精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理--(飞检版).ppt

精准之路 EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理 仅供医疗专业人士参考 CN 12434ExpirationDate 2020 5 1 EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略 EGFRm 晚期NSCLC一线治疗选择 NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2018V5 CSCO肺癌诊疗指南2018v1 EGFR TKI 群雄逐鹿 奥希替尼为五大指南首选推荐 NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3PlanchardD etal AnnOncol 2018Oct1 29 Supplement 4 iv192 iv237 第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS18 9个月而成为新一线治疗的 网红 美国NCCN指南 3 WuYL etal AnnOncol 2019Feb1 30 2 171 210 欧洲ESMO指南 泛亚ESMO指南 EGFR TKI 群雄逐鹿 奥希替尼为五大指南首选推荐 日本肺癌指南 2018中华医学会肿瘤学分会 等 中华肿瘤杂志2018 40 12 935 964 第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS18 9个月而成为新一线治疗的 网红 中华医学会肺癌临床诊疗指南 日本指南 EGFR突变患者一线治疗 二代VS一代 MoketalASCO2017ParketalLancetOncology2016 国际多中心 随机 开放 III期临床研究评价dacomitinib在EGFR阳性NSCLC作为一线治疗方案的可行性入组时间 2013年5月到2015年3月 数据截至日 2016年7月29日PFS事件 IR dacomitinib组为59 9 吉非替尼组为79 6 中位随访时间 22 1个月 ARCHER1050 PFS结果 WuYL etal LancetOncol 2017Nov 18 11 1454 1466 PFS 独立评估 ITT人群 ARCHER1050 亚裔患者OS无显著差异 分层分析 OS率58 9 vs49 0 整体人群 亚裔患者 MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 OS曲线交叉 OS无显著差异 ARCHER1050 后续治疗能够接受三代EGFR TKI的患者比例不到10 Yuetal CCR2013KobayashiJTO2018PresentedByDanielTanat2018ASCOAnnualMeeting ARCHER1050耐药原因未报道 是否和一代TKI一致目前未知 ARCHER1017中关于T790M有小样本报道 8 15 后续治疗中 能够接受三代TKI的患者比例不到10 22 2279 7 一线耐药后三代EGFR TKI治疗情况 1G 3G 2G 3G 死亡事件16 0 4 25 死亡事件36 4 8 22 mOS NR mOS 36 7 1G 3G MokTS etal 2018ASCOAbstract9004 确证性III期研究FLAURA 奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗 FLAURA双盲研究设计 FLAURAdatacut off 12June2017 NCT02296125 20yearsinJapan Withcentrallaboratoryassessmentperformedforsensitivity cobasEGFRMutationTest RocheMolecularSystems Sitestoselecteithergefitiniborerlotinibasthesolecomparatorpriortositeinitiation Every12weeksafter18monthsCNS centralnervoussystem EGFR epidermalgrowthfactorreceptor NSCLC non 首要终点 PFS 研究者评估 RECIST1 1 90 统计学效力 风险比0 71 中位PFS从10月提高到14 1月 双侧检验 alpha 5 次要终点 客观缓解率 缓解持续时间 疾病控制率 缓解深度 总生存 患者报告结局 安全性 RamalingametalESMO2017SoriaJC etal NEnglJMed 2018 378 2 113 125 SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 556例患者 342事件数 62 成熟度 奥希替尼组 136事件 49 标准治疗组 206事件 74 中位随访时间 15mvs9 7m中位治疗时间 16 2mvs11 5m KM曲线在第一次评估时就有明显分开 FLAURA 奥希替尼显著改善PFS 主要终点 PFS率35 8 在BICR确认T790M阳性下 允许SOC组交叉到奥希替尼组 数据截取时 556例患者 141事件数 25 成熟度 奥希替尼 58例死亡 21 标准治疗 83死亡 30 FLAURAdatacut off 12June2017 Tickmarksindicatecensoreddata1 SoriaJC etal NEnglJMed 2018 378 2 113 125 2 RamalingamSS etal 2017ESMOAbstractLBA2 期待OS数据成熟 FLAURA研究进展后首次后续治疗分析 进展后首次后续治疗 二线 最常用的方案 泰瑞沙组是含铂化疗 EGFR TKI标准治疗组是泰瑞沙 第一次后续 二线 治疗 标准治疗组中 55名患者将泰瑞沙作为FST 48名患者为交叉使用泰瑞沙患者 所有T790M阳性均由当地实验室报告 其他靶向治疗包括抗PD 1 含PD L1治疗 抗VEGF治疗 蛋白激酶抑制剂 其他药物 其他非治疗药物 FST firstsubsequenttherapy SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 EUROPEANLUNGCANCERCONGRESS2018 FLAURAdatacut off 12June2017 PFS 0 46 0 37 0 57 TFST 0 51 0 40 0 64 PFS2 0 58 0 44 0 78 TSST 0 60 0 45 0 80 0 3 0 4 