过滤洗涤干燥机_三合一_验证过程的研究.docx

过滤洗涤干燥机（“三合一”）验证过程的研究谢玲梁毅*（中国药科大学国际医药商学院，江苏 南京 210009）摘 要：在对欧盟gmp和相关验证指南深入理解的基础上，对过滤、洗涤、干燥机的验证过程进行研究，即通过对“三合一”四项确认的学习和实践结果定性及定量分析，使其达到欧盟的设备验证要求。关键词：eu-gmp；设备验证；过滤洗涤干燥机（“三合一”）study of the filtration and washing drying machine validation processxie ling liang yi（international business school,china pharmaceutical university,nanjing 210009,china）abstract:by understanding the eu-gmp and relevant guideline further and studying the validation process of the filtration and washing drying machine,i.s.qualitative and quantitative analysis the results of qualification process and make it meet therequirement of the eu-gmp.key words:eu-gmp;equipment validation;filtration and washing drying machine在对欧盟gmp和相关验证指南深入理解的基础上，对过滤洗涤干燥机（以下简称“三合一”）的验证 过程进行研究，即通过对“三合一”四项确认的学习 和实践结果定性及定量分析，使其达到欧盟的设备 验证要求。结果与结论：通过对欧盟gmp设备验证 要求的深入理解和国际标准的准确把握，完成了“三 合一”设备验证，实践经验、心得体会和建议值得设 备厂家和制药企业借鉴。类可以分为前验证、同步验证、回顾性验证和再验证。2 设备验证概述设备验证1是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证 实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。无论是国内药品生产质量管理规范，还是国际 药品生产质量管理规范及相应附件2-3都对设备验 证提出了明确要求，规定对于设备可能影响药品质 量的重要改变应该验证。设备验证主要是针对关键设备而言的，并不是 生产中用的所有设备或者仪器都要经过验证，所谓 关键设备就是可能对所生产的药品质量有不良影响 的设备。制药机械（设备）验证导则4中明确指出：“直 接或间接影响药品质量的，与制药工艺过程、质量控 制、清洗、消毒或灭菌等方面相关的制药机械设备，属 于必须验证的范围，其他辅助作用或不对药品质量产 生影响的制药机械设备可不列为验证的范围。”设备验证目的是对制药设备的各项确认活动均要有文件证明，使验证的各环节过程确实受到控制，1 验证定义和分类验证（validation）1是指为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果 提供充分保证的文件程序。另一个相关概念为确认（qualification），其实验证和确认的意思基本相同， 一般认为验证主要针对程序 （如生产工艺、清洁方 法），而确认主要针对设施设备（如仪器仪表、辅助实 施、厂房等），但它们常被统称为验证。