【doc】用药也需“量体裁衣”——访我国著名遗传药理学家周宏灏教授.doc

用药也需“量体裁衣”访我国著名遗传药理学家周宏灏教授用药也需量体裁访我国着名遗传药理学家周宏灏自上世纪80年代起,周宏灏教授率先围绕药物反应种族差异,个体差异及其遗传机制进行了系统,深入的研完.19851991年,他在美国范得比尔特(v&nderbilt)大学以药物代谢动力学,药物效应动力学模型和方法科学地证实了药物反应的种族差异,进而从药物代谢酶和受体基因多态性深入阐明了药物反应种族差异的遗传本质和分子机制,在国际同行中引起了强烈反响.他的研究论文因此而获得了美国henrychristi&n奖,被誉=勾开创了里程碑性的工作.1991年回国后,他继续深化这一研究,并连续获得两项国家自然科学基金重点项目和3项美国中华医学基金项目,创建了我国迄今惟一的遗传药理学研究所,编写了3部中,英文遗传药理学着作与教材,在国内首次为研究生开设了遗传药理学课程,成为我国遗传药理学的学科带头人,博士生导师.带着对周宏灏以及遗传药理学的好奇,记者采访了已年逾花甲但精力充沛的我国遗传药理学的开拓者周宏灏教授记者:周教授,在上世纪80年代您出国之前主要做哪方面的研究呢?周宏灏:我原来是个临床医生.可能本刊记者王银凤是受家庭环境的影响吧,我很喜欢科研与教学,因为有做医生背景,所以转而搞临床药理.当9寸,国家卫生部在湖南医学院设立了一个临床药理学国家培训i中心,我正好在这个中心工作,并组织了全国临床药理培训l班,参加了由roche公司开展的多中心临床试验.1983年我来到了香港大学进修临床药理学,在这里我做的是涉及遗传药理学的研究,所以这就是我从事遗传药理学的起步.记者:当9寸,我国的临床药理学是个怎样的发展状况口尼7周宏灏:在国际上临床药理学是20世纪60年代初开始的,而我国正式起步是1978年,几乎比国际上晚了20年.当时,卫生部召开了临床药理座谈会,国内一些老一辈药理学家参加了会议.临床药理学虽然属于临床学科,但在这一领域国内先知先觉的还主要是搞基础药理学的.从这以后,全国开始设置相关课程,其中一个重要转折就是世界银行支持了国内一些大学开展临床药理学研究.我们学校的临床药理国家培训中心,就是这样做起来的,当9寸这是第一个国家临床药理培i川l中心.记者:1983年,您作为湖南医科大学派出的访问学者,前往香港大学进行临床药理学研究,提出了药物反应种族差异假说,您是怎/厶突破传统观念.冒出这种想法的呢7周宏灏:当日寸我做临床药理,要到病房临床服务,每周还有半天9寸司看高血压,诊.我注意到同样的高血压患者中,香港人和英国人需要的剂量却不同,英国人用的剂量要比香港人大得多.比如,有一种叫心得安的治疗高血压的药,中国人用药一般是每天10毫克,一天3次;英国人可以用到每次2o毫克,4o毫克甚至8o毫克,一天3次,相当于中国人的2倍,4倍和8倍.而且还不止是这一种药物,大多数从国外进口的药,给中国人用的量都要减少.当时传统的解释是:中国人的体重比外国人轻,很多书上,包括教科书都是这/厶写的.我主审的一本药物学译着中,序论里面就明确讲到,本书的剂量是外国人用的齐量,中国人用的9寸候由于体重的关系应当适当的减少剂量.我当9寸就从两个方面来思考这个问题:一是中国人用10毫克,而外国人用的是中国人的28倍,但中国人与外国人的体重不可能相差这/厶大啊i另一方面,我想:药物在体内的反应主要是由两个因素决定,一是药物在体内的浓度,决定于药物体内代谢的过程,这叫药代动力学(pk),取决于药物代谢酶的活性;一是体内药物最终要作用在受体(也叫药物靶点)上,受体的功能决定了药物的效应,这叫药效动力学(pd).所以我认为这并不仅仅是个体重的问题,这种不同的药物用量,要不并非真正反映了两个种族需要不同的剂量,对中国人减少用药剂量的经验是不科学的;要不就是用药剂量存在差别不是由体重引起的,而是确买反映了两个种族在药物代谢动力学和药物效应动力学两方面的内在差异.于是,我决定要去研究这个问题,去探索其中的奥秘.提出这个想法之后,1985年我遇到了一个机会,就是我得到了美国merck奖学金.这个创设于1965年的公益lte的,促进临床药理在全球推广和发展的奖学金,每年全世界只能有4人可以获得它,以挑选有一定培养前途,有经验和背景的,做临床药理研究的人到美国进行为期两年的培训f,然后回国做临床药理工作.获得了这个奖学金就可以到美国比较好的大学做临床药理学研究.