IgA肾病循证医学的治疗证据ppt课件.ppt

1 IgA肾病循证医学治疗证据南京军区肾脏病中心谢福安 IgA肾病循证医学治疗证据一IgA肾病的概念概述二循证医学的基本知识三IgA肾病循证医学治疗证据四IgA肾病的治疗体会五结束语 IgA肾病循证医学治疗证据一IgA肾病的概念概述二循证医学的基本知识三IgA肾病循证医学治疗证据四IgA肾病的治疗体会五结束语 IgA肾病的概念IgA肾病是指IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢引起的一系列临床症状及病理改变 是肾小球系膜病变的一个特殊类型 无论是从发病机制来看 还是从临床角度来看 IgA肾病都是临床表现多样 组织形态改变轻重不一 预后相差甚远的一大类疾病 IgA肾病的发病率IgA肾病是我国最常见的肾小球疾病之一 也是慢性肾脏病 CKD 的主要类型 它是导致终末期肾衰竭 ESRD 的主要原因 IgA肾病在我国约占原发性肾小球疾病的30 40 1 目前认为该病不是良性病变 大约30 的患者在20年后出现终末期肾衰竭 有关本病的治疗 目前存在较大争议 一是目前仍然缺少足够大的大样本长期随机对照试验 randomized contro lledtrial RCT 二是IgA肾病临床 病理表现及预后差别很大 究竟什么样的患者需要治疗 何时治疗 如何治疗 对此尚无共识 1 陈香美 谢院生 重视延缓IgA肾病进展的基础和临床研究 述评 中华肾脏病杂志 2004 20 4 235 237 IgA肾病的临床分型IgA肾病可分为以下6个类型 1 反复肉眼血尿型 2 尿检异常 镜下血尿伴 或不伴有无症状蛋白尿 型 3 大量蛋白尿型 3g d 或肾病综合型 4 急进型肾炎综合征型 5 血管炎型及 6 高血压及慢性肾功能衰竭型 2 IgA肾病是进展性肾脏疾病 肾活检病理确定诊断后 每10年约20 的患者进展至慢性肾衰竭 3 IgA肾病是我国慢性维持性血透患者的首位原发病 临床应高度重视IgA肾病的治疗 最大限度延缓其肾功能的恶化 2 解放军肾脏病研究所学术委员会肾脏病透析肾移植杂志 2004 13 6 253 255 3 DonadioJV GrandeJPNEnglJMed 2002 347 738 748 IgA肾病循证医学治疗证据一IgA肾病的概念概述二循证医学的基本知识三IgA肾病循证医学治疗证据四IgA肾病的治疗体会五结束语 什么是循证医学循证医学 evidencebasedmedi cine EBM 是近年来在国际临床医学领域中迅速兴起的一门新的学科 DavidSackett教授将循证医学定义为 临床医师负责 明确 明智地利用已有的 最好的证据来决定患者的治疗 其核心思想是医疗决策应尽量以客观的研究结果为依据 医生开具处方 制订治疗方案或医疗指南 政府机构作出医疗卫生决策等 都应根据现有的 最好的研究结果进行 循证医学创始人之一DavidSa ckett在2000年将EBM定义为 慎重 准确和明智地应用当前所能获得的最好的研究证据 同时结合医生个人专业技能和多年的临床经验 考虑病人的价值和愿望 将三者完美地结合起来 制定出病人的治疗措施 并正式提出循证医学的概念 为什么肾脏病学要开展循证医学 1肾脏疾病病谱的改变 肾脏疾病的病谱正从慢性肾小球炎和感染性肾病为主转为糖尿病肾病 高血压肾病为主 这迫切要求肾脏专科医生进行新的治疗方案的研究和试验 2医学信息爆炸的影响 每天都有许多新医学信息和证据产生 通过循证医学对医学信息进行评价 使有充分证据证明有效的最佳疗法被广泛应用 3自我提高的要求 从而获取最新 最可靠的信息以提高自己的技术水平指导治疗决策 4卫生决策的需求 循证医学研究的分级标准循证医学的研究分为以下6个等级 一级研究 RCT证实至少有1个临床表现改善 并有统计学意义 如存活率或主要症状 或已知研究的结果虽无统计学意义 而足够样本数的RCT可有80 把握度排除 25 差分相对危险性 二级研究 RCT不能满足一级的标准 三级研究 通过系统方法选择有同期对照的非随机实验 或1个随机实验的亚组分析 四级研究 前后研究或者有历史对照或其它研究作为对照的病例观察 至少10例 五级研究 没有对照的病例观察 至少10例 六级研究 病例报告 