CCB在肾病高血压应用的问题与澄清 (2)ppt课件.ppt

CCB在CKD应用中的问题与澄清 中国医科大学附属第四医院肾内科王宗谦 应正确评价CCB在肾科的地位和价值 CCB降压作用良好临床肾病中几乎每天使用 哪些问题已较明确 哪些问题还需进一步澄清 CCB CCB在肾病高血压治疗中已明确的优势 严格控制血压保护肾脏 延缓肾病进展降低心血管疾病危险可与多种降压药联用无绝对禁忌症 适合伴各种危险因素的肾病患者 长效二氢吡啶CCB在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识 长效CCB降压效果明确 保护肾功能 肾衰治疗中具有重要地位长效CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一 ChineseGeneralPractice 2006 20 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB对跨膜压无不良影响 在全身有效降压前提下肾小球内灌注压明显下降CKD时入球动脉已代偿性扩张CCB以扩张入球小动脉为主 但也不同程度扩张出球小动脉动物模型证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升 JournalofHypertension2009 27 1121 1122 出球小动脉 入球小动脉 动物模型证实 用CCB后肾小球跨膜压并不升高 5 6Nx SHR UniNx DOCA UniNx DM UniNx CCB对不同的肾脏损伤模型中肾脏微循环的作用 EpsteinKI1998AprilNephrologyforum 硝苯地平与氨氯地平对出入球小动脉的影响基本一致 HypertensRes 1996 19 31 6 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 钙通道亚型的特征 L type T type N type 调节 组织分布 阻滞剂 阻滞效果 高电压激活 持续失活 低电压激活 暂时失活 高电压激活 中度失活 平滑肌 心 脑等 肾 心 脑等 神经细胞等 所有钙通道阻滞剂 Ni2 等 Conotoxin等 血管扩张和血压降低 减少心率 抑制去甲肾上腺素释放 只有阻断L型钙通道才能有效地降低系统血压 降压获益 Mancia Grassi2002 基线 治疗后 200190180170160150140130 血压水平 mmHg 血压水平 mmHg 收缩压 HOPE PROGRESS CAPPP NORDIL STONE STOP 2 ALLHAT HOT LIFE 120110100908070 基线 治疗后 舒张压 INSIGHT 高选择性L通道疗效确切 降压幅度最大 硝苯地平主要阻断L型Ca2 通道降压效果确切 JPET1999 291 464 473 新型多通道CCB循证证据不足 风险大 对T N型钙通道选择性高的CCB 不直接影响血管平滑肌的收缩功能L N PQ通道药物 西尼地平 cilnidipine 福尼地平 efonidipine 等仅有动物研究 无大型临床循证研究L T型通道药物 米贝地尔 上市仅仅一年即退市原因 严重的药物间相互作用 Circ Res 2007 100 342 353Circulation 1998 98 831 2 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 CCB可减少蛋白尿 除跨膜压以外 蛋白尿还和多种机制有关CCB的良好抗氧化作用有利于减少蛋白尿生成并减轻肾脏损害临床研究显示CCB对蛋白尿影响与ACEI相似 血管内皮 足突细胞异常是蛋白尿形成的基础 PhysiologyReview2008 88 451 肾小球屏障示意图 足突细胞 肾小球基底膜 内皮细胞 内皮细胞表层 血浆经肾小球屏障滤过形成原尿 内皮细胞表层在蛋白尿选择性滤过中起重要作用 PhysiologyReview2008 88 451 CCB可通过抑制氧化应激而减少蛋白尿生成 CCB 活性氧 TGFb 转化生长因子 VEGF 2 血管内皮生长因子 2Angiopoietin 2 血管生成素 2ROS 活性氧簇 足细胞上有大量钙通道蛋白 AngII促使足突细胞内Ca2 通道蛋白明显增加 KI57 2000 41 AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidney Lapinskietal JAmScoNephrol 1996 7 5 653 660 AngiotensinIIModulatesGlomerularCapillaryPermselectivityinRatIsolatedPerfusedKidney Lapinskietal JAmScoNephrol 1996 7 5 653 660 长效硝苯地平减少蛋白尿与ACEI相当 250200150100500 尿蛋白 mg 24h 治疗前治疗后 37 治疗前治疗后 37 长效硝苯地平 ACEI Cardiology 1997 88Suppl13 38 42 J MIND试验 NICE Combi 硝苯地平控释片 ARB组比ARB加量更有效降低UAE 75 25 中位数 P 0 05 P 0 05 NS NS 8周 16周 ARB加量 n 52 拜新同 联合ARB n 49 61 9 40 5 67 6 62 3 0 50 100 150 200 UAE mg gCr UAE 尿白蛋白排泄率 Jhypertens 2005 23 445 453 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 ValentinoVAetal ArchInternMed 1991 151 2367 2372VivianEMetal AnnPharmacother 