单基因遗传病PPT课件.ppt

包括分子病 moleculardisease 和先天性代谢缺陷 inbornerrorofmetabolism 1949年Pauling等发现了镰形红细胞贫血病 1956年Ingram测定了血红蛋白的氨基酸取代 由此引出对血红蛋白分子结构的精细研究 1948年Gibson发现了第一例先天性代谢缺陷 高铁血红蛋白血症 生化遗传病绝大多数属于常染色体隐性遗传 少部分为X连锁隐性遗传 极少部分为常染色体显性遗传 分子病 血红蛋白病 血浆蛋白病 受体病 膜转运蛋白病等 先天性代谢缺陷 又称为遗传性酶病 主要指代谢过程中酶缺陷所导致的疾病 生化遗传病 第十一章单基因遗传病 1 第一节血红蛋白病 一 血红蛋白的分子结构极其遗传控制 类 基因簇 16pter p13 3 类 基因簇 11pter p15 5 LCR 位点控制区 G A Alfa beta gama delta epsilon zita pusai theta 2 基因结构 1313299100141 基因结构 13031104105146 3 从胚胎到成人珠蛋白表达变化 612182436出生612182430 Wk 4 二 血红蛋白变异体与血红蛋白病 一 血红蛋白变异体 1 单碱基置换 HbS 6 谷 缬 A U GAG GUG镰型红细胞贫血病 细胞低氧镰变 溶血性贫血 单碱基置换除导致氨基酸替代外 也可能因终止密码的提前出现或延迟出现 而导致肽链延长或缩短 2 密码子缺失或插入 赖缬 HbLyon 15161718192021 1516192021密码子缺失或插入对肽链长度影响取决于插入或缺失的密码子数 5 3 移码突变 Hbtak 146 147位CAC UAA CAC ACU AA 终止 苏 肽链由146aa变成157aa 移码突变有可能导致肽链的延长或缩短 融合基因是由于减数分裂中同源染色体不等交换所致 产生了重复和缺失 含重复片段的染色体HbMiyada HbP Congo Anti Lepore 缺失染色体HbLepore 4 融合基因 HbLepore 6 二 血红蛋白病1 HbS 镰形红细胞贫血症 6 谷 缬 纯合子病情严重 杂合子低氧分压下 红细胞镰变 2 HbC 6 谷 赖 纯合子轻度溶血性贫血 杂合子无症状 HbS和HbC之间的突变位点相同 因此为真等位基因 同一基因突变位点不同则位异等位基因 3 HbM 高铁血红蛋白血症 AD 58 组 酪 等 Fe原子呈高铁状态 丧失了血红素与氧的结合能力 导致组织缺氧 4 HbBristol 67 缬 天冬 血红蛋白不稳定 易变形沉淀而形成Heinz小体 7 HbS 8 三 珠蛋白生成障碍性贫血 地中海贫血 由于珠蛋白合成减少或不能合成所致 分为 型和 型 缺失型和非缺失型 一 珠蛋白生成障碍性贫血按照缺失的 基因数目不同分为4种 1 Bart胎儿水肿症 大部分珠蛋白为 4 对氧亲和力很高 致使组织严重缺氧 胎儿水肿 一般为流产或出生不久死亡 2 HbH病 患者发育早期部分珠蛋白为 4 晚期部分为 4 中度贫血 3 标准型 地中海贫血 轻度贫血 如果 x 将有可能生出Bart胎儿水肿症患儿 4 静止型 地中海贫血 无临床症状 9 二 珠蛋白生成障碍性贫血 AR 1 0珠蛋白生成障碍性贫血 重型 出生时正常 半周岁发病 过剩的 珠蛋白沉淀为包含体 2 珠蛋白生成障碍性贫血 轻度贫血 无明显临床症状 10 第二节血浆蛋白病 AHG位于Xq28 186kb 26个外显子 编码332个氨基酸 基因突变形式主要为核苷酸取代 缺失 倒位 插入和移码突变 自1994年已报道的突变有174种 缺失有117种 插入有10种 二 血友病B XR 临床症状与血友病A相同 凝学因子IX功能丧失 编码基因为PTC基因 位于Xq27 1 q27 2 有8个外显子 编码415个氨基酸基因突变形式主要为核苷酸取代 缺失 插入和移码突变 大部分为核苷酸取代 一 血友病A XR 自发性 反复出血不止 由于AHC遗传性缺乏所致 凝学因子VIII 抗血友病球蛋白 