验证一般有如下两种分类方法1：（1）按照验证 对象分类可以分为产品验证、工艺验证、生产设备验 证、厂房设施验证和分析方法验证；按照验证方式分机电信息 2011 年第 5 期总第 287 期 1防尘罩升降装置 传动装置机械密封 粉尘捕集器搅拌系统罐体部分防爆区非防爆区 出料阀罐底升降装置罐底座液压站支腿罐底支架电控柜图1 “三合一”结构图专稿与综述zhuangao yu zongs hu即对设计、安装、运行和性能的确认过程和结论均要求有责任人签署的文件形式的确认。其最终目的是 对生产所需设备的设计、选型、安装及运行等的准确 性和对产品工艺适用性作出评估，便于制定和修订 设备的操作和维护规程1，并且确保所有与药品有 直接接触或者影响药品质量的设备有明确文件证明其能满足药品生产需求。“三合一”在一个密闭容器中把结晶后的固液混合物以滤饼前后的压力差为推动力进行固液分 离，并 在同一设备 完 成 过 滤 、清 洗 、再 过 滤 、再 清 洗、过滤或压滤、干燥等工艺过程，无论是初过滤 还是清洗后的再过滤，都是滤饼方式的过滤，即在 压力差为推动力的作用下，使结晶体与液体的固液 混合悬浮液经过多孔烧结网板，使晶体 （颗粒）被 截流在过滤介质上，母液则经过介质被分离开来。 无论是过滤还是洗涤干燥，所有的工序依靠搅拌桨 的作用，通过搅拌桨的正转反转实现“三合一”设 备的功能。现在国外的先进制药企业都在朝着全自动控制 的方向努力，希望将制药过程在一个密闭的系统中 进行，因为这样才能最大限度地减少物料受到的污 染，“三合一”能够达到这样的要求，使整个生产过程 在一个密闭的环境中完成，为无菌原料药生产提供全封闭的环境。3 过滤洗涤干燥机（“三合一”）的概述过滤洗涤干燥机（简称“三合一”）5 广泛用于制药、化工、农药、食品等行业的固液分离、固体洗涤、 固体干燥。所谓“三合一”就是在一个设备中完成上 述的过滤、洗涤和干燥3项工序，即从结晶固液悬浮 液进料到原料干燥后自动排出的整个生产过程均在 一个容器内完成，使原料药生产设备的总数减少，缩 小厂房面积，降低了劳动强度，减少药品受到污染或 混淆的可能6。“三合一”由罐体、搅拌装置、轴端密封装置、升 降机构、液压升降装置、可拆式罐底座、加热装置、 传动机构、出料阀、取样阀、洗涤（清洗）灭菌装置、搅 拌升降行程指示装置、显示屏与手动操作控制装置、 液压泵站、主电控柜等部件组成，实现机、电、仪表一体化。“三合一”结构如图1所示。4 过滤洗涤干燥机验证内容欧盟gmp、cgmp和who的gmp2，7等国际标准都规定：设备验证一般分为4 个过程：设计确认（dq）、安 装 确 认（iq）、运 行 确 认（oq）、性 能 确 认（pq）。4.1 设计确认（dq）设计确认 1（dq） 又称为预确认，是制药 企业开展设备验证工作 的第一步，是指企业根 据自身药品生产工艺的 设计情况，对生产所用 的设备设计和选型，从 设备的性能及设定的参 数等方面，参照说明书加以考查，并由企业相2 中国制药装备2011 年 2 月第 2 辑zhuangao yu zongs hu 专稿与综述关部门写出验证报告，经审核批准，然后选定设备供应厂商。dq是设备的设计能够满足urs和gmp要求 的文件支持。设备设计确认涉及两种设备：定形设 备，即在使用中（in-use）的设备；新设计设备，即按照 使用方的要求最新设计制造的设备。设计确认通常是对项目设计方案的预审查8， 包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备 对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定。设备设计确认内容1为使用方对制造方生产设 备的型号、规格、技术参数、性能指标等方面的适应 性进行考察和对制造商进行优选，最后确认与选定 订购的制药设备与制造商，并形成确认文件。质量管理的发展过程经历了检验质量管理过 程控制质量源于设计，目前国际上比较倡导的质 量管理观点即是质量源于设计（qbd9）。