少于10例 循证医学治疗建议的推荐等级有以下四级 一级建议 A级建议 1级研究的结果 很可靠的建议 二级建议 B级建议 2级研究的结果 可靠的建议 三级建议 C级建议 3级研究的结果 尚未有充分证据的建议 四级建议 D级建议 4 6级研究的结果 仅供参考的建议 IgA肾病循证医学治疗证据一IgA肾病的概念概述二循证医学的基本知识三IgA肾病循证医学治疗证据四IgA肾病的治疗体会五结束语 D Amio对有关预后的临床研究分析发现 肾功能 尿蛋白和病理是提示预后最可靠的指标 而单纯性血尿患者往往可以长期保持肾功能稳定 王海燕教授在2004年9月中华内科杂志上发表了 从循证医学角度评价成人IgA肾病的治疗方案 以肾功能 尿蛋白及病理改变为切入点 通过复习80年代以来的文献 提出对成人IgA肾病的治疗建议 本文根据其主要内容 对IgA肾病循证医学治疗及治疗体会作简要介绍 IgA肾病循证医学治疗证据 一对肾功正常 尿蛋白 3 5g dlgA肾病的治疗以肾病综合征为主要表现的IgA肾病 如病理类型轻 肾功能正常 肌酐清除率 CCr 1 17ml s 1 1 73m 建议给予4 6个月的糖皮质激素 以下简称激素 治疗 可以减少尿蛋白的发生 B级建议 建议起始剂量给予1mg kg 1 d 反应良好者 8周后改为隔日服用或逐渐减量 激素可以减少尿蛋白的发生 B级建议 并可稳定肾功能 级建议 Lai等 4 将34例表现为肾病综合征的IgA肾病患者随机分为治疗组和对照组 病理类型由轻度到重度 血肌酐 Scr 平均 115 3 49 7 mmol L 治疗组给予40 60mg d泼尼松 8周后逐渐减量 总疗程4个月 平均随访38个月 结果 治疗组中仅肾脏病理轻的肾病综合征患者缓解率高 80 而肌酐清除率 Ccr 两组患者无明显差别 同时40 的患者出现了激素相关副作用 高血压3例 消化道出血1例 Cushing综合征3例 由于该项研究样本数少 随访时间短 终点研究对治疗后能否保护肾功能尚无结论 B级建议 4 LaiKN LaiFM HoCP etal CorticosteroidtherapyinIgAnephropathy withnephroticsyndrome along termcontrolledtrial ClinNephrol 1986 26 l74 180 二对肾功能正常 尿蛋白1 3 5 dlgA肾病的治疗建议给予6个月的激素治疗可以减少尿蛋白的发生 稳定肾功能 A级建议 Pozzi等 5 选择86例肾功能正常 病理损伤轻 中度 尿蛋白l 3 5g d的IgA肾病患者 治疗组 43例 口服泼尼松0 5mg kg 隔日给药 治疗6个月 并在治疗的1 3 5个月初 5 PozziC BolascoPG FogazziGB FogazziGB etal CorticosteroidsinlgAnephropathy arandomisedcontrolledtrial Lacent 1999 353 883 887 分别给予甲泼尼龙lg d 冲击3天 对照组 43例 给予支持治疗 平均随访4年 结果 治疗组患者尿蛋白持续下降 而对照组变化不大 在肾功能保护方面 以Scr升高l00 为观察终点 5年后Scr分别为95 和72 安全性较好 除1例患者出现糖尿病外无其他副作用 另一项有关低剂量激素的RCT研究中 6 103例病理呈中度损伤 肾功能正常 尿蛋白 尿肌酐为2 2 2 0的lgA肾病患者 给予泼尼松 6 KatafuchiR lkedaK MizumasaT etal Controlled prospectivetrialofsteroidtreatmentinIgAnephropathy alimitationoflow doseprednisolonetherapy AmJKidneyDis 2003 41 972 983 20mg d 并逐渐减量 治疗2年 平均随访65个月 结果 小剂量激素虽可减少尿蛋白的发生 但对肾功能无保护作用 由于该项研究两组资料匹配差 治疗组尿蛋白较对照组明显低 影响了该试验的研究水平 目前正在进行有关激素与血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 