0 5 OS 0 63 0 45 0 88 0 60 70 8Hazardratio 95 CI 0 9 1 0 15 020 0Median months SoCEGFR TKIOsimertinib HR 1favoursosimertinib UpperCInotcalculable NR notreached TSST timetosecondsubsequenttherapy SoriaJ C etal NEngJMed2018 378 113 125 FLAURA研究PPO结果 所有结果均显示 奥希替尼组显著优于SOC组 FLAURAdatacut off 12June2017 Planchardetal ELCC FridayApril19 2018 相对于对照组 奥希替尼组PFS2的延长 显示出首次进展后持续的临床获益总体上 奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR TKI治疗的患者数分别为128 46 和167 60 晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择 SunJM etal CurrOpinOncol 2017Mar 29 2 89 96 如何优化晚期治疗方案 三代EGFR TKI作为一线治疗选择 一 二代EGFR TKI进展后二线应用三代EGFR TKI 高瞻远瞩 决胜千里 不良反应 脑转移控制 获益人群占比 第二 三代EGFR TKI疗效对比 奥希替尼较二代EGFR TKI 更显著延长患者的中位PFS INV 研究者评估 BIRC 盲态独立评估委员会 NR notreach NA notavailableRamalingamS etal 2017ESMOAbstractLBA2 ParkK etal LancetOncol 2016May 17 5 577 89 MokT etal 2017ASCOAbstractLBA9007 思考一 治疗效果 思考二 安全性和耐受性 第二代EGFR TKI安全性及剂量调整 奥希替尼较一代 二代EGFR TKI耐受性更好 ParketalLancetOncolgoy2016MoketalASCO2017 初治EGFRM 脑转移患者 一代 二代EGFRTKI的疗效 小样本研究结果显示 在治疗初治的脑转移患者中 一代的EGFR TKI疗效相当 二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证 1 AnticancerResearch 2015 35 5797 58062 ZhouL etal JClinOncol 2017 35 10 1033 1035 3 SchulerM JTO2016 11 380 3904 Yi longWu CTONG1201 2016 WCLCPlenary4570 思考三 脑转移 脑膜转移的疗效 临床前证据 奥希替尼血脑屏障穿透能力更强 奥希替尼是P 糖蛋白 P gp 和乳腺癌耐药蛋白 BCRP 的底物 其渗透能力强 在小鼠脑部广泛分布奥希替尼 吉非替尼 阿法替尼血浆和脑组织Cmax Ballardetal ClinCancerRes 2016Oct15 22 20 5130 5140 Epub2016Jul19 NA notapplicable 奥希替尼对于初治EGFRm 伴脑转移患者的疗效显著优于一代EGFR TKI RamalinghametalESMO2017JVansteenkisteetal ESMOAsia2017ReungwetwattanaT NakagawaK ChoBCetal JCO Aug28 2018 在CNS全分析集和CNS可评估疗效集中 观察到CNS的客观缓解率和全身的客观缓解率具有良好的一致性 对经确认有CNS响应的患者 再次进行CNSORR的分析 其结果与初步分析结果一致 FLAURA 系统性PFS 包括颅内进展和颅外进展 与一代EGFR TKI相比 奥希替尼降低CNS进展风险 疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的与标准治疗相比 奥希替尼组的患者 发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少 Progressioneventsthatdidnotoccurwithintwoscheduledvisits plusvisitwindow ofthelastevaluableassessment orrandomisation werecensoredandthereforeexcludedinthenumberofevents Targetlesions non targetlesionsandnewlesionswerenotnecessarilymutuallyexclusivecategories Patientswereidentifiedashavingprogressionbuttheirfirstlesionprogressioncouldnotbedetermined CNS centralnervoussystem PFS progression freesurvival pts patients SoC standard of careFLAURAdatacut off 12June2017 相比一代EGFR TKI 奥希替尼降低2 3CNS进展风险 Conditionalonthepatientnotexperiencingacompetingriskatthattime Competingrisksweredefinedasnon CNSprogressionanddeathbyanycauseintheabsenceofnon CNSorCNSprogression CI confidenceinterval CNS centralnervoussystem SoC standard of careFLAURAdatacut off 12June2017 当不存在非CNS进展或死亡的情况下 奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组 竞争风险分析 CNS全分析集 奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR敏感突变的患者 具有良好的CNS疗效 同时降低了患者CNS进展的风险 右下肺腺癌 T2N3M1 期 EGFR19del 奥希替尼在初治脑转移的疗效 奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效 TonyMok etal 2017ASCO Oral9005 cJamesChih HsinYang etal 2017ASCO