设计确认 被认为是项目及验证的关键要素，因为设计方面的失误往往会造成事后难以弥补的先天性缺陷，考虑周全的设备设计是验证工作的关键。“三合一”设备在无菌头孢类原料药生产中是直 接接触药品的关键设备，对产品工艺和药品质量有 很大影响，设计确认就显得极其重要。“三合一”设计 确认必须结合欧盟法规要求和无菌头孢类原料药的 工艺特点，确认“三合一”符合生产要求的技术参数， 如设备用于无菌药品生产，所以环境洁净级别为b 级，设备材质要求316l；便于清洗和消毒，要求 cip/sip；便于拆卸，该设备的链接方式都选择快接 连接或者法兰连接；便于检修，设备底部设计了滑 轮，地面设计了相应的轨道。所有的结构、功能的设 计都要得到确认，并且确认项目详细列举，比如工作 方式，从进料、过滤、洗涤、干燥到出料的整个过程都 要进行确认；功能方式，根据工艺要求实现在线清 洁、在线灭菌、在加压或者真空下实现固液分离等的确认，具体如表1、表2所示。表1工作方式确认项目饼，使溶剂蒸发4.2 安装确认（iq）安装确认（iq）10是对供应商所供技术资料的核 查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否符合gmp、厂商标准及企业特定技术要求的一系列活动，是机器设备安装后进行的 各种系统检查及技术资料的文件化工作，目的是检机电信息 2011 年第 5 期总第 287 期 3编 号确认项目和具体要求结 果yesnodq 033进料dq 034过滤：在真空或加压状态下实现固液分离，滤饼平整dq 035滤饼平料：搅拌桨叶反向旋转将滤饼表面的裂缝抹平，避免清洗溶剂沿裂缝短路dq 036调浆和清洗：容器内装有旋转喷淋球，溶剂从旋转喷球进液管进入，通过旋转喷球使清 洗液均匀喷洒在容器内，可实现内部清洗和物料清洗。通过升降搅拌桨叶搅拌将滤饼 和清洗液混合，使物料得到充分洗涤dq 037干燥：在真空状态下，搅拌桨叶正向旋转将滤饼逐层刮松，设备加热系统均匀加热湿滤dq 038在线取样：在干燥过程中可以通过罐体侧面的柱塞式取样阀进行物料取样检验dq 039侧出料：干燥完毕后，搅拌桨叶正向旋转，刮松并推动物料从设备侧出料口自动卸料偏离说明结论确认人 / 日期复核人/日期专稿与综述zhuangao yu zongs hu表2 功能方式确认项目查设备的规格、型号、安装质量、辅助设施布置的正确性和准确性。产品安装后，确认设备安装符合设计 及安装规范要求，确认设备的随机文件齐全，如产品 图纸、备品清单、仪表校准证明以及附件等，检验并 用文件形式证明产品存在4。从原则上看10，安装确认包括两方面：（1）核对 供应商所提供的技术资料是否齐全，并根据所提供 资料与设备核对，检查到货与清单是否相符，是否与 订货合同一致；（2）根据工艺流程、安装图纸检查设 备的安装情况。安装的具体工作包括以下内容4：技 术资料检查归档；备品备件验收、安装检查及验收。 即按照iq方案检查设备的随机文件与附件是否齐 全；依据该设备安装图的设计要求，检查现场的安装 是否为按照图纸进行；公用系统如水、电、气是否正 确连接到位；所有的阀门仪表清单是否齐全等。安装确认不等同于安装，安装调试通常对大型 复杂产品的安装与调试至合格是制造方在交付前需 尽的义务，制造方需履行合同的规定，与安装确认相 去甚远。“三合一”设备安装确认工作涉及三方，即制造 商、使用方和现场施工方，这三方均要提供属于各自 负责范围的“三合一”资料，这些设备资料是进行iq 工作的基础，如零部件清单，管道阀门材质证明等。 确认过程需要明确设备系统结构组成，需要有完整的设备安装确认方案和时间计划表，需要三方协作共同完成。“三合一”设备进行安装确认首先是查收设备的 开箱单，开箱验收阶段要注意的是无论零部件的大 小，都要进行详细的清点，确保清单与到货箱内部件 的一致性。