我经过斯坦福大学教授kennethmelmon,日本临床药理带头人takashiishizaki,澳大利亚的着名教授donbirkett0当时世界临床药理学会主席,加拿大多伦多大学的ogilvie等教授的极力推荐,得到了这个奖学金.然后我就选择到美国临床药理学中心范得比尔特大学,进行关于药物反应种族差异的研究.现在我也已经成为这个奖学金的评委之一了.记者:美国范得比尔特大学是一所在医药方面很优秀的大学,您在这里进行药物反应种族差异研究工作的感觉如何?周宏灏:范得比尔特大学一直以来都是美国的临床药理中心,做研究工作的环境很好,有好几位采自欧洲的杰出临床药理学家汇集在这里.我是带着奖学金,带着科研课题去的,工作的自由度大.我选择了可以做我的科研目标实验室,开始进行关于药物反应种族差异的研究.在这里,我充分利用几位教授的实验室研究资源.开始,我自己做,一个人要做很多工作,同末也不能休息,也没有休过假.后来就有了自己的研究小组,有1名护士,3名博士后和2名技术员跟我一起做课题,工作好做多了,进展也比较快.记者:能具体说说您在美国范得比尔特大学的研究进展187周宏灏:不久,我在新英格兰杂志上发表了我的研究论文(racialdit-/erencesindrugresponse:aiteredsensitivitytoandclearanceofpro-pranololinmenofchinesedescentascomparedwithamericanwhites),这是我在这所大学开辟的一个新的研究领域,即药物反应种族差异研究,我走后直到现在他们还在做.我在那里的工作推动了国际上在这个领域的发展,当时在国际药理学和临床药理学界影响比较大,被认为是引起shock的研究,后采有人评价它是里程碑性的工作.记者:因此您获得了范得比尔特大学的金椅子范得比尔特椅,并成为惟一一位获得这种椅子的华人科学家.您自己怎/厶看?周宏灏:它是一个象征性意义的荣誉.它一般是这样的:在范得比尔特大学工作的外国专家,在做了一段研究之后,做得非常优秀,在他离开之前学校给的一个荣誉;象征他在学校的终身职位.获得这样的荣誉的确很不容易,我很感谢范得比尔特大学的鼓励,作为珍贵的纪念,回国的时候我把椅子带回来了,因为椅子上还刻着我的名字.记者:当时您在美国的研究环境和条件都非常优越并且正在进行中,您怎/厶会选择回国呢?周宏灏:那是一九九一年的事.那时我在美国工作和生活的条件确实很好,孩子在美国读书也很优秀,可我也是一个重感情的人,时刻眷恋着学校与家乡,当时,我的校长罗嘉典教授来到美国罗织人才,在我家一住3天,是他的诚心和执着感动了我,尽管周围的人和美国校方多方劝阻和挽留我,还是断然举家回国.记者:听说您回国这多年采,研究方向已不仅仅局限于药物的种族性的差异,还涉及到民族之间的差异,这两者在科学研究的本质上有何不同ug?周宏灏:我回国后的研究工作,始终是我在国外工作的延伸与深入,直到今天是如此,我想以后也会是.我做的是遗传药理学研究,最早研究的是白种人和黄种人之间的药物反应差异,用药代药效模型法,科学地证实了药物反应种族差异确实存在后,便开始研究为什/厶会有这种差异存在,我们叫药物反应的种族差异的机制研究.当时只能从蛋白水平采研究,比如药物代谢酶的活性,血浆蛋白结合,内分泌物质,受体的数量,敏感性和亲和力等,也比较了药物不同旋光异构体代谢差异,植物神经系统功能等,这些有的是有差别,有的没有.因为我们的工作证明了药物反应的种族差异表现多样,也就是说某个种族对这个药表现得比另一个种族敏感,但对另一个药则可能相反.因此,在机制研究的过程中,我总在想,这/厶多的药物,他们的反应种族差异会不会有一个什/厶规律,或者说会不会有一个规律性的因素或者机制引起药物反应种族差异呢?当时国际上展开了对药物代谢酶表型多态性的研究,其发生频率有种族差异,这正好可能成为我设想的规律性因素,于是,我就以此为切入点,转移到了对药物代谢酶表型多态性的研究.中国是一个多民族的国家,多民族就可能同样存在种族因素对药物代谢和反应的影响.种族因素包括两个方面,一是环境,二是遗传.不同民族有不同的遗传背景,有不同的环境条件,所以它必然有可能会存在民族与民族之间的差别.把药物反应种族差异的研究进一步延伸,扩展到我国的多民族中,这对科学发现,对我国民族的用药都是具有深刻意义的.记者:随着药理学科的发展,你现在关注的新的研究领域是什/厶?周宏灏:我们早期的研究是理论性的研究.当然理论研究最终是要应用到临床的.但当时只知道要指导临床用药,如何应用还不清楚.现在看起来,如何应用已经完全具体化了.