膀胱癌化疗的进展ppt课件.ppt

膀胱癌化疗的进展 舟山医院泌尿外科陈炳 美国的肿瘤患者中 膀胱癌的患病率排名第5 每年大约有70 530新发病例 并有14 680患者死于该病 约有30 的膀胱肿瘤患者为肌层浸润性尿路上皮癌 其中大部分患者死于远处转移 因此 如何控制肿瘤复发 转移成为治疗的重中之重 膀胱腔内化疗药物 传统用药为主噻替哌丝裂霉素C阿霉素类 表阿霉素 pharmorubicinepirubicin表柔比星 吡柔比星 吡喃阿霉素 Pirarubicin环氧甘醚 依托格鲁 ethoglucid 鬼臼树脂的衍生物米托蒽醌 NSC 301739D novantrone Mitoxantrone 阿糖苷胞嘧啶 是一种功能为抗代谢的药物 卡介苗 bacillusCalmette Guerin BCG 激活树突状细胞 BCG刺激不成熟的树突状细胞 3天内成熟 显示了高度的淋巴细胞刺激潜能 并且可能作为BCG诱导的细胞免疫毒性的辅助细胞 BCG诱发的p21表达和使肿瘤细胞周期停止于G1 S期中间 interface BCG提取物诱发IgG抗体反应BCG触发CD8T淋巴细胞抗癌反应 新的抗癌药物苏拉明 Suramin 阻断肿瘤细胞内酶的活性以及阻止类固醇的生成和干扰配体 受体间的结合 紫杉醇 Paclitaxel 类 膀胱肿瘤的体外组织学培养研究证实 本药2小时的治疗导致70 90 的肿瘤细胞凋亡 通过对活体动物膀胱灌注治疗发现紫杉醇对膀胱癌细胞有良好的杀灭作用 它莫昔芬 Tamoxifen 激素类药物 通过体外研究发现 本药不但能够增强其他抗癌药物的作用 而且其本身也有显著的细胞毒性 吉西他滨 gemcitabine 2 2 二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物 新的抗代谢类抗癌药 抑制DNA脱氧核苷酸合成 全身化疗药物 趋势是联合用药药物吉西他滨 gemcitabine 2 2 二氟脱氧胞嘧啶核苷阿糖胞苷类似物 新的抗代谢类抗癌药抑制DNAs合成不仅用于全身化疗 也用于膀胱腔内化疗体外膀胱癌细胞株研究证明本药具有放射线增敏作用 这种作用与P53无关 紫杉类 Taxoids 新一类抗癌药紫杉醇paclitaxel Taxol 多西他赛多西紫杉醇docetaxel Taxotere 一种抗微管药物 抑制DNA前体的结合和凋亡 异磷酰胺 Ifosfamide 烷化剂和免疫抑制药 浅表性 Ta T1 膀胱癌化疗 膀胱癌的危险度和膀胱腔内化疗浅表性膀胱癌的危险程度根据肿瘤的数目 以前的复发率 3个月复发率 肿瘤大小 肿瘤的间变程度 分为低 高 中三个危险度根据危险分度采用不同的化疗方法低度危险 单个肿瘤 Ta G1 直径小于3cm高度危险 T1 G3 多灶性或频繁复发中度危险 所有其他肿瘤 Ta T1 G1 G2 多灶性 直径大于3厘米 所有浅表性癌 TUR后单剂量膀胱腔内化疗 TUR后6小时内 膀胱灌注化疗可以减少复发率50 因此推荐用于所有病人 开放手术不适用 BCG不能早期用 中度危险的膀胱癌需要继续膀胱内化疗 早期冲洗可以减少维持冲洗的时间 鼓励使用 单个Ta T1 G1膀胱癌 直径 3cm 不需要进一步膀胱内化疗 因为这组病人在TUR 单剂量膀胱冲洗后 复发率 0 2 年 中度和高度危险的病人 在每周1次冲洗4 8周后 每月1次 反复膀胱内化疗的用途尚不清楚 对高度复发危险的病人 提倡每月维持化疗 对中度危险的病人 维持化疗 6个月 不能进一步减少复发 如果没有复发 6个月以上的维持膀胱内化疗是否值得还没有被证明 膀胱内化疗主要的效果是减少治疗后第一阶段复发的危险 如果出现复发 重新开始初期膀胱内化疗程序 频繁或多发性复发的病例改为BCG治疗 如果病变进展为侵袭膀胱肌层 则按浸润性癌相应方法处理 膀胱癌的系统化疗 为什么要考虑全身化疗 肌层浸润性膀胱癌在根治性膀胱切除后 50 以上病人要发生转移 5年生存率36 54 高度危险病人如pT3 pT4和 或pN M0 5年生存率25 35 1 3转移发生在膀胱 多数病人发生远处转移 包含顺铂的联合化疗制度的反应率可以达到40 70 因此近年来 开始使用顺铂联合膀胱切除术或放射治疗局部浸润的膀胱癌 作为新辅助治疗或辅助治疗 肌层浸润性膀胱癌的新辅助化疗 目的 针对T2 T4a肌层浸润的膀胱癌 根治性膀胱切除前或放疗前给药 治疗微转移 以改善生存率 综合治疗 保留膀胱 主要研究成果 TheMedicalResearchCouncil MRC UKandtheEuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer EORTC 已经完成了大宗的随机新辅助治疗研究时间 