设备安装之后对设备的公用设施线路进行连接， 例如操作防爆控制箱的电路连接。设备有两个控制 柜，分别位于设备上部平台和设备主体下部。在安装 确认阶段，只需要初步检查电源接线正负极安装和控 制箱按钮，按钮具体功能确认要在设备运行确认时进 行检查。设备安装一般由制药企业和设备制造商的技术 工人按照设计的施工图纸进行，并根据设备制造商和 现场施工方共同提供的图纸核对设备整个系统，最后 再完成设备的现场验收试验（sat）。除了上述的安装确认内容，安装确认还要对设 备的机械部分进行必要简单的确认，欧盟对设备的 验收标准参照国际asme标准，例如，在asme标准 中规定搅拌桨与过滤底盘之间的距离和搅拌桨与罐 壁之间的距离均不得小于6 mm11，此为需要对照设 备技术说明的确认项目之一，类似的技术参数需要 依次做现场确认。4.3 运行确认（oq）运行确认（oq）1是指根据草拟的标准操作规 程对安装好的设备的每一部分及整体性进行空载试4 中国制药装备2011 年 2 月第 2 辑编号确认项目和具体要求结果yesnodq 040能实现原位清洗、原位灭菌dq 041在加压或真空下进行固液过滤dq 042从侧出料口靠s型浆叶自动排出成品dq 043搅拌浆和底板，筒体间隙均匀，无任何毛点偏离说明结论确认人 / 日期复核人/日期zhuangao yu zongs hu 专稿与综述验，确保设备的性能在要求范围内准确运行并达到规定的技术指标。一般运行确认空载和负载试验都 要进行，通过空载和负载试验，检查和测试设备运行 技术参数及运转性能，通过记录并以文件形式证实 制药设备的能力、使用功能、控制功能、显示功能、连 锁功能、保护功能、噪声指标，确认设备符合相应生 产工艺和生产能力的要求4。设备运行确认内容4一般包括：设备运行前检 查，如电源电压、安全接地、各种仪器仪表、控制元件 及其他运行前检查；验证用测试仪器仪表的校验和确 认；设备运转确认，依据特定设备设计时的各项标准、 生产的产品种类和设备制造商提供的使用说明书，在 空载情况下，对空负荷运转状态、运转控制、运转时设 备的密封性、工作噪声等项目确认；设备操作控制程 序，可以是自动或者是半自动操作程序确认；机械及 电气安全性能确认以及设备各项技术指标确认。安装确认和运行确认方案可以是单独的文件， 也可以将安装确认和运行确认合并形成ioq12，因为 两个确认过程是连续的、不间断的，所以这两个确认 过程适当合并对验证文件验证记录的形成有益， 也有助于质量追溯时设备验证清晰、连贯的重现。“三合一”设备的运行确认在安装确认完成之后 进行，是在没有加入任何生产物料或者空白物料的 基础上对“三合一”进行的性能测试，以此保证设备 能够达到规定的技术指标，保证生产时设备的正常 运行，进而保证所生产的药品质量。对“三合一”而言，运行确认主要进行以下几个 系统和设备机械部分的确认，如：加热系统、液压系 统、防爆系统、cip、sip、电气系统和密封系统等5， 每个系统都有相应的确认标准，并按照时间表严格 执行。以某一“三合一”为例，关键的确认项目及确认 的点主要有：4.3.1 cip“三合一”中有4个360的喷淋球，3个用于清洗 罐体，1个用于清洗波纹管。性能确认时启动清洗程序，4个喷淋球360旋转喷水即可。审核fat文件，证明在线清洁覆盖率得到确认。4.3.2密闭系统 由于“三合一”使用蒸汽，所以一定要进行密闭性试验，“三合一”采用的是干法双端面机械密封。通过 测试一段时间对气体的维持量来确认设备的密闭性。4.3.3加热系统“三合一”的加热系统主要用于物料干燥，且在 设备上有5个加热系统，分别是捕集器上的加热系 统、罐体的2个加热系统、搅拌桨的加热系统、罐底的 加热系统。运行时，通过温度传感器探测温度，证明 系统正常。4.3.4搅拌桨的确认“三合一”的主要功能通过搅拌桨实现，是最主 要的功能部件，所以要对桨的转动方向、转动频率等 进行确认。