PD2020NCCNGuidelinesVersion2 2018Non smallcelllungcancer BLOOM研究 EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移 患者 NCCN指南推荐奥希替尼用于EGFRm NSCLC软脑膜患者 BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性 思考四 获益人群比例 MoketalJCO2010 DouillardJY etal BrJCancer 2014Jan7 110 1 55 62 MaemondoNEJM2010 MitsudomietalLancetOncology2010RosselletalLancetOncology2012 ZhouetalESMO2010 SunY etal LancetOnco2013Sep 14 10 953 61YangJCetalASCO2012 L Paz Aresetal AnnalsofOncology28 270 277 2017 一代 二代TKI 奥希替尼 化疗 10 10 20 EGFR突变型NSCLC 1 二线治疗既往的临床试验中 只有47 的患者接受了二线治疗2 T790M检测约1 2EGFR TKI耐药患者发生T790M突变 预估总体PFS 月 PD PD PD 优化治疗选择使更多患者获益 奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例 即使在临床研究中也仅20 患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗 JVansteenkisteetal ESMOAsia2017 真实世界 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到1 4 一 二代TKI治疗 T790M阳性 一线治疗期间死亡或进展后仅接受姑息治疗 可二次活检 可二线治疗 70 80 60 70 50 Abc etal NEJM2017 362 111 112 LeeCKetal JNatlCancerInst 2017 109 6 ArcilaMEetal ClinCancerRes 2011 17 1169 1180ChouaidCetal LungCancer 2014 86 170 173YoonHJetal Radiology 2012 265 939 948 SunJ Metal LungCancer 2013 82 294 298LiWetal LungCancer 2014 84 295 300 Parketal TheLancetOncology 201617 577 589 日本真实世界 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25 MINIORALABSTRACTSESSIONS WCLC 25 9 2018 A Chiang A Fernandes M Pavilack MINIORALABSTRACTSESSIONS WCLC 25 9 2018 美国真实世界 二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到10 患者仅接受靶向治疗或联合化疗和 或免疫治疗 靶向治疗包括 EGFR TKIs EGFR单克隆抗体 抑制剂 ALK抑制剂 和血管生成抑制剂 五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症 唯一优选 4 5 NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3PlanchardD etal AnnOncol 2018Oct1 29 Supplement 4 iv192 iv237 3 WuYL etal AnnOncol 2019Feb1 30 2 171 210 日本肺癌指南 2018中华医学会肿瘤学分会 等 中华肿瘤杂志2018 40 12 935 964https www fda gov drugs informationondrugs approveddrugs ucm549683 htm 三代EGFR TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战 SunJM etal CurrOpinOncol 2017Mar 29 2 89 96 尚需解决的问题 耐药机制 耐药后的药物选择 费用 带来的获益 确保更多患者获益国际指南推荐的唯一优选高效 显著提高患者的PFS DoR等低毒 一线长期使用安全性优脑转移疗效显著 奥希替尼一线耐药机制 AURAI期研究 入组60位初治患者 一线接受奥希替尼治疗 Ramalingametal JClinOncol2017 JCO 2017 74 7576 9 50 10例未知耐药突变患者仅检测到EGFRM 可能原因 1 病理学改变 eg 小细胞转化等 2 其他非基因组学耐药机制组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全貌评估十分重要 一线使用奥希替尼耐药机制分析 并未发现获得性T790M三代TKI一线使 用常见的耐药机制 MET扩增 15 C797X突变 7 PIK3CA突变 7 一线二线使用奥希替尼耐药机制对比 针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略 SantarpiaM etal LungCancer Auckl 2017Aug18 8 109 125 Ramalingametal JClinOncol2017 JCO 2017 74 7576 EGFRC797S耐药 MAPK EGFR下游通路 MET和HER2 其他旁路 联合其他靶向治疗奥希替尼 克唑替尼 Savolitinib anti MET 奥希替尼 Savolitinib Selumetinib anti MEK 奥希替尼 Dasatinib ABL1 SRCTKI 联合抗血管生成奥希替尼 Bevacizumab BOOSTER 研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1针对不同类型可采取不同二线治疗策略1 2 C797S 吉非替尼C797S T790M cis EAI045 西妥昔 Brigatinib 西妥昔C797S T790M trans 奥希替尼 吉非替尼 SCLC EP方案 51岁 男性 右下肺腺癌 T4N3MX B期 EGFR19del 一线 吉非替尼250mgQD12个月 5月2015 6月2016 PD后活检 EGFR19del Exon20T790M 7月2016 二线 奥