类药物的疗效对比试验 以进一步评价激素的作用 在lgA肾病患者治疗中 联合环磷酰胺 潘生丁 华法林在内的三联疗法 是十分常用的治疗方法 可以减少尿蛋白的发生 但研究发现这种治疗方法没有稳定肾功能的作用 考虑到它们的副作用 目前不推荐使用以上组合的三联疗法治疗IgA肾病 A级建议 7 8 也不推荐使用环孢素A来治疗IgA肾病 B级建议 9 7 8 WooKT EdmondsonRP YapHK etal Effectsoftripletherapyontheprogressionofmesangialproliferative afollowupstudy5yearslaterglomerulonephritis ClinNephrol 1987 27 56 64 1991 36 60 66 9 WalkerRG YuSH OwenJE etal thetreatmentofmesangiallgAnephropathywithphosphamide dipyridamoleandwarfarin atwoyearprospectivetrial ClinNephrol 1990 34 103 l07 W00KT 10 11 选择52例系膜增生性肾炎患者 包括48例IgA肾病患者 平均尿蛋白 1 67 0 35 g Scr 100 10 umol L 给予环磷酰胺 潘生丁及华法林治疗3年 可明显保护肾功能 降低尿蛋白的发生 然而 随后的5年随访结果表明 治疗组并未显示明显的肾功能保护作用 10 WooKT EdmondsonRP YapHK etal Effectsoftripletherapyontheprogressionofmesangialproliferativeglomerulonephritis ClinNephrol 1987 27 56 64 11 WooKT LeeGS LauYK etal EffectsoftripletherapyinIgA Anephritis afollowupstudy5yearslater ClinNephrol 1991 36 60 66 三对肾功能正常 尿蛋白 1g d的lgA肾病患者的治疗尿蛋白 0 5g d的1gA肾病患者 除长期随访外 应给予ACEl类药物治疗 可降低尿白尿的发生 稳定肾功能 A级建议 因激素虽可降低尿蛋白 改善肾脏病理改变 稳定肾功能 但该研究观察的时间还比较短 未能提供对肾功能有确切保护作用的证据 2级研究 12 12 ShojiT NakanishiI SuzukiA etal Earlytreatmentwithcorticosteroidsamelioratesproteinuria proliferativelesions andmesangialphenotypicmodulationinadultdiffuseproliferativeIgAnephropathy AmJKedneyDis 2000 35 194 201 四对伴有慢性肾功能不全的IgA肾病患者的治疗对慢性肾功能不全的lgA肾病患者 Scrl33 250umoL L 可给予激素 泼尼松40mg d 并在2年内减至lOmg d 和细胞毒药物 环磷酰胺l 5mg kg 1 d 1治疗3个月 然后给予硫唑嘌呤 1 5mg k 1 d 1至少2年 治疗 可明显保护肾功能 降低尿蛋白的发生 A级建议 13 13 BallardieFW RobertsIS ContrdledprospectivetrialofprodnisoloneandcytotoxicsinprogressiveJgAnephropathy JAmSocNephrol 2002 13 142 148 一项针对39例中等程度进展型IgA肾病患者的RCT研究表明 14 入选的患者Scr在133 250umol L之间 而且在1年内升高超过l5 治疗组l9例 给予泼尼松40mg d并逐渐减量 环磷酰胺l 5mg k 1 d 1治疗3个月后给予硫唑嘌呤1 5mg k 1 d 1治疗最少2年 如患者同意可持续到6年研究结束 对照组给予支持治疗 血压均控制在l50 90mmHg左右 平均随访5年 结果 治疗组5年肾脏生存率达72 