按动防爆型操作控制箱按钮，搅拌桨进行 相应运动，此功能得到确认。在“三合一”设备的运行确认过程中出现任何偏 差，都要求进行偏差调查，并记录在偏差清单中，具体如表3、表4、表5所示。表3oq 表18 偏差清单表4oq表19 偏差清单表5oq表20 偏差清单4.4 性能确认（pq）性能确认1（ pq）是指使用某一设备或者系统模 拟实际生产情况，以评价该设备或者系统的适应性， 在试验过程中通过观察、记录、取样检测，搜集及分机电信息 2011 年第 5 期总第 287 期 5偏差密闭性试验失败处理方法检查渗漏的点后，更换了连接处的胶垫，最后测 试通过偏差单机运行时电机运行异常处理方法重新检查电线连接是否正确，确定电机旋转方向 正确偏差号偏差描述oq 表号1单机运行时电机运行异常192密闭性试验失败2067.0066.0065.00取样点164.0063.0062.00取样点261.0060.0059.0058.00取样点357.0056.0055.00取样点454.0053.0052.00取样点551.0050.0049.00取样点648.0047.0046.0045.00取样点744.0043.0042.00取样点841.0040.001234取样点9图2 物料湿度随时间的变化曲线rsd1.110.90.8rsd0.70.60.51234图3 混合均匀度与时间的关系专稿与综述zhuangao yu zongs hu析数据验证设备在完成制药工艺过程中达到预期目的，并且确定该设备或者系统能够符合生产、客户和 gmp等要求。进行性能确认可以使用空白物料，也 可以使用生产真正使用的物料，但是一般都是使用 空白物料。欧盟gmp指南2中明确指出：性能确认必须在 成功的安装确认和运行确认之后进行，虽然性能确 认被描述为独立的活动，但是在适当情况下可以和 运行确认一起进行。设备性能确认的内容4一般包括在使用空白物 料（例如淀粉），负载运行下设备性能的确认；设备的 生产能力与所处理的物料的工艺指标确认；设备的安 全性确认；控制系统的准确性确认，包括自动或者手 动的控制装置、系统；使用真实生产物料生产出来的 药品的质量指标确认，包括药品的内在质量、外观质 量、包装质量等；设备在负载运行下的挑战性试验。“三合一”在整个生产工艺中需要完成过滤、洗 涤、干燥3个重要环节，其性能确认过程中主要测试 “三合一”设备的混合均匀度和干燥湿度，即在物料 最终干燥湿度达到一定标准时，才能确定设备的性 能，因此湿度测试结果是“三合一”最终出料的指标。根据欧盟gmp的相关法规和指南规定，干燥后 物料的湿度必须达到45%1%，“三合一”在性能确 认试验中测得的数据必须符合此要求，如果出现偏 差就要对设备的相关参数进行修改调试，再进行试 验，直到达到官方要求。湿度试验需注意：（1）湿度测 试要进行3批试验；（2）每批试验进行的时间是4 h，间 隔为1 h，在“三合一”在线取样阀等一共9个点（关于 这9个点的选取由该企业设备部门确定）取样检测湿 度。表6和图2表明这组“三合一”设备性能确认湿度 试验符合要求。“三合一”的洗涤干燥功能是搅拌桨运动的结 果，同时要求设备能够均匀地作用于物料，所以在 “三合一”性能确认的过程中对物料混合均匀度的检测也是一个重要的指标。在正常运行中，使用淀粉和表6“三合一”性能确认：每隔1 h测定的湿度值表氯化钠粉末进行混合，在设备的上部、中部和下部的3个取样点分别进行取样，每个取样点分别取3次样， 取样时间间隔也是1 h，然后测试每份样品中的均匀 度（均匀度的衡量值为rsd），数据由表7和图3表明。 