VIIIAHC VIII因子相关抗原 VIIIAgn 促血小板粘附血管因子 VIIIvWF 11 三 血友病C AR 由于第XI凝血因子缺乏所致 症状较轻 基因定位于15q11 四 血管性假性血友病即促血小板粘附血管因子 VIIIvWF 缺陷所致 基因定位于12pter p12 长度为180kb 临床症状较轻 12 2019 12 27 13 第三节胶原蛋白病 胶原占人体总蛋白20 以上 由多种细胞合成 组成胶原的多肽链有三种 1 2 3 胶原蛋白病又称为结缔组织病 主要有 成骨不全 AD遗传 发病率1 15000 分为I型和II型 I型 骨质疏松 易骨折 巩膜蓝色 牙生长不齐 身材矮小 致病基因位于17q21 3和7q22 1 编码的 1蛋白178甘 半胱 或末端移码突变 II型 致死性成骨不全 1蛋白94甘 半胱以及其他突变 Ehlers Danlos综合征 EDS 多种亚型 AD或AR 发病率1 5000 典型症状是皮肤可过渡伸展 脆弱易碎 愈合差 骨关节易脱位 分子病因有多种 与多种胶原蛋白突变有关 14 第四节肌营养不良 肌营养不良 Duchennemusculardystrophy DMDBeckermusculardystrophy BMD DMD发病率为1 3300 呈XR遗传 3 5岁开始发病 进行性加重 20岁前死于呼吸衰竭和心力衰竭 基因位于Xq21 2 2500kb 是已知最大的基因 80个外显子 蛋白质分子量为427kD 称为dystrophin DMD可发生多点缺失和突变 BMD症状较DMD轻 和DMD同属同一基因 但缺失范围小 能合成一定量的dystrophin 15 第五节受体蛋白病 受体蛋白病是一类由于细胞膜或细胞质受体缺陷 导致信号分子对细胞调节的变异 从而使机体产生的病理反应 家族性高胆固醇血症 AD 19p13 1 13 2患者由于血液中胆固醇和甘油三酯增高 导致冠心病 心肌梗死 此症共有6种类型 分别决定于不同的位点 其中2型是由于细胞膜上低密度脂蛋白受体缺陷而导致 LDL受体缺陷使负反馈受阻 16 第六节膜转运蛋白病 肝豆状核变性 Wilson sDisease 1 AR2 临床症状 进行性肝硬化 伴有基底神经节豆状核变性 引起神经症状 3 病因 存在细胞膜上的与铜转运有关的ATP7B缺陷导致铜不能从细胞内及时清除而在组织中沉积 4 基因定位 13q14 3 17 第七节酶蛋白病 由于基因变异导致代谢酶的改变而引起的疾病 先天性代谢病 18 一 氨基酸代谢病 p180 一 苯丙酮尿症 PKU AR 1934年首次发现 欧美地区发病率为1 16000 杂合子频率为1 50 1 70 主要症状 智力发育障碍 易激动 好动 肌张力高 共济失调 小便和汗液有特殊气味等 19 PKU的检查和防治 新鲜尿液可与氯化铁发生颜色反应 形成绿色环 但阳性率低 应该应用高效液相色谱法进行血液苯丙氨酸浓度检查 早期确诊后 应给予低苯丙氨酸饮食 并维持终生 恶性苯丙酮尿症 二氢蝶呤还原酶的缺乏使苯丙氨酸在体内积累 导致恶性苯丙酮尿症 20 二 尿黑酸尿症 AR 大量尿黑酸产生 机体中也积存了大量的尿黑酸 在结缔组织中沉积 导致褐黄病 发展为关节炎 基因定位于3q21 23 发病率为1 250000 三 白化病 AR 皮肤 毛发呈白色 眼呈浅兰色 畏光 眼球震颤 暴露皮肤易生皮肤癌 I型 酪氨酸酶阴性 II型 酪氨酸酶阳性 能合成褐黑色素 不能合成真黑色素 病因不明 两个白化病人婚配可能生出正常儿 因为一个是I型 另一个为II型 aaBB AAbb AaBb 21 眼皮肤白化病 22 二 糖代谢病 一 半乳糖血症 具三种亚型 I II III 半乳糖代谢途径 具有多态性 23 半乳糖 1 磷酸尿苷转移酶编码基因具有多态性 Gt GtD gt 各种等位基因的组合酶活性不同 24 第八节 1 抗胰蛋白酶缺乏症 1 抗胰蛋白酶 1 AT 广泛存在于各种体液中 其作用是抑制多种酶 如胰蛋白酶 胶原酶 凝血酶 弹性蛋白酶等 如果 1 AT含量下降 将导致弹性蛋白酶升高 引起肺泡和