微生态制剂的临床应用

微生态制剂的临床应用 李世荣 人体微生态系统 人体正常菌群种类达 500余种 数量达 100万亿 个（人体体细胞只 有 10万亿 个） 重量约 1271克，相当于肝脏的重量 1g 1000g (78.67%) 20g 200g 20g 10g 20g 肠道菌群 分布 103/ml 幽门螺杆菌 H.p 104106/ml 乳酸杆菌lactobacillus G 球菌G+enterococcus 1012/g 乳酸杆菌，双歧杆菌，消化性链球菌，梭菌属等 从出生之后不久，就有各式各样的细菌栖息在我们的肠中。 如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球 2周多。 肠道菌群 微生态学的重大发现 Dderlein(Albert Dderlein 1890) 发现健康阴道主要为一种大的革兰阳性杆菌所寄居 。这种菌的减少，代之以革兰阴性杆菌及其他菌的增加，则是患阴道病的征兆。奠定了阴道微生态学的基础。 Tisser(H.Tisser 1899) 发现双歧杆菌(Bifidobacterim) 双歧杆菌的存在，不仅和腹泻的发生频率有关， 而且与营养有关。 菌群平衡 健康 有害菌 有益菌 益生菌的作用 什麽原因引起动物死亡？ 红霉素 链霉素 菌群紊乱 菌群正常 肠炎沙门菌 死亡 正常 正常菌群有防止致病菌定植繁殖致病的作用 益生菌对胃肠道疾病的治疗作用 调节肠道菌群平衡 腹泻 便秘 消化不良 旅行者腹泻 乳糖酶缺乏和乳糖不耐受 (LD & LI) 慢性肝病 炎症性肠病（ IBD） 肠易激综合征（ IBS） 结肠癌 避免抗生素滥用 欧州多中心， 287例 ,腹泻持续时间： 治疗组 58 28h， 对照组 72 36h 明显缩短腹泻病程 对旅游者腹泻推荐微生态制剂用于预防和治疗 微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著 IBD的肠道菌群分析 1） UC活动期较非活动期正常菌群原籍菌明显减少 2）活动性肠炎厌氧菌及乳杆菌数量下降 3）肠道菌群失调导致肠上皮对致病性肠内细菌保护性反应过高也是引起 UC原因 炎症性肠病与微生态 1.一项无对照研究 : 有益酵母菌 250mg， 3次 /日， 4周后， 24例活动期 UC中 17例（ 71%）诱导至缓解 2.另一项无对照研究 : 30例活动期 UC，用 VSL3（含 4种乳酸杆菌、 3 种双歧杆菌和 1种嗜热唾液链球菌 SPP）治疗 3 个月。有效率 87%， 19例（ 63%）达缓解。 克罗恩病的维持治疗32 例临床缓解的 CD美沙拉嗪 美沙拉嗪1 克 t i d 1 克 B i d + 布拉地酵母菌( saccharomyces bonlardii )疗程 6 月 6 月复发 3 7 . 5 % 6 . 2 5 %( C D A I )Guslandi M 等 DDS 2000益生菌对 IBS的治疗作用 白晓茹 非对照 三联益生菌 289 92.8% 90% 中国微生态 邹开芳 开放对照 匹维溴铵 / 84 81.2% 69.6% 同济学报 酪酸菌 +匹维溴铵 95.9% 93.3% 徐 萍 开放对照 硝苯吡啶 60 51% 50.3% 中国微生态 双歧杆菌 52.3% 61.9% 胡品津 多中心随机 谷维素 120 治疗组总疗效 胃肠病学 双盲模拟 双歧杆菌 明显优于对照组 P0.01 作者 观察 药物 例数 结 果 出 处 方式 腹痛 腹泻 抗生素性腹泻与肠道菌群失调 治 疗 （一） 微生态制剂是治疗轻、中型抗生素性腹泻的主要药物 抗生素（症状严重、持续者） 万古霉素： 125mg,4id,7-14天 甲硝唑： 250mg,3id,7-14天 杆菌肽： 25000u,4id,7-14天 复发病例： 第一次复发 -万古霉素 /甲硝唑 ； 第二次 -万古霉素静脉 125mg，每 6小时， 7天 再复发：免疫球蛋白 +微生态制剂 新药： Synsorb Cd(正进行三期临床 )一种寡醣与生物吸附剂的合成 物，可选择性与 A毒素结合 治 疗 （二） 免疫治疗： Kelly发现轻症、自限性疾病患者血清中有抗 C difficile IgG抗体 应用人丙种球蛋白加上万古霉素 动物实验正在研究牛的抗 C difficile 抗体是否有治疗作用 口服或黏膜免疫也在研究中 微生态的预防肿瘤作用 结合致癌物质 ；降低肠道 PH；调节免疫状态 Marotta 给 A、 B组大鼠正常饮食， C组加益生菌 A组注射 N.S, B、 C组注射致癌物 。 