抗凝血小板血栓ppt课件.pptx

出血和止血 血小板血栓形成 生理促栓抗栓平衡 防止自发性出血局部形成血凝块避免血液从破口丢失修复后定点清除血凝块保持循环血液正常流动 初级止血过程 血管内皮细胞损伤 暴露胶原 组织因子 vWF因子血小板粘附 通过GPIb IX受体连接vWF因子粘附胶原血小板激活 释放多种因子 促进血小板聚集血小板聚集 通过GPIIb IIIa受体连接纤维蛋白原再连接成网形成白色血栓 血小板血栓 血小板的粘附 激活和聚集 血小板聚集形成血栓 血流中的正常血小板 血小板粘附于损伤的内皮表面并被激活 血小板 内皮细胞内皮下 血小板粘附到内皮下 血小板血栓 致密颗粒 血小板 GPIIb IIIa 颗粒 GPIb IX VWF 胶原 血小板的超微结构 血小板的粘附与聚集 血小板表面的受体 粘附受体GPIb IX vWF受体GPIa IIa 胶原受体GPIV GPVI 胶原受体聚集受体GPIIb IIIa 纤维蛋白原等受体激动剂受体二磷酸腺苷 ADP 受体凝血酶受体5 羟色胺 5 HT 受体TXA2受体肾上腺素受体花生四烯酸受体 血小板生理 粘附GPIb IX vWF 胶原聚集GPIIb IIIa 纤维蛋白原 GPIIb IIIa释放 颗粒和致密颗粒内活性物质合成血栓素2 TXA2 血小板的释放 颗粒P 选择素 血栓球蛋白 TG 血小板第4因子 PF4 血小板源生长因子 PDGF 等粘附蛋白 共同的RGD序列 如vWF 致密颗粒5 羟色胺 5 HT 二磷酸腺苷 ADP Ca2 血小板的释放 合成的物质TXA2其他释放的物质组织型纤溶酶原激活剂 t PA 纤溶酶原激活剂的抑制剂 PAI 1 血小板激活因子 PAF V因子 血栓组成与形成机制 血栓的形成 凝血酶是血管损伤 凝血激活和血小板激活的纽带 胶原 组织因子 凝血酶IIa 血小板激活 凝血酶原II ADP TXA2 凝血瀑布 纤维蛋白原 纤维蛋白 血小板聚集 ThrombinisacriticalmediatorincoagulationElicitsmultipleresponsesinplatelets 动静脉血栓的构成 凝血与抗凝系统 XIa XIIa IXa VIIa III 组织因子途径抑制物 抗凝血酶III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 蛋白C 蛋白S Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 外源性凝血系统 凝血与抗凝系统 血栓的形成 启动 Endothelium 凝血酶IIa VIIa TissueFactorcomplexeswithFactorVIIaformedatthesiteoftissueinjuryActivatesFactorXandFactorIXGeneratessmallamountsofthrombin 激活的血小板 血栓的形成 瀑布放大 凝血酶IIa ThrombinactivatesplateletsThrombinstimulatesitsownproduction activatesFactorsV VIIICoagulationFactorsassembleonsurfaceofactivatedplatelet VIIIa Va IXa IXa VIIIa Va 激活的血小板 血栓的形成 延展 X II AssembledcomplexescontinuecascadeonsurfaceofactivatedplateletsConversionofprothrombintothrombinConversionoffibrinogentofibrinClotstabilization 肝素的作用机制及特点 肝素与凝血因子的作用 AT III结合催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa IXa Xa a和XIIa 只有1 3肝素分子产生 只有含有特殊戊糖结构的肝素才能与AT III结合 促进内皮细胞释放TFPI灭活组织因子 VIIa复合物肝素辅助因子II直接催化灭活IIa因子 此效应需要高浓度的肝素 XIa XIIa IXa VIIa III 组织因子途径抑制物 抗凝血酶III IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白 蛋白C 蛋白S Xa VIIIa Va 内源性凝血系统 外源性凝血系统 凝血与抗凝系统 肝素的局限性 1 药代动力学局限性 与血浆蛋白 巨噬细胞 内皮细胞及细胞外基质结合 使肝素的抗凝效应个体差异极大必须监测APTT 肝素的局限性 2 物理学局限性 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用 无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa 肝素的局限性 3 生物学局限性 骨质减少症 是由于肝素与成骨细胞结合 导致破骨细胞激活所致 肝素诱导的血小板减少症 是由于肝素与血小板4因子 PF4 结合形成了与HIT抗体结合的抗原 导致自身免疫反应 多在应用肝素5 10天后发生 发生率3 5 具有14个糖单位以上的肝素片断具有引起HIT的潜在可能 低分子肝素的特点 普通肝素和低分子肝素的差异 低分子肝素的优势 结合靶点生物学效应临床意义蛋白抗凝效应预测性更高无需监测抗凝效应巨噬细胞通过肾脏机制清除血浆半寿期较长 皮下注射每日1 2次血小板受PF4影响小 肝素依HIT发生率较低赖性抗体发生率较低成骨细胞破骨细胞活化减低骨质减少发生率较低 抗Xa IIa比值的意义 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Acivity U mg HeparinMechanisms REFERENCE 1 间接凝血酶和Xa因子抑制剂肝素 低分子肝素 安卓 间接 2 直接凝血酶 IIa因子 抑制剂水蛭素及其衍生物 比伐卢定 达比加群 阿加曲班3 维生素K依赖性抗凝剂主要为香豆素类 如华法林 口服抗凝剂 4 Xa因子抑制剂拜瑞妥 利伐沙班 直接 抗凝药物分类 普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性 低分子肝素平均分子量4000 5000d抗Xa大于抗IIa活性 磺达肝癸钠分子量1728d只有抗Xa活性 磺达肝癸钠属于间接Xa因子抑制剂 也是通过与抗凝血酶结合发挥作用的 ACCP7 Chest 2004 126 188 203 WALENGAJM etal TurkJHaematol2002 19 2 137 150 JEFFREYI WEITZ TheNewEnglandJournalofMedicine 1997 337 688 698 AlbanS CurrentPharmaceuticalDesign 2008 14 1152 1175