慢性乙肝的治疗进展ppt课件.pptx

慢性乙型肝炎的治疗进展 1 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 2 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 3 最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿 肝硬化 HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间 慢性乙型肝炎的总体治疗目标 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2010 12 4 理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者 最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失 伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点 在HBeAg阳性患者中 持久的HBeAg血清转换是满意的终点下一个最想要的终点 nextmostdesirable 基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者 经核苷类似物治疗后 维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后 HBV DNA持续检测不到 治疗终点 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2012 57 167 185 5 乙肝肝硬化 乙肝相关肝癌 乙肝相关肝癌 HBsAg阴性阶段 HBsAg 慢乙肝 慢性HBV感染HBV潜伏状态 95 1 5 1 5 1 5 痊愈 婴幼儿感染乙肝病毒的自然史 6 从自然史理解治疗终点 干扰素 免疫控制核苷类似物 抑制病毒复制 建立抗病毒压力下的免疫耐受 部分患者免疫控制 7 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 8 慢性乙型肝炎的治疗方法 抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗 抗病毒治疗是关键只要有适应证 且条件允许 就应进行规范的抗病毒治疗 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2010 12 9 抗病毒治疗的一般适应证 1 HBVDNA 105拷贝 ml HBeAg阴性者为 104拷贝 ml ALT 2 ULN 如用干扰素治疗 ALT应 10 ULN 血总胆红素水平应 2 ULN 如ALT 2 ULN 但肝组织学显示KnodellHAI 4 或 G2炎症坏死 或 S2具有 1 并有 2 或 3 的患者应进行抗病毒治疗 10 抗病毒治疗的一般适应证 2 对持续HBVDNA阳性 达不到上述治疗标准 但有以下情形之一者 亦应考虑给予抗病毒治疗对ALT大于正常上限且年龄 40岁者 也应考虑抗病毒治疗 III 对ALT持续正常但年龄较大者 40岁 应密切随访 最好进行肝活检 如果肝组织学显示KnodellHAI 4 或炎症坏死 G2 或纤维化 S2 应积极给予抗病毒治疗 II 动态观察发现有疾病进展的证据 如脾脏增大 者 建议行肝组织学检查 必要时给予抗病毒治疗 III 11 应注意排除由药物 酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常 抗病毒治疗的一般适应证 3 12 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 13 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 14 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 15 干扰素interferon IFN 定义 由病毒或其他干扰素诱生剂刺激机体细胞所产生的具有抗病毒 抗肿瘤 免疫调节等多种活性作用的糖蛋白 性质 小分子糖蛋白 56 30min灭活 pH2 10稳定 具有种特异性诱生剂 病毒 细菌内毒素 polyI C等 16 历史 1986年 干扰素用于临床1990年 FDA批准干扰素治疗慢性乙肝1991年 FDA批准的干扰素治疗慢性丙肝2000年 第一个聚乙二醇干扰素用于临床 17 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 18 干扰素分类 根据产生细胞 1 类别产生细胞抗病毒抗肿瘤免疫 白细胞强弱弱 成纤维细胞强弱弱 T细胞弱强强 干扰素分类 根据产生细胞 2 20 普通干扰素 INF 1b INF 2b INF 2a复合干扰素 对几种天然 亚型干扰素序列的扫描 把最常见的氨基酸转移到各个对应的位置长效干扰素 PEG INF 2a PEG INF 2b白蛋白干扰素 白蛋白INF 2b 缓释白蛋白INF 长效复合干扰素 口服白蛋白干扰素 干扰素分类 根据产品 21 普通 2b与 2a的区别 第23位氨基酸 2b 精氨酸 2a 赖氨酸 22 普通干扰素 2b与 2a的区别 23 12KD聚乙二醇干扰素 2b 24 不同干扰素药 时曲线比较 0 10 100 1000 2000 平均药物浓度 pg mL 0 