20周后 B组细胞分裂指数高于 A组； B组 90%患有结肠癌， C组仅 50%患癌 周国华发现大肠息肉、癌和正常结肠的肠道内双歧杆菌分别占肠道总细菌的 25%、 30%和 55% 微生态制剂对轻症肝性脑病的影响 55例 HE： 20：微生态； 20：纤维素； 15:对照 HE肝硬化患者粪便有致病性大肠杆菌和粪链球菌过度生长 微生态制剂可增加非产氨的乳酸杆菌量 降低血氨 50% HE患者恢复 降低内毒素血症 50% MHE患者 Child-Turcotte-Pugh评分改善 Liu Q, et al. Hepatology 2004；39:1441-9 微生态制剂在其它疾病中的应用 冠心病 :降低血胆固醇 ,预防冠心病 阴道炎 :每周 1次阴道栓剂 ,可降低阴道炎发病率 抗 HP:体外实验证明益生菌可抑制 HP生长 ,减低尿素酶活性 预防肿瘤 :抑制某些产亚硝胺细菌生长 ,肠内给药 ,减少膀胱癌复发 分娩前 4周服用 益生菌制剂 ,可 减少新生儿过敏性疾病发生率 : 丁酸梭菌属屎肠球菌粪肠球菌枯草芽孢蜡样芽孢地衣芽孢 酪酸菌妈咪爱 美常安 培菲康 长双岐 金双歧 长双岐 丽珠肠乐 青春双岐整肠生 米雅 促菌生 乐托儿 嗜热链球菌肠球菌属 芽孢杆菌属乳杆菌属双岐 杆菌属常见微生态制剂菌种 WHO益生菌指南 1、存活力 补充的活菌数 及 通过胃肠道到达定植位点的活菌 2、繁殖力 定植和繁殖能力 3、遗传稳定性检测 /菌种保存 基因水平检测证明，国际编码国际性保存 4、使用声明 应有科学证据支持 Source: Joint FAO/WHO Expert consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria. Crdoba, Argentina. October 1-4, 2001. 微生态制剂生产要求 科研阶段： 菌株筛选 通过胃肠道耐酸耐胆盐的能力 定植能力，繁殖能力 对温度的耐受性 生产阶段： 质量保证 菌株稳定 数量保证 活菌数量（避免生产流通中温度 /湿度 /氧气对活菌的破坏） 菌株 胃液 通过胃酸屏障 耐酸 胆汁 耐胆汁 通过胆汁屏障 （十二指肠上端 ） 小 肠大肠 定植生长繁殖 发挥作用 菌量 +菌株 +制剂 稳定 活菌微生态制剂应具备条件： 运输、储存 生产 耐温 体外 体内 北京韩美 微生态 系列产品 枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊 新型微生态制剂美常安 枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊 菌株独特 肠溶剂型 枯草杆菌、屎肠球菌菌株特点 菌种由加拿大 Rosel研究所提供 活菌数高（ 5亿 /粒） 耐温；耐酸；耐胆盐；定植力强，繁殖迅速 利于原籍菌生长 枯草杆菌分泌大量消化酶；屎肠球菌产乳酸 益生菌酸耐受性试验结果 70% 80% 78% 100% 60% 45% 100% 99% PH 4 0% 0.2% 0.05% 0% 0% 0% 0.03% 78% PH 2 R-083 R-002 R-026 R-175 R-033 R-070 R-071 R-179 Rosell编号 嗜热乳杆菌 短乳杆菌 屎肠球菌 长双歧杆菌 婴儿双歧杆菌 短双歧杆菌 两歧双歧杆菌 枯草杆菌 Rosell菌株 不同 Rosell益生菌株在不同 PH 条件下孵化 30分钟的存活率 益生菌胆盐抑制试验结果 R-078 R-002 R-026 R-175 R-033 R-070 R-071 R-179 Rosell编号 唾液乳杆菌 短乳杆菌 屎肠球菌 长双歧杆菌 婴儿双歧杆菌 短双歧杆菌 两歧双歧杆菌 枯草杆菌 Rosell菌株 95% 30% 19% 95% 100% 65% 75% 61% 生长抑制率 美常安肠溶胶囊 ,人工胃液中 2个小时不崩解 人工肠液 30分钟内完全崩解 韩美独有整体包衣，避免肠溶胶囊在胃液中出现裂缝 和提前崩解以确保活菌 100到达肠 道并确保活菌生理黏附能力。 制剂优势 整体肠溶包衣 常温下各菌株的稳定性 (25 。 C) Data on file Hanmi Pharm. Co. ,Ltd 多数微生态制剂 推荐保存条件 实际运输、储存条件。 温度对益生菌稳定性的影响 乳酸杆菌（平均） 屎肠球菌 枯草杆菌 Rosell公司菌株 100% 100% 100% 0月 39% 88.3% 76.4% 12月 0.05 治疗 慢性腹泻 疗效评价 12.637.55075 79.291.701020304050607080901001-3天 6-7天 14天双歧三联活菌组(n=24)美常安组( n = 2 4 )腹泻缓解率（ %） 资料出处：中国新药杂志， 2004年 5月第 13卷第 5期 高疗效 P0.05 美常安 治疗慢性腹泻 ,起效快 ,1周内 腹泻缓解率高达 75% 2周内 腹泻缓解率高达 91.7% * * * (双歧三联活菌 ) 资料出处：中华消化杂志， 2003年 7月第 23卷第 7期 组长单位：北京协和医院 (1) 参加单位：北京大学第三医院 (2) 上海瑞金医院 (3) 武汉协和医院 (4) 西安交通大学第二医院 (5) 广州中山大学附属第一医院 (6) 统计单位：中国国家人口计生委科研所 美常安 治疗腹泻型肠易激综合征（ IBS） 的多中心、随机、双盲、对照 临床研究 美常安治疗 IBS总有效率 总有效率77.20%84.80%0.00%20.00%40.0