第二十八讲抗肿瘤药ppt课件.ppt

第四十七章抗恶性肿瘤药 肿瘤 tumor 在各种致瘤因素作用下 局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控 导致克隆性异常增生而形成的新生物 肿瘤分类 良性肿瘤缓慢 膨胀性生长 压迫周围组织形成包膜恶性肿瘤 cancer 生长速度快 常侵入周围的正常组织 分界不清 瘤细胞容易从瘤体脱落 转移 恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病 在许多国家和地区 癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病 原因 胃癌 食管癌 肝癌 大肠癌 肺癌 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 白血病 淋巴瘤 常见恶性肿瘤 手术治疗放射治疗药物治疗免疫治疗基因治疗 恶性肿瘤治疗手段 第一节抗恶性肿瘤药的药理学基础 一抗肿瘤药的分类 非细胞毒类抗肿瘤药 细胞毒类抗肿瘤药 传统化疗药物影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡 以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点调节体内激素平衡分子靶向药物 干扰核酸生物合成的药物直接影响DNA结构和功能的药物嵌入DNA干扰转录过程的药物干扰蛋白质合成的药物 细胞毒类抗肿瘤药的分类 二抗肿瘤作用的药理作用机制 细胞增殖周期 G1期 DNA合成前期S期 DNA复制期G2期 DNA合成后期M期 有丝分裂期 细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成 根据细胞生长繁殖的特点 分为两类增殖细胞群 按指数分裂增殖 生长代谢活跃 生长比率 growthfraction GF 肿瘤增殖细胞群与总细胞群之比 增长迅速的肿瘤 其生长比率 GF 较大 对药物敏感 增长缓慢的肿瘤 其生长比率 GF 较少 对药物不敏感 非增殖细胞群 静止期细胞 无增殖力细胞 已分化细胞 和死亡细胞三部分 静止 G0 期细胞 有增殖能力但暂不分裂的细胞 是肿瘤复发的根源 对药物不敏感 细胞周期非特异性药物 对增殖周期各期和G0期都有杀伤作用 烷化剂 氮芥 环磷酰胺 噻替派 氮甲等 抗生素 丝裂霉素 放射菌素D 博来霉素 细胞周期特异性药物 仅对某一增殖期细胞有杀伤作用 作用于S期药物 羟基脲 阿糖胞苷 甲氨喋呤 5 FU等 作用于M期药物 长春新碱 长春碱 秋水仙碱 CCSA长春碱类紫杉碱类 CCNSA烷化剂抗生素铂类化合物 CCSA 周期特异性药物 CCNSA 周期非特异性药物 CCSA博来霉素 G2期特异性 M期特异性 S期特异性 细胞周期及周期特异性药物作用靶点 CCSA抗代谢类拓扑异构酶抑制药 雌激素类雄激素类他莫昔芬用于某些激素依赖性肿瘤 非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制 分子靶向治疗 影响激素平衡 酪氨酸激酶抑制剂MAPK信号通路抑制剂新生血管生成抑制剂分化诱导剂 第二节细胞毒类抗肿瘤药 干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能 一影响核酸生物合成的药物又称抗代谢药抗代谢药的化学结构与嘌呤 嘧啶或叶酸相似 从而干扰肿瘤细胞核酸的合成 阻止细胞的分裂繁殖 在不同环节阻止DNA的生物合成 二氢叶酸还原酶抑制药胸苷酸合成酶抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制药 甲氨喋呤 methotrexate MTX 1 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨喋呤化学结构与叶酸相似 能抑制二氢叶酸还原酶 阻止叶酸转变为四氢叶酸 脱氧尿苷酸不能甲基化为脱氧胸苷酸 5 氟尿嘧啶 fluorouracil 5 FU 2 胸苷酸合成酶抑制药 5 氟尿嘧啶在体内转变为5 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 抑制脱氧胸苷酸合成酶 阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸 阻止DNA合成 dUMP dTMP dTMP合成酶 5 Fu 巯基嘌呤 mercaptopurine 6 MP 3 嘌呤核苷酸互变抑制药 进入体内以后可转变为硫代肌苷酸 阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸 干扰嘌呤代谢 阻碍DNA合成 嘌呤前体肌苷酸腺苷酸鸟苷酸dAMP dGMP 6 MP 4 核苷酸还原酶抑制药羟基脲 hydroxycarbamide HU CMP dCMP 核苷酸还原酶 HU 阿糖胞苷 cytarabine Ara C 5 DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷在体内被磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷 抑制DNA多聚酶 阻止DNA合成 dAMP dTMP dCMP dGMP DNA DNA多聚酶 Ara C 二 影响DNA结构与功能的药物 DNA交联剂 烷化剂破坏DNA 铂类配合物抗生素类 丝裂霉素 博莱霉素 拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 鬼臼毒素衍生物 1烷化剂 与核酸 