表7 “三合一”性能确认（每隔1 h测定的均匀度表）6 中国制药装备2011 年 2 月第 2 辑时间/h1234rsd/%1.0000.8990.6450.630时间/h1234湿度/%取样点 165504845取样点265494744取样点365504745取样点465514845取样点565514744取样点665494645取样点765504745取样点865504645取样点965504844zhuangao yu zongs hu 专稿与综述5 设备验证总结是对urs项目的确认和延续，是对设备制造商所提供设备的各个方面的确认，如设备功能确认、设备设 计确认、是否需要在线清洗和在线消毒的确认等，特 别是所有阀门、管道和设备主体的详细的材质、型 号、生产厂家等信息的确认。设计确认是后期工作的 基础，也是整个验证工作的关键之处。5.1.3 设计确认要注重细节，寻找有效的文件编写 方式“三合一”设备所有确认项目都可以通过附件形 式在文件中呈现，在详细的列表上所有确认项目都 应该细化到设备内部结构及各种配件，这里需要注 意配件无论大小都应有详细的规定，许多厂家在做 设计确认时会强调那些重要的配件，却忽略一些较 小的。以附件形式编写设备设计确认要求设备提供 方提供相应的资料，文件编写者再将其提供的文件 以附件形式呈现，由于设计确认文件编写者对设备 熟悉程度不高，所以这样可以减少设计确认文件编 写者的工作量和难度。5.2 设备安装确认总结设备安装确认实际是对设备供应商在其工厂内 进行fat之后拆卸运输到设备使用方工厂后的设备 组成、零部件以及相应文件做相关的确认，直至设备 能够正常运转的整个过程。安装确认实际是对设备 按照图纸进行组装，并做一些简单而必要的运转确 认。设备使用方一定要注意对组装之前设备的零部 件及其相应文件进行清点整理，对组装好的设备系 统对照图纸进行比较，检查图纸与现场的符合度，安 装确认阶段所有的工作都需要准确及时地记录。5.2.1 安装确认是文件与现场的统一安装确认是按照设计院和设备制造商提供的图 纸对设备是否按照要求正确安装的过程确认，即要 求设备与图纸的对应、设备与现场条件的对应，是图 纸、现场和设备本身三者的高度统一，这是保证设备 正常运行的前提。安装确认同时也是对设备设计与实际安装环境及安装过程的确认，对设备安装后进设备验证是设备投入使用前必须进行的证明性工作，也是药品质量的保障。首先，整个验证工作一 定要做好前期的准备，按照设计确认、安装确认、运 行确认和性能确认的步骤按部就班地进行。任何一 步都不能跨越，事后再弥补很困难。其次，笔者从“三 合一”的验证实践中发现，设备验证4个过程都是在 用户标准要求（urs）的基础上发展起来的。所以要 做好设备验证工作，与设备的制造商共同协商完成 一份高质量的urs非常重要。设计确认是对用户要 求标准中的各条项目的确认，虽然在各种法规和标 准中都没有对urs进行强制性规定，但是在实际的 验证过程中，都强调urs的重要，要求制药企业提交 验证文件时尽量提供详细的符合法规的urs，它将 为后续工作提供很多数据或者直接成为iq、oq、pq 的模板。5.1 设备设计确认总结按照欧盟gmp对设备的要求，设计确认主要是 根据生产要求和厂房条件制定设备类型和设备大小、 材质、型号、链接方式等，必须符合国际机械标准，而 国际机械标准中又以asme标准和ispe（international society for pharmaceutical engineering，国际制药工 程协会）标准为常用参考标准。5.1.1明确产品工艺流程和质量管理法律法规 设计确认阶段一定要明确整个工艺流程和质量管理法律法规对设备材质和性能的要求，从而制定 与指定设备配套的设计确认方案。例如“三合一”在 原料药的工艺中实现过滤、洗涤、干燥一体进行，所 以要求设备搅拌桨能够实现不同的动作。“三合一” 所接触的产品是无菌头孢类，为了满足无菌的要求， 整个设备要实现在线清洁和在线灭菌，这些都是工 艺流程对设备功能的要求。