结直肠癌最新进展及诊断思路.doc

结直肠癌最新进展及诊断思路 一、疾病概述结直肠癌在世界范围内是第三位常见的恶性肿瘤，年发病率约100万人，年死亡约50万人。结直肠癌局我国恶性肿瘤发病率的第三位，发病率为29/10万，死亡率居第五位，死亡率为14/10万。结直肠癌的好发部位按发生率降序排列，依次为直肠、乙状结肠、盲肠、横结肠和肠曲、升结肠和降结肠。结直肠的发病与饮食习惯相关。高脂、高蛋白、低纤维素饮食能增加结直肠癌的风险。在20%-30%的结直肠癌患者中，遗传因素起着重要作用。结直肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增高。慢性溃疡性结肠炎、家族性结肠息肉、遗传性腺瘤病患者，发生结直肠癌的概率增高。结直肠癌的治疗采取多学科综合治疗，主要的治疗手段包括手术、放疗、细胞类药物治疗和分子靶向治疗。 二、临床线索诊断结直肠癌的临床线索主要包括临床表现和高危因素等方面1、临床表现结直肠癌的临床表现包括：大便带血、大便变细或变形、腹泻、便秘或腹泻便秘交替、腹痛、腹部肿块、肠梗阻、肠穿孔、肠传孔、消瘦、乏力、贫血，以及局部浸润、淋巴结和血行转移引起的表现其中右半结肠癌常表现为腹痛，腹部肿块，以及乏力、消瘦、贫血等全身症状。而左半结直肠癌以便血、大便习惯改变、肠梗阻为多见。2、高危因素病史中应特别关注饮食习惯、肠道疾病史和结直肠癌家族史。三、诊断与鉴别诊断结直肠癌的诊断需要结合详细病史、全面体检、实验室检查、影像学检查、病理学或细胞学。确诊依赖于病理学检查。纤维结肠镜检查是诊断结肠癌的重要方法。纤维结肠镜可以通过肉眼进行形态学诊断，并进行活检。钡剂灌肠是诊断结直肠癌诊断的传统方法，目前虽在一定程度上为内镜检查所取代，但仍是主要诊断方法之一。其在病灶定位上具有优势，但易漏诊较小的肿瘤。CT仿真结肠镜检查无创伤性，相对简单安全，适用于无法接受结肠镜检查的患者，尤其是恶性肿瘤引起肠腔狭窄的患者，具有优势，但无法取得病灶组织进行病理检查。腔内B超、CT、MRI适用于明确肿瘤的局部浸润、淋巴结转移和远处转移，可完善结直肠癌的分期。诊断结直肠癌的病理标本主要包括纤维结肠镜活检标本和手术患者的术后标本。细胞学检查适用于早期病变，或狭窄部位活检有困难时。肿瘤标志物在结直肠癌诊断中的作用见后述。 四、肿瘤标志物的临床应用结直肠癌的肿瘤标志物包括CEA和CA199等，其中最广泛应用的是CEA。由于CEA在结直肠癌中的敏感性和特异性不够理想，并且结直肠癌在无症状人群中的发病率不高，因此目前不推荐采用肿瘤标志物进行结直肠癌的筛查。（1）预后判断多项研究表明，手术前的CEA水平与预后相关，并且在一些研究中是独立于分期的预后因素。包括14项研究的系统回顾表明，CEA水平是结直肠癌肝转移患者切除术后复发与生存的独立预测因素。因此，计划手术的结直肠癌患者应在术前行CEA检查，并与其它因素一起分析，综合判断患者的预后。但CEA水平不用于决定患者是否接受术后辅助化疗。CEA明显升高的患者，应完善检查以排除远处转移。（2）术后监测多项独立的Meta分析比较了对结直肠癌术后患者密切随访与低强度随访或不随访的转归。尽管各研究中采用的随访方法和频度存在差异，所有研究都表明密切随访可以改善患者转归。其中一项Meta分析表明，仅有当随访中包括CEA检测时才能显著改善生存（相对风险0.71；95%可信限0.600.85；P=0.0002）。卫生经济学研究也显示密切随访较传统随访更具有成本效益。