10 20 40 60 80 120 140 160 Hours 佩乐能 PEG IFN 2b 1 5 g kg 一周一次 普通干扰素 2b3MIUTIW Caliceti P DigestiveandLiverDisease 2004 S333 338 分布容积 剂量 药物浓度 25 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 26 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 27 干扰素 抗病毒作用原理 病毒 抗病毒蛋白 降解病毒mRNA抑制病毒蛋白合成抑制病毒组装与成熟 终止受染细胞的病毒感染 限制病毒扩散 干扰素 宿主细胞 合成 邻近细胞 抗病毒蛋白 2 5 A合成酶 蛋白激酶 28 干扰素 的免疫增强作用机制 Ganem Detal NEJM2004 350 1118 1129 29 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 30 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平HBVDNA 2 108拷贝 ml女性病程短非母婴传播肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好无HCV HDV或HIV合并感染者基因型 A型 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要 1 BrookMG Hepatology 1989 10 761 763 2 vanNunenAB etal Gut 2003Mar 52 3 420 4 3 SchiffER Gut1993 119 312 323 31 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 32 干扰素不良反应及处理 HoofnagleJH NEnglJMed1997 336 347 356 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 34 干扰素治疗的监测和随访 干扰素治疗慢性乙型肝炎 定义分类作用机理疗效的预测不良反应治疗过程监测禁忌症 36 干扰素治疗的禁忌证 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 38 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 39 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 40 定义 核苷酸由碱基 戊糖和磷酸组成 是构成生物大分子核酸的基本单位 根据核苷酸组成中戊糖的不同 可将核苷酸分为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸组成核苷酸的碱基有嘧啶和嘌呤两类 嘧啶碱有胞嘧啶 C 尿嘧啶 U 和胸腺嘧啶 T 嘌呤碱有腺嘌呤 A 和鸟便嘌呤 G 核苷类似物是以核苷为基本骨架 通过碱基的改变 通常是取代 或戊糖环的改变而产生的一类化合物 41 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 42 核苷 酸 类似物的作用机制 43 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 44 核苷类药物的分组 根据核苷类药物耐药变异株的不同形式 可将现有的药物分为三组 L 核苷类似物组包括拉米夫定 恩曲他滨 FTC 替比夫定 L dT 克来夫定 clevudine 无环磷酸酯组包括阿德福韦和替诺福韦 tenofovir TFV 环戊烯组包括恩替卡韦 abacavir等 45 LVD ETC LdT Clevudine ETV L 核苷 无环磷酸盐化合物 环戊烷 烯 抗HBV核苷类药物的分子结构 46 47 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 48 拉米夫定 Lamivudine LAM 年第一个 显著抑制 的复制长期用药耐药突变率较高 年治疗的耐药突变率可达 之多耐药的主要突变位点包括 和 的突变常伴有 的突变 而 突变可以单独或连同 突变可能使 突变恢复复制能力从而提高了对 的耐药性另一突变位点为 常伴有 和 突变 并可能提高 复制 突变被证明是 和阿德福韦酯的双重耐药突变 49 50 氨基酸缩写 甘氨酸GlycineGlyG丙氨酸AlanineAlaA缬氨酸ValineValV亮氨酸LeucineLeuL异亮氨酸IsoleucineIleI脯氨酸ProlineProP苯丙氨酸PhenylalaninePheF酪氨酸TyrosineTyrY色氨酸TryptophanTrpW丝氨酸SerineSerS苏氨酸ThreonineThrT 半胱氨酸CystineCysC蛋氨酸MethionineMetM天冬酰胺AsparagineAsnN谷氨酰胺GlutarnineGlnQ天冬氨酸AsparticacidAspD谷氨酸GlutamicacidGluE赖氨酸LysineLysK精氨酸ArginineArgR组氨酸HistidineHisH 注 分别为中文名称 英文名称 三字母缩写 单字母符号 51 阿德福韦酯 Adefovir ADV 年被批准起效时间较慢对耐 的 有效与其他的抗 药物之间均无交叉耐药主要的耐药突变位点为 