5.1.2明确设计确认的重要性设计确认是设备验证工作的第一部分，其实质机电信息 2011 年第 5 期总第 287 期 7专稿与综述zhuangao yu zongs hu行各种系统检查及技术资料的文件化工作,如“三合一”单机空转试验以确认搅拌桨安装正确且未发生 桨叶偏移、密封性试验以确认设备安装后密封性好， 能满足后续的运行确认的需要。5.2.2安装确认实质是对所有文件的处理安装确认主要是对各种文件的整理，比如开箱 清单，备品备件清单，阀门、衬垫等的材质证明、型号 清单，各种合格证等，如何处理这些文件是安装确认 的重点。以阀门的安装确认为例，先对设备大系统中 出现的所有阀门进行编号，再查看安装位置是否符 合图纸的设计，最后一定要将设备最终的竣工图纸 与现场进行核对。5.2.3安装确认主要针对大系统此处的设备系统是指从进入设备安装房间的第 一个阀门开始到离开这个房间的阀门截止的整套系 统，包括公用系统和整个设备。虽然通常说设备验证，但设备验证实质不是对设 备的验证，而是对整个设备系统的验证，因为在设备 进入正常生产状态就不能只看到单个设备的运行，而 是与该设备连接的公用系统和其他辅助设备的共同 作用，所以在确认阶段就要以设备系统的观念执行。5.2.4安装确认的一般验收标准安装确认的一般验收标准是设备到达工厂的所 有部件和安装后的所有仪表、零部件符合双方合同 的约定以及设计确认的内容，例如应注意搅拌桨的 倾斜角度在设备最初设计时有规定，而在施工现场 的安装完成后就要测量搅拌桨的倾斜度，确认其符 合要求。设备的水、电、气等公用设施安装到位，能够 满足设备运行的要求。5.3 设备运行确认总结设备的运行确认关键在于检查安装完成后的设 备能否达到所处理物料正常生产过程中的性能要 求。运行确认之前一定要明确该设备要达到的性能 参数，在确认过程中调节设备控制系统，使设备在空载和负载的条件下都没有异常情况出现。运行确认实际是对设备的所有功能进行一次又一次的重现，以考察设备性能的实现和性能的稳定性。在运行确 认的每一个阶段，所有的操作都要记录，并注意要记 录设备运行确认阶段的重要参数，例如，“三合一”一 共有5台，它们所处理的物料不同，所以同样的外部 环境它们所要达到的参数却不一致，这都需要根据 具体的操作要求来确定。5.3.1设备运行参数因情况不同而不同同一设备因为生产产品的不同，设备运行所要 求的运行参数也会不同，如结晶罐，结晶不同的物料 对结晶罐搅拌桨转速和桨叶形状的要求是不一样 的。具体的参数设置都需要根据所处理的具体产品 来决定，也就是说设备运行参数确认与整个生产的 工艺流程是分不开的。5.3.2在线清洁系统确认 在线清洗确认过程并不复杂。例如，在“三合一”设备性能确认中，启动清洗程序，4个喷淋球喷水并360旋转，运行确认即完成。关于在线清洁覆盖率 确认，由于“三合一”制造商在其工厂中的fat已经 进行了确认，那么在实际确认时只需要对fat的文 件进行审核，如果制造商提供的文件中表明有做过 这样的实验且试验项目符合欧盟相关法规的要求， 那么在线清洁的覆盖率得到确认。在fat没有对在 线清洗覆盖率做确认时，这个项目需要重点关注，清 洗范围必须覆盖到设备最难清洗到的地方。5.3.3密闭性试验确认 对于压力容器来说，设备的密闭性至关重要。密闭性试验即在设备现场打压试验，质量管理法规对 密闭性试验操作的标准参数没有明确的规定，但是 在国际上已经形成了约定俗成的标准，认为达到一 个固定值维持不变30 min就是符合标准。以“三合 一”设备密闭性试验为例，首先向罐体通入纯化水， 达到1/2罐体体积时停止通水，开始通入氮气，通入 氮气的量一般为0.3 mpa，保压30 min，再用肥皂水 在各个阀门处检漏。一般在进行保压的时候罐体内8 中国制药装备2011 年 2 月第 2 辑zhuangao yu zongs hu 专稿与综述部压力会有所下降，这也是合理的。