2001 35 452 463 Dilationofafferentarteriolemainly Dilationofbothafferentandefferentarteriole Efferentarteriole Glomerulus DHPCCB ACEinhibitor Bowman scapsule Afferentarteriole Efferentarteriole Afferentarteriole Glomerulus Bowman scapsule GlomerulareffectsofCCBandACEI Glomerularpressure Albuminexcretionrate Glomerularpressure Albuminexcretionrate CCB联合ACEI ARB优势 JHumHypertens2002 16 75 78AmJHypertens2004 17 793 801 L型钙通道参与血管紧张素II的血管收缩作用 血管收缩 血管紧张素II使细胞内钙离子浓度升高 HypertensionJanuary2003 血管紧张素II使神经元细胞内Ca2 浓度呈剂量依赖性升高AII 血管紧张素II10pM和100pM为两个不同浓度 硝苯地平可降低血管紧张素所致的细胞内钙离子浓度升高 HypertensionJanuary2003 56 在原代培养的大鼠星形胶质细胞 观察血管紧张素II对细胞内Ca2 浓度的影响和硝苯地平的作用硝苯地平可逆转血管紧张素II引起的细胞内钙离子浓度升高 细胞浆Ca2 nM 基线 血管紧张素II 硝苯地平 P 0 05 香港 大陆 台湾 CCB是中国使用最多的降压药种类 IMSCHPA2007Q2MAT 大陆 香港 台湾 我国不同学科高血压药物的使用情况 CCBARBD ACEIB B 心内科 CCBARBD CCBARBD ACEIB B ACEIB B 内分泌科 肾内科 众多证明ACEI ARB优于对照组的试验中 联用CCB起了重要作用RENNAL 77 9 联用CCBMICROHOPE 46 3 联用CCBACCOMPLISH 49 9 联用CCB耐受性最好 安全性高明确减缓肾功能进展明确减少心血管事件明确减少蛋白尿 CCB联合用药最佳配伍 ACEI ARB DiabetesCare2004 27 4 874 9Lancet2000 22 355 9200 253 9BakrisGL etal Lancet2010 375 1173 1181 近年来多个大型临床研究均证实 以CCB为基础的联合降压方案疗效卓越 CCB为基础的降压治疗减少心血管病事件CCB为基础的降压治疗优于ARBCCB为基础的降压治疗优于 阻滞剂 利尿剂 BrownM etal Lancet2000 356 366 72PoulterNR etal 2005 366 9489 907 13 JuliusSetal Lancet June2004 363 CCB能明显降低脑卒中和其他心血管事件的发生 CCB为基础的治疗方案可有效控制血压 并降低心血管疾病并发症 LiuLetal JofHypertension2005 23 2157 2172Hanssonetal Lancet1998 351 1755 62 CCB应用中需要澄清的几个问题 扩张肾入球小动脉 会否造成高跨膜压 如何看待新型多通道药物的肾脏保护作用 CCB对蛋白尿影响如何 CCB与ACEI ARB有怎样的关系 CCB是否能被透析清除 透析患者降压药的应用情况 HEMO研究 USA 72 HD患者接受降压药48 CCB24 ACEI21 阻滞剂 中国的调查77 接受降压药53 ACEI和 或ARB53 CCB 透析患者临床降压药物使用种类及比例 透析患者 1543例 降压药使用 陈香美 中国人民解放军肾病专业协作组中国血液净化 2005 5 4 235 CCB虽不是肾实质性高血压的首选药但是肾实质性高血压应用最多的药物 透析患者降压药的选用 ESRD时CCB血透清除率小 故无需调整剂量ARB高钾和过敏反应发生率低 透析患者服用ACEI高钾血症发生率增加 用AN69膜血透者服用ACEI易发生过敏反应 7 2 SeminarsDial2004 17 288ACEI和ARB均有可能加重贫血 AmJNephrol2003 23 287 妊娠 高血钾症 双侧肾动脉狭窄 ARB 妊娠 血管神经性水肿 高钾血症 双侧肾动脉狭窄 ACEI 肾衰 高血钾症 醛固酮拮抗剂 A V阻滞 2或3度 心力衰竭 非二氢吡啶类CCB 快速性心律失常 心力衰竭 二氢吡啶类CCB 外周血管病 代谢综合征 糖耐量异常 运动员和强体力活动者 慢阻肺 哮喘A V阻滞 2或3度 阻滞剂 代谢综合征 糖耐量异常 妊娠 痛风 噻嗪类利尿剂 相对禁忌症 绝对禁忌症 CCB在透析患者中无禁忌 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 CCB类降压药不易被透析清除 DialysisofDrugs 拜新同不被透析清除 药品说明书 具有法律效力的临床用药依据 小结 CCB在肾病高血压治疗中的问题澄清 CCB在充分降压的前提下不影响跨膜压L型钙通道有效降低系统血压 多通道CCB循证证据不足CCB可减少蛋白尿生成CCB可部分阻断血管紧张素作用长效CCB硝苯地平控释片不被透析清除 且长期应用不激活交感 钙拮抗剂治疗高血压的长处 老年和低肾素活性患者有较好降压疗效高钠摄入不影响降压疗效非甾体类抗炎症药物不干扰降压作用对嗜酒的患者有显著降压作用适用于合并糖尿病 冠心病或外周血管病患者抗动脉粥样硬化作用 CCB在肾脏疾病中的特殊优点 作用快 疗效确切对肾功能影响少没有咳嗽副作用对肾动脉狭窄者可以应用对肾移植 造影剂等所致ARF应用有特殊作用可纠正EPO所致高血压 减少肾脏肥大抑制系膜细胞对大分子摄取减少生长因子的促有丝分裂作用减少自由基的形成增加一氧化氮生成抑制血小板聚集降低