蛋白质起烷化反应 形成交叉联结或引起脱嘌呤 破坏DNA而使细胞分裂终止 死亡 如氮芥 环磷酰胺和亚硝脲类等 氮芥 特点 细胞周期非特异性药物作用迅速 维持时间短 数分钟 局部刺激性大 必须静脉给药 抑制骨髓较久 选择性低 毒性大 现已少用 最早用于临床的抗肿瘤药 环磷酰胺 cyclophosphamide CTX 氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物 与其他烷化剂相比 选择性高 抗瘤谱广 毒性较低 临床上常用的烷化剂 细胞周期非特异性药物体内由肝药酶催化生成醛磷酰胺 在组织和肿瘤细胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥 与DNA发生烷化交叉联结 影响DNA功能 消化系统反应 恶心 呕吐 脱发 发生率30 60 造血系统反应 抑制骨髓 白细胞下降 出血性膀胱炎 刺激膀胱粘膜致血尿 蛋白尿 不良反应 2破坏DNA的铂类配合物 顺铂和卡铂 细胞周期非特异性药 抗瘤谱广 与DNA碱基对形成交叉联结 破坏DNA结构和功能 卡铂抗瘤作用强于顺铂 毒性较低 大剂量对肾 神经系统有明显毒性 3破坏DNA的抗生素类 博来霉素 bleomycin BLM 与DNA结合 引起DNA单链或双链断裂 抑制细胞增殖 发肺毒性引起肺纤维化和间质性肺炎 丝裂霉素C mitomycin MMC 周期非特异性药 抗瘤谱广 与DNA形成交叉联结 阻止DNA复制 也可使部分DNA断裂 喜树碱类鬼臼毒素衍生物 4拓扑异构酶抑制药 喜树碱类喜树碱 camptothecine CPT 羟基喜树碱 hydroxycamptothecine 10 OH CPT 拓扑特肯 topotecan TPT DNA拓扑异构酶 抑制剂 鬼臼毒素衍生物依托泊苷 etoposide 替尼泊苷 teniposide 拓扑异构酶 抑制剂 三干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 放线菌素D dactinomycin DACT 能嵌入到DNA双螺旋中相邻的G C碱基对之间 与DNA结合形成复合体 阻碍RNA多聚酶的功能 阻止RNA的合成 阻止RNA转录和DNA复制心脏毒性 多柔比星 adriamycin ADM 微管蛋白活性抑制药干扰核蛋白体功能药物影响氨基酸供应的药物 四抑制蛋白质合成与功能的药物 长春碱类 从长春花植物中提出的生物碱 长春碱 vinblastine 长春新碱 vincristin 与微管蛋白结合 阻止微管聚合 使纺缍丝不能形成 从而抑制有丝分裂 作用于M期 属细胞周期特异性药物 紫杉醇 paclitaxel 紫杉特尔 taxotere 紫杉醇类 能促进微管聚合并抑制其解聚 使纺锤体失去正常功能 三尖杉生物碱类三尖杉酯碱 harringtonine 高三尖杉酯碱 homoharringtonine 分解核蛋白体 干扰核蛋白体功能 干扰核蛋白体功能药物 L 门冬酰胺酶 L asparaginase 通过水解血清中的门冬酰胺 使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应 影响氨基酸供应的药物 对激素依赖性肿瘤有效无骨髓抑制 一 调节体内激素平衡药物 第三节非细胞毒类抗肿瘤药 雌激素类 己烯雌酚通过减少雄激素分泌和直接对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用 用于前列腺癌 丙酸睾丸酮 testosteronepropionate 减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用 主要用于晚期乳腺癌 雄激素类 抗雌激素药物 主要用于乳腺癌 对雌激素受体阳性患者效果较好 抗雌激素药 他莫昔芬 tamoxifen 对淋巴细胞有溶解作用 用于治疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤 糖皮质激素类 泼尼松 prednisone 泼尼松龙 prednisolone 二 分子靶向药物 特点 毒性反应较轻 多与细胞毒类抗肿瘤药联合应用 靶分子在治疗前 后表达与突变决定了药物的疗效和预后 主要分类 单克隆抗体类小分子化合物类 利妥昔单抗 rituximab 第一个分子靶向药物 1997批准 人鼠嵌合型CD20单克隆抗体 与CD20特异性结合引起CD20阳性B细胞溶解 抑制增殖 诱导凋亡 用于CD20阳性B淋巴球过多所造成的疾病 包括淋巴癌 白血病 移殖排斥和某些自体免疫疾病 不良反应 发热 畏寒 寒战等 伊马替尼 Imatinib 第一个小分子靶向药物 蛋白酪氨酸激酶Bcl Abl抑制剂 2001批准 与Abl酪氨酸激酶ATP位点结合 抑制酶活性 阻止Bcr Abl阳性细胞的增殖并诱导其凋亡 对c Kit受体酪氨酸激酶也有抑制作用 床应用 Bcr Abl阳性慢性粒细胞白血病C Kit阳性胃肠道间质瘤 第四节细胞毒抗肿瘤药应用原则和毒性反应 由作用机制不同 毒性反应各异 使用有效的药物组成联合化疗方案 运用足够的剂量和疗程 尽量缩短间隙期 应用原则 根治性化疗 姑息性化疗 治疗指数小 选择性低 杀伤肿瘤细胞的同时损伤正常组织 尤其是增殖迅速的组织 治疗量时即可引起不良反应 毒性反应 一 近期毒性 1共有的毒性反应 抑制骨髓 消化道反应 脱发 2特有的毒性反应 心脏毒性 多柔比星 顺铂等呼吸系统毒性如肺纤维化 甲氨蝶呤 博来霉素 丝裂霉素肝脏毒性 放线菌素D 环磷酰胺等肾毒性 顺铂膀胱毒性 环磷酰胺 出血性膀胱炎 神经毒性 长春新碱 顺铂等 二 远期毒性 第二原发恶性肿瘤不育和致畸 后面内容直接删除就行资料可以编辑修改使用资料可以编辑修改使用 主要经营 网络软件