1989年11月 1995年7月病例 总数 976病人 20个国家 106个中心491例随机 CMV485例随机 noCMV 方案 顺铂 cisplatin 甲氨蝶呤 methotrexate 长春新碱 vinblastine CMV 化疗 随后膀胱切除或放射治疗与直接膀胱切除或放疗对照结果平均随访7 4年CMV化疗显示一致性的生存益处3年生存率提高5 5 中位存活时间44月vs37 5月 Neoadjuvantcisplatin methotrexate andvinblastinechemotherapyformuscle invasivebladdercancer arandomisedcontrolledtrial Internationalcollaborationoftrialists TheLancet vol 354 pp 533 540 1999 R R HallandIntlCollaborationofTrialistsoftheMRCAdvancedBladderCancerGroup Updatedresultsofarandomizedcontrolledtrialofneoadjuvantcisplatin C methotrexate M andvinblastine V chemotherapyformuscle invasivebladdercancer inProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncology ASCO 02 vol 21 May2002 TheUSASouthwestOncologyGroup SWOG Intergrouptrial方法 3个周期的新辅助治疗methotrexate vinblastine adriamycinandcisplastin MVAC chemotherapy 根治性膀胱切除 对照组单独膀胱切除 时间 1989年11月 1995年7月病例 总数 307病人平均随访时间 8 7年 结果 死亡危险减少25 平均生存 单独手术46个月 MVAC联合组77个月 p 0 06 H B Grossman R B Natale C M Tangenetal Neoadjuvantchemotherapypluscystectomycomparedwithcystectomyaloneforlocallyadvancedbladdercancer NewEnglandJournalofMedicine vol 349 no 9 pp 859 866 2003 MemorialSloan KetteringCancerCenter将吉西他滨 顺铂 GC方案 取代MVAC方案进行四周期化疗后回顾性研究 目前仍缺乏大样本前瞻性的随机对照研究 病例 总数 42病人平均随访时间 30月 结果 26 患者降至PT0所有患者均处在 PT2 A Dash J A Pettus H W Herretal Aroleforneoadjuvantgemcitabinepluscisplatininmuscle invasiveurothelialcarcinomaofthebladder aretrospectiveexperience Cancer vol 113 no 9 pp 2471 2477 2008 术后辅助化疗 是针对肌层浸润性膀胱癌手术后的系统化疗 多项研究结果各不相同 有争议 小样本 分析方法混乱 主要研究成果 M Stockle等将MVAC或MVEC在行根治手术后的患者 pT3 4a或淋巴结阳性 身上使用3个周期 研究其无进展生存时间 PFS 病例 总数 166病人最长随访时间 160月 结果 中位PFS66 9月vs对照组 11 6月 风险比 2 84 p 0 002 5年生存率 38 5 vs17 4 M Stockle W Meyenburg S Welleketal Advancedbladdercancer stagespT3b pT4a pN1andpN2 improvedsurvivalafterradicalcystectomyand3adjuvantcyclesofchemotherapy Resultsofacontrolledprospectivestudy JournalofUrology vol 148 no 2I pp 302 307 1992 M St ockle S Wellek W Meyenburgetal Radicalcystectomywithorwithoutadjuvantpolychemotherapyfornon organ confinedtransitionalcellcarcinomaoftheurinarybladder prognosticimpactoflymphnodeinvolvement Urology vol 48 no 6 pp 868 875 1996 J Lehmann等将顺铂 甲氨蝶呤 CM 和MVEC两个方案进行对照病例 总数 327病人pT3a 4a或淋巴结阳性的膀胱癌患者结果 中位PFS 5年生存率无明显差异CM方案能够显著降低血液毒性 J Lehmann M Retz C Wiemersetal Adjuvantcisplatinplusmethotrexateversusmethotrexate vinblastine epirubicin andcisplatininlocallyadvancedbladdercancer resultsofarandomized multicenter phaseIIItrial AUO AB05 95 JournalofClinicalOncology vol 23 no 22 pp 4963 4974 2005 欧洲癌症治疗研究组织 EORTC 试图联合国际联合组进行大宗的辅助治疗试验 包括1 344病人 pT3 pT4或淋巴结阳性的病人 比较直接化疗和发生复发时化疗 比较3种化疗方法MVAC high doseMVAC HD MVAC 及GC 但至今仍无结论 C N Sternberg EORTC30994Summary 2011 保留膀胱的化疗 经过选择的部分浸润膀胱癌病人在新辅助治疗后可以保留膀胱 有争议 联合治疗化疗和放疗可能保留膀胱 5年生存率可能达到42 and63 接近40 的患者能够保留膀胱 器官保留重要预后因素小肿瘤无肾积水肿瘤乳头状彻底TUR 不论是否在放化疗或已完成放化疗 大约有1 3的患者在复查膀胱镜时发现肿瘤复发 仍需补救性行膀胱切除 保留膀胱单纯化疗仍不是浸润性膀胱癌合适的治愈方法 ShipleyWU KaufmanDS TesterWJ PilepichMV SandlerHM RadiationTherapyOncologyGroup OverviewofbladdercancertrialsintheRadiationTherapyOncologyGroup Cancer2003 97 8Suppl 2115 2159 N J Rene F B Cury andL Souhami Conservativetreatmentofinvasivebladdercancer CurrentOncology vol 16 no 4 pp 36 47 2009 转移性膀胱癌的化疗 随机前瞻性研究证明联合化疗MVAC methotrexate vinblastine adriamycinandcisplatin 优于单剂量化疗 长期存活率15 20 平均生存13月 长期存活组 内脏转移15 淋巴结转移30 EORTC比较大剂量HD MVAC和标准MVAC HD MVAC在完全缓解率和疾病无进展方面优于MVAC治疗 H VonderMaase等人将GC方案与MVAC进行比较 病例 总数 405例随访时间 5年结果 在总有效率 中位生存时间及进展时间等方面没有数据表明GC方案优于MVAC GC方案并发症少 为改进GC方案 有学者将紫杉醇联合GC使用 PGC方案 结果显示化疗有效率提高 57 vs46 平均存活时间无明显差异 PGC方案并发症 白细胞减少症 中性粒细胞减少症 减少 P J Loehrer L H Einhorn P J Elsonetal Arandomizedcomparisonofcisplatinaloneorincombinationwithmethotrexate vinblastine anddoxorubicininpatientswithmetastaticurothelialcarcinoma acooperativegroupstudy JournalofClinicalOncology vol 10 no 7 pp 1066 1073 1992 H VonderMaase S W Hansen J T Robertsetal Gemcitabineandcisplatinversusmethotrexate vinblastine doxorubicin andcisplatininadvancedormetastaticbladdercancer resultsofalarge randomized multinational multicenter phaseIIIstudy JournalofClinical