对照组只有5 副作用 治疗组骨髓抑制l例 糖尿病l例 显示免疫抑制剂有明显肾脏保护作用 14 BallardieFW RobertsIS ContrdledprospectivetrialofprodnisoloneandcytotoxicsinprogressiveJgAnephropathy JAmSocNephrol 2002 13 142 148 五对血管炎 或新月体性IgA肾病的治疗对新月体或血管炎性IgA肾病患者 特别是对伴有肾功能快速进展的IgA肾病患者 应接受强化免疫抑制治疗 D级建议 但截至目前 无足够证据证明哪一种治疗对表现为急进型肾炎的IgA肾病有效 Harper等 15 对16例IgA肾病伴25 75 新月体和伴有毛细血管襻坏死的IgA肾病患者 给予泼尼松60mg d 后逐渐减量 并给予环磷酰胺2mg kg 1 d 1 3个月后改为硫唑嘌呤l00mg d治疗5 30个月 随访30个月 重复肾活检发现血管炎病变明显减轻 但慢性化病变加重 Scr治疗前后变化不大 有4例患者进入了ESRD 15 HarperL FerreiraMA HowieAJ etal TreatmentofvasculiticIgAnephropathy JNephrol 2000 13 360 366 六关于ACEl ARB在控制IgA肾病血压治疗中的作用对尿蛋白 0 5g d和 或伴有高血压的IgA肾病患者 应以ACEI ARB类药物为首选 A级建议 大多数研究多因素分析显示 发病时血压升高是影响IgA肾病预后的危险因子 应及早严格控制血压 且大多数的研究还显示 与其他降压药物相比 ACEI在降低尿蛋白 保护肾功能方面优于其他降压药 新近一项有关ACEl的长期前瞻性研究 1级研究 发现 22 44例IgA肾病患者尿蛋白 0 5g d 0 5 5 3g d Scr 1 5mg dl随机分为2组 血压控制的目标均为140 90mmHg以下 治疗组给予依纳普利 对照组予以其他药物控制血压 以Scr升高50 或Scr 1 5mg dl作为随访的终点 治疗组平均随访78个月 对照组平均随访74个月 结果 治疗组13 对照组57 的患者达随访终点 治疗组肾功能保护作用明显好于对照组 7年为92 比55 同时尿蛋白明显下降 该研究支持对于尿蛋自在0 5 5 0g d 肾功能正常的患者使用ACEl类药物 可明显降低尿蛋白 保护肾功能 A级建议 且该作用为非血压依赖性 由于ACEI不仅降低全身系统血压 还可减少肾小球内毛细血管压力 减少尿蛋白和延缓肾功能的恶化 还可以通过抑制ACE使血管紧张素生成减少 抑制激肽酶使缓激肽降解减少 有利于血管扩张 使血压降低 同时ACEI对肾小球血流动力学的特殊调节作用可降低肾小球内高压力 高灌注和高滤过 并能通过其非血流动力学作用 达到减缓肾小球硬化的发展和保护肾脏的作用 因而在减少尿蛋白和延缓肾功能的恶化方面有着更突出的疗效 并且这一作用与其降压作用是独立的 值得提出的是 在一项针对263例非糖尿病性慢性肾脏病的RCT试验 COOPE RATE试验 包括131例IgA肾病 中发现 联合应用ACEl和ARB在降低尿蛋白和保护肾功能方面明显优于单用其中一种 16 但在IgA肾病中的治疗作用尚需进一步研究 16 NakanoN YoshimuraA MoritaH etal Combinationtreatmentofangiotensin IIreceptorblockerandangiotensin converting enzymeinhibitorinnon diabeticrenaldisease C00PERATE arandomisedcontrolledtrial Lancet 2003 361 ll7 124 七关扁桃体切除在IgA肾病治疗中的作用扁桃体炎反复发作的1gA肾病患者 行扁桃体切除有助于减少血尿 蛋白尿的发生 对肾功能可能具有长期的保护作用 D级建议 目前绝大多数队列研究 主要是日本 显示 扁桃体切除可以减轻IgA肾病患者血尿 蛋白尿的程度 但对肾功能是否有保护作用还没有肯定的结论 德国一项回顾性研究 4级研究 16例患者行扁桃体切除 39例对照 平均随访3 4年 分析发现 扁桃体切除对肾功能进展无保护作用 