Leber遗传性视神经病变ppt课件.ppt

Leber遗传性视神经病变 大头医生 编辑整理 英文名称 Leberhereditaryopticneuropathy 缩写 LHON 别名 莱伯遗传性视神经病 类别 眼科 神经眼科学 视路疾病 ICD号 H47 5 概述 Leber遗传性视神经病变 Leber shereditaryopticneuropathy LHON 属母系遗传 maternalinheritance 或称线粒体遗传 由线粒体DNA11778 14484或3460等位点突变引起 它是遗传性视神经病变的常见类型 由德国学者Leber于1871年首先报道 主要为男性发病 但未见可直接遗传其后代者 女性为遗传基因携带和传递者而本身发病较少 母亲将其线粒体DNA传递给子女 但只有女儿能将此线粒体DNA传递给下一代 此病发病机制一般认为是由于线粒体DNA点突变导致NADH脱氢酶活性降低 使线粒体产能下降 因而对需要能量多的视神经组织损害最大 久之导致视神经细胞退行性变 直至萎缩 概述 Leber遗传性视神经病变的病因一直未能阐明 遗传方式长期有争议 既往多认为属伴性隐性遗传 因为该病的传递方式不符合孟德尔遗传规律 由于在受精时精子只有头部进入卵细胞 而细胞质不进入卵细胞 亦有人认为与精子进入卵子时其线粒体退化有关 所以父亲体内的线粒体不能进入受精卵而传给下一代 线粒体基因病表现为母系遗传 母亲有病子女可能得病 父亲患病与否与子女无关 至今尚未发现男性患者可将此病传递给后代 均是通过女性垂直传递的 提示本病是与母系遗传有关的细胞质遗传 但一直未找到有力的证据 概述 直到1988年Wallace等到首先发现该病是由于线粒体脱氧核糖核酸 mtDNA 第11778核苷酸发生突变引起的 即鸟嘌呤 G 腺嘌呤 A 此突变使呼吸链上NADH脱氢酶亚单位4中 ND4 基因编码的第340位氨基酸由精氨酸变为组氨酸 虽然它们均为碱性氨基酸 但这一位置的精氨酸是高度保守的 由于突变可能降低电子流动效率影响酶的活性 从而减少视神经细胞ATP的产生 细胞功能逐渐丧失 从而导致患者视力受损 该位点突变已被国外学者所证实 概述 该病为人类首先证实为线粒体DNA mtDNA 缺损的一种遗传病 线粒体DNA突变引起的疾病 称线粒体病 然而 单一的mtDNA遗传模式不能解释LHOH患者男性占优势 外显率逐渐减少 女性患者发病年龄较晚和视神经受累等 流行病学 发病多在20岁左右 少数可发生于10岁以下或30岁以上 最小可在5岁 最大可在70岁 根据我们的经验国人发病有偏低的趋势 15岁以下约占1 4 根据文献统计 男性与女性患者之比为5 1 9 1 西方患病率男与女比为3 1或9 1 我国男女之比为57 43 即约为6 4 与日本国相近似 显示黄种人女性发病有增多现象 LHON在北欧及东方亚洲人群发病率高 两眼同时或先后发病 可间隔数天或数年 也可延长1年双眼受累 单眼发病罕见 多呈急性 亚急性发作 其后呈慢性逐渐发展 病因 目前线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征 国外已报道25个位点突变 一般公认原发突变位点有11778 G A 占40 3460 G A 占6 25 和14484 T C 占10 15 3个 可单独致病 未在正常人群中发现 1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变 次年1992年John等发现14484位点突变 我国LHON11778位点突变占66 但罕见 现认为位点突变与LHON密切相关 亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变 发病机制 LHON继发位点近年来有增多的趋势 已达22个 虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高 但在对照家系中也存在 一般认为可能为多态性 母亲发现有异质性 且单独存在时不患病 有人认为继发位点不能改变该病的表现 但也有人认为可增强表型表达的可能性 可起媒介作用或有低危险性 临床表现 该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病 临床上一般可分临床前期 急性期和亚急性期 慢性萎缩期 其特征呈无痛性视神经病变 急性期视力可急剧下降至仅见指数 视力虽不同程度减退 大多数 占98 在0 1左右 很少有全盲者 自发视力恢复可存在 特别是见于儿童期发病 更与不同位点突变有关 视盘充血 盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀 视网膜动静脉不同程度迂曲扩张 视野异常可有各种类型 以中心暗点和旁中心暗点最多见 临床表现 色觉障碍常见为后天获得性 病情好转 色觉障碍也随之好转 常以红绿色盲多见 对家系中未发病者 如检查发现色觉障碍 视力虽无变化也应随访 LHON早期是视网膜受累 其后继发视神经病变 称为视神经网膜病 neuroretinopathy VEP检查有助于了解视功能的状况 对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值 1 显性遗传性视神经萎缩 dominantopticatrophy 较为少见 是一种视神经的生活力缺失 abiotrophy 多发生于10岁以前 多数在4 6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍 大约40 的病人视力在0 3以上 仅15 视力损害较重 低于0 1以下 临床表现 据统计未见有视力降至手动及光觉者 外眼及眼前节正常 眼底表现为视盘颞侧轻微苍白 少数视力障碍严重者 可伴有眼球震颤 视野检查可查见中心 旁中心或哑铃型暗点 白色周围视野正常 但因病人有蓝色盲 因此蓝色周围视野反较红色视野为小 利用图形及闪光VEP检查 可查出病人的VEP振幅较低 峰潜时延长 2 隐性遗传性视神经萎缩 