在国际上我们最早提出了基因剂量效应,找到了基因变异影响药物代谢的规律,使我们的研究进入实际应用阶段提供了基础.我们已经研制了一种个体化用药基因诊断芯片,申请了专利,它可直接检测药物代谢酶和受体的基因变异.只要在个体用药之前,找到这些有意义的基因变异,就可根据检测的结果来调整用药剂量,或者来选择所用药物.这就是我们最近两年来研究的很大进展,是国际上都在关注的.而我现在最关注的是把遗传药理学理论应用于临床实际.一方面要把个体化用药基因芯片开发出来,现在已经通过了申请专利初审,进入公示阶段.并且这项产品已经得到了政府和企业的资金投入,并进入到产业化前期阶段.另一方面,去年我们建立了一个根据药物相关基因型用药的个体化用药咨询指导中心,作为正式的医疗单位开始接收病人咨询,并且已经为几百位高血压病人作了检测.我们并非对他们进行治疗,而是用我们的方法寻找病人的突变基因,然后交给医生,由医生根据患者的基因型实行量体裁衣式用药.在取得经验后,我们将要向更多的医院推广应用.当然这不是应用的惟一依据,也不可能将药物定量到十分精确,因为决定药物疗效的因素还很多,但它至少能帮助医生调整用药剂量,避免不良反应,或无效用药,尽可能合理用药.当然,对我和我们研究所来说,最重要的是要将现有的研究继续深入,不断地延伸和扩充对各种药物代谢酶,转运体和受体等各种与药物作用相关环节的基因多态性和药物作用关系的研究;同时在基因多态性如何影响药物作用机制上,深入阐明为什/厶基因多态性会影响药物的反应.我们已有相当部分研究工作涉及到天然药物和中药,自然启动了对中药的遗传药理学研究.记者:您现在是世界药理学联合会药物代谢学会理事,是7位理事中惟一的华人,还被邀请作为世界药理学会遗传药理学和药物基因组学学会的发起人.今年还被选为泛太平洋临床遗传药理学学会执委,您被许多同行誉为中国的遗传药理学之父,对此您怎/厶看?周宏灏:所谓之父的赞誉,我听国际友人在国际会议上或其他场合这/厶说过,我感谢国内外同行对我工作的肯定与支持.但我实在不是什/厶之父,国内有很多专家在这个领域做了很多杰出的工作.如北京大学的楼雅琴教授,中山大学的赵香兰教授,浙江大学的曾苏教授等等.尽管我们在国内做得比较早,做得也还算好,有一支包括研究生在内的近百人的队伍专攻遗传药理学,但绝对不是什/厶之父,我倒愿意被称为遗传药理学之子,因为我和我的研究所是因遗传药理学而存在,发展,并立于世界科学之林的.记者:作为老师,您已经桃李灌天下了周宏濑:作为一位在犬学工作了多年的教师,桃李满天下并为迁我教过朗社生(我现在汪在给本科生讲漂.溧田也始终没有减少迎)和带i丑的研究生确己嫡亍与世界各地了.尤其是在美国,无邪走到哪个城市那所大学,几乎e有我和我学校田学生.至于我研究生,因为国外非常认同捌门的工作,所以一般酆愿意接受我们的研究生去他们买验室学习和工作,有的大学如duke还直接从我的实验室聘请我的研究生去做他们b9教授我引以为幕鲍,是他们中甑绝大多数在国外的工作瓠做得十分出色记者:您已经墙养了多少名研究生?周宏灏:硕士生和陴二研究生已经有110名,记者:您想对您的学生说几句活吗周宏濑:我在湖南嚣籼大学当副校长主管研究生教育时,鲤经给研究生写i要一篇谈心的文章,题目叫做做有理想,有道德耷能力的才.在那篇文章里,我记得是这样说的:作为初人科学般堂甑青年,一开始就要耷对事,j=寸科学孜孔不要因为习后的评比,鉴定,提级,晋升强逭自己搞一些所谓短,平快田研究,而要塞实在在地,尽心尽刀地去为目己的斛学目标奋斗即便这个过程盒很长,而三命题可能会随着社学发震要不断修正,甚至一开始不襁a理解和接受,但追求田目标不能改变只专坚持下云最终是会大有作为的有意献身社学,追求真理自人.在与人相处时心胸要如大海而纳舌jij,要虚心向导9t请教托向同行学习.万万不要和同行犀事搞文人相轻水火不容;要懂得,竞争是在互相尊重,菸同进步中进行的,而不是通过抵毁他,皱消我长来达到个人出头的目的须知,无论是我国社会主义现代化大厦,还是一个科学现象被发现,需要大家齐心协力,只有大家都有团队精神,目的刁轻尽快麦珊.何况人生几十仨,目使是把全瓤生窿和精力都投人到学司和工咋中去韶还啭不够.何必再把这有限生命消耗在无原的纷争之中呃l采访后记采访阁教授的过程是非常愉悦的,他幽默,健谈让袁们时刻感受若一位真正待所住了长选5十月,浸有研完的环境和条件,但是周宏灏教授浸有把这些困难当回事,在研究探索的道路上,;l援有停下自己的脚步.并且一直走在这个学科的最前沿.与世界同步周教授对现有的业绩并