17 17 RaseheFM SchwarzA KellerF etal TonsillectomydoesnotpreventaprogressivecourseinIgAnephropathy ClinNephrol 1999 51 147 152 日本一项大样本长期研究 4级研究 48例患者接受扁桃体切除 70例对照 平均随访l6年 结果发现 扁桃体切除对肾功能有长期的稳定作用 20年肾脏生存率手术组为 89 6 明显好于对照组 63 7 18 但有关扁桃体切除对肾功能的保护作用至今仍存在争议 尚需前瞻性研究 比较一致的意见是 对病情活动与扁桃体炎发作密切相关的患者可考虑扁桃体切除 D级建议 18 XieY NishiS UenoM etal Theefficacyoftonsillectomyonlong termrenalsurvivalinpatientswithlgAncphropathy KidneyInt 2003 63 1861 1867 八关于鱼油在IgA肾病治疗中的价值和作用CCr缓慢下降 低于117ml s 1 1 73m2 的IgA肾病患者 应给予鱼油治疗 级建议 但对于鱼油保护肾功能的作用 目前的循证医学还不能给予充分的肯定 目前有关鱼油的临床试验共有4个 但结论并不一致 其中2个试验表明鱼油有保护肾功能的作用 19 20 而另外2个试验却得出相反的结论 21 22 2003年Strippoli等对上述RCT荟萃分析发现 鱼油IgA肾病的治疗并无肯定的益处 D级建议 19 HamazakiT TatenoS ShishidoH Lancet 1984 1 1017 101 108 20 DonadioJVJr BergstralhEJ OffodKP etal NEnglJMed 1994 331 ll94 1199 21 BennettWM WalkerRG Kincaid SmithP ClinNephrol 1989 31 128 131 22 PettersonEE RekolaS BerglundL etal ClinNephrol 1994 41 183 190 九MMF在IgA肾病患者治疗中的价值和作用陈香美等 23 的RCT发现 对于进展性IgA肾病 MMF在降低尿蛋白方面优于激素 但另一项研究 24 发现 如果应用了ACEl类药物 而且血压能够平均控制在l30 83mmHg MMF对IgA肾病是没有发现有何特别的益处 23 陈香美 陈仆 蔡广研 等 麦考酚酸酯治疗lgA肾病的随机对照观察 中华医学杂志 2002 82 796 807 24 MacB EvenepoelP KuyperD ctal Aprospectiveplacebo controledrandomizedsinglecentretrialofmyeophenolatemofetilforIgAnephropathy lackefficencyaftertwoyears JAmSocNephrol 2001 12 ll4A 十抗凝 抗血小板凝集 调脂药在IgA肾病治疗中的价值新近一些小样本的RCT显示 低剂量的潘生丁和华法林具有保护肾功能的作用 氟伐他汀也有降低尿蛋白的作用 但由于研究的样本量小 尚需进一步验证 截至目前 没有足够的证据推荐硫唑嘌呤和激素联合治疗IgA肾病的报告 IgA肾病循证治疗证据结论以RCT随机临床试验为依据 对于IgA肾病的治疗 最新的系统评价表明 1 IgA肾病伴有轻度组织病理学改变 蛋白尿大于每日3g者 应使用强的松治疗4 6个月 初始剂量每日每千克体重1mg 有效者8周后改为隔日服用并缓慢减量 2 IgA肾病患者蛋白尿小于每日3g者 不主张使用大剂量激素 可选用ACEI ARB类药物进行治疗 3 伴有高血压的IgA肾病 主张积极降压治疗 首先推荐使用ACEI ARB类药物进行治疗 4 IgA肾病患者建议不联合使用环磷酰胺 潘生丁和华法令 也不主张使用环孢素A治疗 5 对肌酐清除率缓慢进行性下降的IgA肾病患者可以服用鱼油 6 目前无足够证据推荐联合使用硫唑嘌呤和激素治疗IgA肾病 7 扁桃体切除对反复发作的IgA肾病伴有扁桃体炎者可能有效 应当指出 上述IgA肾病的10条循证医学证据和7条结论 