2006年美国临床癌症学会（ASCO）指南推荐，对于II期或III期的术后患者，应每三个月检测血清CEA，至少3年。若CEA水平升高且经再次检测证实，则应进一步检查以寻找转移性疾病，单不能单凭CEA结果异常即开始辅助治疗或全身性治疗。关于有临床意义的CEA水平升高的界值，目前尚缺乏经临床证实的标准。欧洲肿瘤标志物研究组（EGTM）提出的标准是，较上次检测升高至少30%，并且在1个月内比对第二次取样检测证实。若第二次仍升高，则患者应接受进一步检查。但如果患者多次检测轻度升高，如至少连续3次持续升高，15-20%的升高幅度也应促进行进一步检查。若患者出现临床症状，即使CEA水平正常，也应进行影像学或内镜检查，以寻找复发或转移病灶。（3）晚期患者的疗效监测ASCO 2006年指南推荐，CEA是监测转移性结直肠癌治疗期间首选的指标。CEA检测应在治疗开始时和治疗期间每13月进行。CEA水平持续性升高，即使未得到影像学证实，亦提示疾病进展。但需要注意的是，在全身治疗早期，治疗可能引起CEA水平一过性升高。EGTM的推荐与其相似。结直肠癌其它的肿瘤标志物包括CA199，CA242等。这些标志物在结直肠癌中的敏感性不及CEA。有研究表明其在结直肠癌患者中具有预后意义，但目前不推荐常规检查这些指标。 五、指南更新会根据结肠癌是否发生肝转移制定对应的治疗方案，目前结肠癌的主要治疗是手术切除瘤灶，但是转移性结肠癌往往没有行手术切除的指证，转化治疗理念的提出为一部分转移性结肠癌患者带来了曙光。 专家组推荐：对初始不可手术的转移性结肠癌患者制定化疗方案时，应在化疗开始2月后行手术指证的再评估，并且对于那些评估后继续接受化疗的患者每2个月均要行手术指证再评估。已报道的化疗相关风险包括行含奥沙利铂或伊立替康化疗方案可能引发的肝脂肪细胞变性、脂肪性肝炎。因此，为了减少肝毒性，当患者具备手术切除条件时应尽早实施手术。 六、分子诊断及液体活检在结直肠癌筛查及诊断、治疗方面的应用大量的临床数据，阐释分子标志物RAS、BRAF、PIK3CA、MSI与结直肠癌精准治疗和预后密切相关，相关的专家也强调分子检测的重要性，同时指出，结直肠癌分子诊断有赖于合适的标本和检测技术。最后基于mCRC患者液态活检和组织的RAS检测结果的高度一致性的临床研究数据，表明结直肠癌的液体活检的应用在未来可期。此外，在肿瘤免疫治疗领域，回归PD1/PDL1免疫检查点治疗的发展历史和药物开发现状，从临床研究到机制分析，深入探讨MMR或MSI等分子标志物在结直肠癌精准免疫治疗中的临床意义，指出Biomarker将使结直肠癌免疫治疗更精准，更个体化。 从临床医生的角度而言： 生物标志物应很好的满足三种需求：筛查、用药和预后，将可从临床获益的病人富集出来接受相应的治疗。分子检测的手段和平台为临床医生提供了大量临床数据，作为临床医生应理性看待这些数据，对数据进行分层：首先明确需要强制检测的基因如RAS；其次是可用于临床治疗上的参考检测基因，如错位修复基因等；第三满足科研性能需求的检测基因，临床医生应该要有个清晰的思路去面对和积累这些数据。提倡有条件的单位应该开展更多的检测，面对大量的基因检测信息，亟需基因信息的解读，过度解读基因突变将造成资源浪费。同时未来血检是一个很好的方向。从病理科专家的角度而言：精准治疗离不开病理诊断，病理诊断的准确性与标本的及时处理、准确富集肿瘤细胞等相关；分子病理检测是一种有严格质控的行为，质控的起点应该是从组织离体开始，对于Kras突变检测，由于Kras突变是一个早期行为，建议结直肠癌早期即要检测，无需等到晚期。此外，病理检