中国药科大学药理学第7章大环内酯类.ppt

第7章大环内酯类抗生素 具有14 16个碳骨架的大环内酯环及配糖体组成的抗生素第一代 红霉素 erythromycin 乙酰螺旋霉素麦白霉素麦迪霉素交沙霉素 大环内酯类抗生素 第二代 克拉霉素 clarithromycin 阿奇霉素 azithromycin 罗红霉素罗他霉素第三代 泰利霉素 Telithromycin 噻霉素 Cethromycin 大环内酯类的共同特点 1 抗菌谱抑菌剂 高浓度杀菌 碱性环境中抗菌活性增强 第一代 对大多数G 菌 包括耐甲氧西林金葡菌 MRSA 部分G 球菌 某些G 杆菌 军团菌 胎儿弯曲菌 百日咳 流感 布氏 某些螺旋体 衣原体 支原体 立克次体 弓形体等有高效 大环内酯类的共同特点 1 抗菌谱第二代 增强对G 菌的作用 第三代 对大环内酯类敏感菌 耐药呼吸道病原体 肺炎链球菌 金葡菌 流感嗜血杆菌 肺炎支原体 作用强 大环内酯类的共同特点 2 抗菌机制与敏感菌核蛋白体的50S亚基23SrRNA结合 抑制肽酰基 tRNA由A位移向P位 阻碍肽链延长 抑制敏感菌蛋白质合成 大环内酯类的共同特点 3 耐药性各药间有不完全交叉耐药性 机制 1 靶位结构改变细菌基因突变 使核蛋白体50S亚基23SrRNA上一个腺嘌呤残基甲基化 致药物失去靶位 MLS耐药 大环内酯类 林可霉素类 链霉素抗菌作用部位相似 细菌核蛋白体50S亚基结合位点的改变 使细菌同时对大环内酯类 林可霉素类 链霉素 macrolides lincomycins streptogramins 耐药 限制第二代大环内酯类临床应用的主要原因 大环内酯类的共同特点 耐药机制 2 产生灭活酶细菌产生由质粒介导的红霉素酯酶 大环内酯2 磷酸转移酶 水解内酯环使药物失活 3 膜通透性降低或细菌主动将药物排出胞外 大环内酯类的共同特点 4 药动学组织中浓度相对较高 肝 肾 肺 脾 胆汁 皮下组织中药物浓度明显超过血药浓度 不易通过血脑屏障 临床应用 1 链球菌感染治疗化脓性链球菌 溶血性链球菌 肺炎链球菌等引起的急性扁桃体炎 急性咽炎 鼻窦炎 猩红热 蜂窝织炎 2 军团菌病治疗嗜肺军团菌 麦克达德军团菌或其他军团菌引起的肺炎 临床应用 3 衣原体 支原体感染治疗沙眼衣原体所致的眼部感染 肺炎支原体 肺炎衣原体所致肺炎 急性支气管炎 衣原体属和支原体属所致尿道炎 宫颈炎 盆腔炎 4 棒状杆菌属感染如白喉 棒状杆菌败血症 红癣等 临床应用 5 用于对青霉素过敏的葡萄球菌 链球菌或肺炎球菌感染 6 治疗隐孢子虫病 弓形体病 大环内酯类的共同特点 5 毒性较低 严重不良反应少 1 口服 胃肠道反应静注 血栓性静脉炎 2 肝损害转氨酶升高 黄疽和肝肿大 停药后可恢复 3 二重感染长期使用引起 特别是念珠菌感染 4 过敏反应皮疹 药热 嗜酸性粒细胞增多 肠痉挛等 5 耳毒性听力下降 停药后可恢复 红霉素 Erythromycin 由链霉菌产生的14元环的大环内酯类 曾广泛应用 近年 由于耐药性问题和胃肠道反应 已逐渐被第二代大环内酯类取代 红霉素 Erythromycin 口服易被胃酸破坏 制成肠溶片及酯化物 红霉素肠溶片 依托红霉素 无味红霉素 红霉素丙酸酯十二烷酸盐 无苦味 适于儿童 琥乙红霉素 红霉素琥珀酸乙酯 乳糖酸红霉素 静脉给药肝代谢 可以活性形式经胆汁排泄 有肝肠循环 肝功能不良者注意 临床应用 首选用于军团菌病 百日咳 支原体肺炎 空肠弯曲菌肠炎 2 肺炎支原体 肺炎衣原体 溶脲脲原体所致的呼吸系统 泌尿生殖系统感染 3 厌氧菌引起的口腔感染 不良反应 口服有胃肠道反应 红霉素的酯化物易引起肝损害 军团菌病 1976年首次在美国费城退伍军人军团会议上爆发流行 军团菌主要寄生在中央空调的冷却塔和管道系统里 在淋浴喷头和加湿器中也能检出 军团菌病以夏秋季多发 可致胸膜炎 肺炎 肾功能损害甚至肾功能衰竭 休克 死亡 军团菌病 发达国家已将对军团菌的检测作为常规卫生检测项目 对中央空调的冷却塔和管道系统每年检测一次 如细菌超标 及时消毒清洗 第二代大环内酯类 对胃酸稳定 口服吸收好血药浓度高 t1 2延长抗菌活性增强 对G 菌的作用增强不良反应少 克拉霉素 Clarithromycin 甲红霉素 对胃酸稳定 口服吸收好 首过消除大 生物利用度为55 在多种组织的浓度超过血浓度 T1 2长 6h 原药及代谢物经肾排泄 肾功能不良者注意 克拉霉素 Clarithromycin 甲红霉素 抗菌活性为本类中最强者 对金葡菌 化脓性链球菌的PAE比红霉素长3倍 其代谢产物14 羟克拉霉素也有抗菌活性 不良反应发生率较红霉素低 阿奇霉素 Azithromycin 15元环大环内酯类口服吸收快 组织分布广细胞内浓度高 血药浓度的10 100倍 T1 2长 68h 以原形经胆汁由肠道排泄 轻中度肝肾不良者可用 抗嗜肺军团菌 嗜血流感杆菌 支原体 衣原体的活性优于红霉素 阿奇霉素 Azithromycin 对G 菌具有更高的抗菌活性 对肺炎支原体的作用为本类中最强者 胃肠道刺激较红霉素轻 泰利霉素 Telithromycin 是酮内酯类 ketolides 抗生素 为半合成的14元环大环内酯类 口服吸收良好 组织和细胞穿透力强 主要在肝脏代谢 可经胆道和尿道排泄 抗菌谱同红霉素 抗菌作用强于阿奇霉素