5.4 设备性能确认总结设备性能确认最关键的工作是在确认进行之前 的资料查找过程。国际标准不是唯一的，各种行业标 准有不同适用范围，这都给参数范围的确定和相关 方法查找增加了难度。性能确认也可以说是对设备 验证前3个阶段的确认，只有严格按照设计确认、安 装确认和运行确认进行验证的设备才能在性能确认 阶段表现出在可接受范围内的性能参数，即使有偏 差，也不大，只需要一些小措施就能纠偏。5.4.1性能确认是对工艺流程的检验 性能确认一定是在质量研究之后进行的，所以性能确认也是对工艺流程的检验，针对设备在性能确认 阶段出现的偏差，进行偏差调查，最后提出整改方案， 很有可能在不影响最终产品质量的情况下，适当修改 工艺或设定更合理的工艺参数范围，以达到设备与工 艺的完美结合，生产出高质量的产品。性能确认是同 具体的产品工艺联系起来对其整体运行状态和运行 参数的确认，正如我们所知，一切质量管理活动离开 了具体工艺都失去了它原本的意义，所以工艺确认是 性能确认的关键，性能确认又是设备验证的关键13。5.4.2性能确认测试仪器的要求和验收标准性能确认要涉及很多的测试仪器和最终验收标 准，所有的测试仪器都要提前校验和检查，以保证最 终测试结果的正确。最终的验收标准则首先要通过 查阅相关药典和法规要求，并结合具体的验证对象， 设定设备相应的参数，即性能确认的验收标准。这些 都要进行大量的工作，特别是对英文资料的翻译和 理解，但是这些工作又是完成指定设备的性能确认的基础和关键。意义。设备验证是一个复杂的过程，所有的验证活动都需要多方的配合，包括设备提供方、设备使用方和 现场施工单位，所以所有的参与者都要充分地学习 和理解欧盟相关法规对该“三合一”设备的要求，深 刻体会验证的实质。通过此次“三合一”设备的验证工作，笔者意识 到设备验证工作特别是安装确认阶段关系到设备的 每一个部件，所以必须仔细地进行各种确认工作，在 运行确认阶段要收集各种关于设备运行时的参数， 所以要事先熟悉设备的工作原理和方式，并了解每 台设备所处理的物料对象，在这样的前提下列出需 要记录的参数，并在设备空载时进行记录。总之，设备的整个验证过程需要对各种相关法 规标准有一个准确的了解，深刻理解关键点，最终才 能完整规范地完成整个设备的验证过程，形成合法 的规范的验证文件，最终通过欧盟的审核。相信通过 此类设备验证法规和过程的深刻研究，我国会有越 来越多的药企走出国门，越来越多的设备在硬件和软件上都能达到国际先进水平。参考文献1 梁毅.gmp教程m.北京：中国医药科技出版社，20042 annex15 to the guide to eu-gmp:qualification andvalidationm3 ich.q7a good manufacturing practice guidance for active pharmaceutical ingredients.2001,124 国家发展与改革委员会.jb/t 200912007 制药机 械（设备）验证导则5 周立法.过滤、洗涤、干燥“三合一”设备的原理及要求j.机电信息，2005，（8）：19256 郭维图.我国原料药成品生产工艺设备与验证j.机 电信息，2005，92（8）：8187 annex1 to the guide to eu-gmp:manufacture ofsterile medicinal productsm设备验证总结设备验证每个阶段都与具体的工艺流程密切相 关，所以工艺流程的确定是设备验证工作成败的关 键，一定要在良好工艺研究的基础上进行，这样才能保证设备验证的准确性，才能保证设备验证的重要5.5（下转第12页）8 曹元，梁毅.浅析制药设备验证中的机电信息 2011 年第 5 期总第 287 期 9专稿与综述zhuangao yu zongs hu工的浪费、成本的增加，加工周