和 副作用为肾脏损害 52 53 恩替卡韦 Entecavir 上市较高的耐药基因屏障初治患者经过 年治疗后发生耐药的仅有1 2 其除 和 耐药位点外 还可出现 或 突变仅当同时出现包括 和 在内的三种以上位点突变时才会出现耐药 54 55 替比夫定 Telbivudine TBV 批准相对较高的耐药率主要耐药位点是 伴或不伴 和 突变另一不足为肌酶升高 和 联合用药时易出现周围神经病变 56 57 恩曲他滨 Emtricitabine FTC 恩曲他滨的抗病毒活性是拉米夫定的4 10倍 且其细胞毒性小于拉米夫定Truvada 恩曲他滨与阿德福韦酯的复合制剂 具有更大的抗HBV作用 58 克拉夫定 Clevudine L FMAU 新近已在韩国和菲律宾上市一项国际多中心 期临床研究发现在停用克拉夫定几个月后出现了严重的肌病 活检证实为肌肉坏死 和线粒体毒性 59 替诺福韦 Tenofovir TDF 年上市 和 治疗 年的临床效果发现 在 阳性患者 两组 阴转 复常 血清转换 消失和肝组织学改善率分别为 和 和 迄今为止 在单纯 患者中未发现对 耐药者体外研究 对 相关耐药位点 和 的 的药物敏感性下降潜在的骨密度下降和骨软化症 60 阿米福韦 Alamifovir Mcc 478 LY582563 阿米福韦是新结构类型的核苷类抗HBV药在化学结构上 与目前已知的核苷类抗HBV药物不同 阿米福韦分子除了对糖基结构进行改造外 核苷碱基母核的6位用苯硫基取代在药理学性质上阿米福韦也表现出与其他抗HBV药物不同的特性 通过抑制蛋白合成的启动反应和组装反应 从而抑制病毒的复制 61 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 62 不同核苷 酸 类似物在HBV聚合酶基因的主要耐药突变位点 LVD耐药rtA181T VrtM204V I SADV耐药rtA181T VrtN236TETV耐药 rtS184G AI L F GrtS202G rtM250I V LLdT耐药rtM204ITDF耐药rtA194T 和LVD R突变同时 63 耐药的检测方法 已上市 研发中 由IraJacobsonMD整理 Dr K Borroto Esoda协助 标准测序法 线性探针反向杂交法INNO LIPA 敏感性较差可检测到20 25 的病毒群变异可检测 新发现的 尚无描述的变异 敏感性更高可检测到5 的病毒群变异仅能检测已知变异 限制性片段长度多态性分析法RFLP 等位基因特异PCR 可检测到1 的病毒群变异与INNO LIPA相似 仅能检测已知变异 64 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 65 OAV主要不良反应 肌病 CK升高 横纹肌溶解综合征乳酸酸中毒周围神经病变肾毒性致癌性其它 胰腺炎 末梢神经炎 所有的 都具有线粒体毒性 抑制线粒体可以消耗细胞内线粒体 水平 从而导致氧化磷酸化和细胞损伤 66 口服抗病毒药物的安全性总览 FontanaRJ Hepatology 2009 49 5Suppl S185 95JonasMM etal JournalofViralHepatitis 2008 15 20LangeCM AASLD2009Abstract2174 XuWMetal JVH2009 16 94 103 67 核苷 酸 类似物 定义作用机理分组不同药物的特点耐药性不良反应治疗过程监测 68 应用核苷 酸 类似物治疗时的监测和随访 无论治疗前HBeAg阳性或阴性 治疗1年时HBVDNA仍未转阴者可停药观察 或改用其他有效抗病毒药治疗 可先重叠用药1 3个月 肝硬化或肝功能失代偿病人 不可轻易停药 中华医学会 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 69 内容 抗病毒治疗目标抗病毒治疗的一般适应证干扰素核苷 酸 类似物抗病毒治疗的疗效 70 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 71 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 因此该数据仅有提示作用 应慎重对待 患者比例 治疗1年时 不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率 非头对头研究数据 72 不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率 EASLCPGs ManagementofchronichepatitisB JHepatol2009 50 227 42 73 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 PEG IFN LAM ADV ETV LdT TDF 50 48 41 30 26 5年 2年 Dienstag NEnglJMed2008 359 1486 Heathcoteetal Hepatology2008 48 376A Hanetal Hepatology2008 48 705A 不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率 HBeAg血清学转换发生率 74 不同药物治疗1年HBsAg消失率 3 0 2 3 1 1 0 1 2 3 4 5 P e g L A M A D V E T V L d T T D F HBsAgLoss 4 0 0