仍然缺乏足够大的大样本的RCT的依据 有关治疗分歧仍然很大 Strippoli 18 的临床研究荟萃分析发现 细胞毒药物能够降低蛋白尿 保护肾功能 激素主要是降低蛋白尿 而鱼油似乎无任何益处 18 StrippoliGF MannoC SchenaFP An evidence based surveyoftherapeuticoptionsforIgAnephropathy assessmentandcriticism AmJKidneyDis 2003 41 1129 1139 日本新近发表的第二版 IgA肾病临床指南 中强调指出 对于预后较差的IgA肾病患者应加用激素 但不强调使用细胞毒药物 我国有着丰富的患者资源 充分利用这一优势 并建立完善的患者资料系统 必将为IgA肾病循证医学治疗作出应用的贡献 IgA肾病循证医学治疗证据一IgA肾病的概念概述二循证医学的基本知识三IgA肾病循证医学治疗证据四IgA肾病的治疗体会五结束语 对伴有蛋白尿IgA肾病的治疗体会 我院自1982年10月开展肾活检至今已做肾穿3000多例 连同全国远程邮寄肾活检标本到2004年12月已接近10000例 其中系膜性肾小球肾炎占70 52 IgA肾病和非IgA肾病分别占36 45 及34 07 相当于各占一半 与南京总医院报道的资料相近 这就是说在我国IgA肾病约占肾小球疾病的的1 3左右 在我国有三个肾小球肾炎就有2个是广义的系膜性肾小球肾炎 其中1个是IgA肾病 一个非IgA肾病 我院经肾活检确诊的IgA肾病患者中约80 伴有不同程度的蛋白尿 其中表现为大量蛋白尿 1 0g 24h 者约占40 大量蛋白尿持续存在或蛋白尿程度不断加重 提示肾功能进行性受损和预后不良 我们主张对伴有蛋白尿 尤其是对伴有大量蛋白尿的IgA肾病患者 应当积极进行治疗 对尿蛋白定量超过1 Og 24h而肾功能相对正常 SCr70ml min 的患者 我们通常采用糖皮质激素 强的松 口服 初始剂量1 0mg kg d 连续8周 尔后缓慢减量并逐步向隔日用药转化 最终以20 40mg 隔日的剂量维持使用 总疗程1 2年 疗程过短 6个月 蛋白尿容易复发 我们体会到 这一方案对病理表现为弥漫增生性肾小球病变的IgA肾病患者特别有效 但在治疗初期如已有Ccr降低 133umol L 则反应不佳 提示肾上腺糖皮质激素只有早期用药方才有效 大量临床试验证实 用ACEI或ARB 有助于减少IgA肾病等肾小球疾病患者的蛋白尿 降低其发展为终末期肾脏病的危险性 我们对主要表现为蛋白尿 估计对激素反应欠佳 已有高血压 轻度肾功能不全 病理检查肾小球硬化数 50 或激素治疗有禁忌证者选用ACEI或ARB 或两者联合口服 对肾功能虽正常 但有严重蛋白尿 3 Og 24h 或组织学检查提示肾小管 间质纤维化的患者 不论其是否合并高血压 均在口服激素的同时联合服用ACEI或ARB ACEI或ARB的疗效不依赖其降压作用 但其肾脏保护作用却与蛋白尿减少的程度有关 用ACEI或ARB降低蛋白尿需要的剂量往往较大 我们用长效ACEI 如洛汀新 蒙诺 的初始剂量一般为lOmg 2 d口服 ARB 如科素亚 为50mg 1 d口服 2 4周后若蛋白尿无明显减少且患者无不良反应 可将剂量增加l倍 单用ACEI或ARB有效的患者 尿蛋白排泄量可较治疗前减少30 40 在上述剂量下也很少出现临床不良反应 至于ACEI和ARB联合使用是否较单独使用更有效果 尚待长程随访的临床试验才能得出结论 ACEI和ARB是治疗伴有大量蛋白尿的IgA肾病的有效而安全的方法 少数IgA肾病患者病情发展迅速 临床表现为大量蛋白尿 血尿和肾功能进行性减退 这类患者肾组织病理学检查往往有新月体形成 一旦确诊 我们主张立即给予 冲击治疗 甲基强的松龙1 0g d 连续3天静滴 继尔给予口服激素 雷公藤多甙 1 0 1 5mg kg d ACEI 或ARB 潘生丁 50mg 3 d 及深海鱼油 3 0 d 联合治疗 早期采用这一治疗 可望缓解或改善多数新月体仍处于细胞新月体阶段的重度IgA肾病的病情 临床副作用也较少 有的作者主张对蛋白尿少于1 0g 24h的IgA肾病患者不予特殊治疗 我们在临床实践中发现 这类患者单服雷公藤多甙往往有良好反应