recessiveopticatrophy 更为罕见 多在出生后或3 4岁以前发病 因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩 临床表现 半数以上的病人父母有血缘关系 病人视力多有严重损害或完全失明 并有眼球震颤 如果能查视野 可见视野缩小及旁中心暗点 眼底表现视神经全部萎缩 凹陷和视网膜血管变细 因此 有时易与毯层视网膜变性相混淆 但ERG可作鉴别 本病ERG正常 而毯层视网膜变性者ERG熄灭 LHON家系成员可表现有其他的神经异常 如外周神经病变 头痛 偏头痛 智力障碍 震颤 癫痫 耳聋 脊髓后柱受累 小脑性共济失调 运动失调 肌张力障碍 膀胱无力征等 其他尚可见心脏传导障碍 多发生在11778位点突变 3460位点突变者易患预激综合征 临床表现 在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病 临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化 MS 相符的症状和体征 这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现 人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加 看来该两病之间并不一定有联系 但可合并发生 MS患者如合并LHON位点突变 其视神经炎的预后会更差 尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON 被称为Leber综合征 如视神经病变尚有运动失调 痉挛 精神障碍 骨骼肌异常 急性婴儿脑病发作 临床表现 有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为 毛细血管扩张性微血管病变 此种微血管病变在发病前即可出现 因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底 Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变 视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征 慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白 并发症 多发展为视神经萎缩 也可见急性球后视神经炎 实验室检查 1 PCR SSCP分析是检测mtDNA片段序列变化或突变的一种简单而灵敏的基因突变的筛选方法 并有不少改良的方法 对病史已明确的LHON进行mtDNA分子遗传学检测较易获得阳性结果 Mae 识别终点的产生提高了诊断精确度 可避免假阳性或假阴性 2 脑脊液免疫球蛋白及细胞学检查 其他辅助检查 1 眼底荧光血管造影 FFA 在急性期视盘呈强荧光 血管高度扩张 视盘黄斑束毛细血管充盈 延缓缺损等 FFA检查可早期发现有发病可能的患者及携带者 因此可用于遗传咨询 对无症状而有轻微血管改变者 有可能在数年后发病 2 脑诱发电位 EPS 以及头颅CT MRI检查部分病例可发现与多发性硬化相符的情况 3 视网膜电图 ERG 检查可用于鉴别诊断 诊断 主要根据病史 临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断 治疗 本病至今尚无有效的治疗方法 因为有些病人在病程中视力可以自然恢复 所以对任何治疗效果的评价均应慎重 目前此病被作为基因治疗的重点研究对象之一 为减少对视神经的毒性损害 应告诫患者戒烟和戒酒 虽然临床有使用神经营养药物治疗 但并无肯定的疗效 日本目前对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌 idebenone 联合维生素B2 维生素C 泛癸利酮 辅酶Q10 和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮 Isopropylunoprostone 旨在缩短视力恢复的时间 预后 有些Leber遗传性视神经病变病人 在视力减退数月甚至数年以后 视力可以部分甚至全部恢复 这种视力部分或全部恢复的病例 据统计可分别为29 及12 视力一旦有所恢复 通常很少会再减退 预防 戒烟 戒酒或许有效 对女性患者如已证实为女性携带者 应进行产前检查 以利优生 英文别名 LHON MeSH英文主题词 OpticAtrophy Hereditary Leber 定义 Leber遗传性视神经病变是一种以母系遗传为特征的线粒体遗传病 临床表现为双眼急性或亚急性中心视力下降 主要累及青年男性 90 95 的LHON患者都与3种原发性线粒体DNA突变 mtDNA11778A 3460A 14484C 有关 病理解剖 仅对少数LHON病例进行过组织病理学研究 尚缺乏急性期的相关资料 其中5例在分子水平确诊 仅3例用光学和电子显微镜进行了研究 分别是11778 ND4 14484 ND6合并4160 ND1 和3460 ND1突变 主要表现为大量的RGC和NFL损伤 14484 4160病例见一些残留的RGC中有肿胀的线粒体和含钙内容物的双层膜结构 11778和3460病例见视神经中央纤维完全丧失 并伴不同程度的周边轴突不足及炎症信号缺失 被活性胶原组织所代替 视盘上见多处凹陷 残留的筛板后有髓鞘神经纤维的超微结构改变相似 均表现为轴浆异常 如线粒体堆积呈斑片状 细胞骨架改变 细胞质中见细胞器碎屑或胞质颗粒等 病理解剖 髓鞘也有很大的变化 其厚度差别十分明显 有的轴突几乎裸露 有的表现出类似cuprizone诱导的脱髓鞘变化 一些病例中还见到髓鞘再生 大多数脱髓鞘纤维存在线粒体堆积 有时甚至完全被线粒体填满 残余轴突中线粒体的异常分布 可能是为维持动作电位的传递 适应轴突的能量需求变化而出现的代偿性变化 而线粒体聚集则可能是轴浆运输障碍的结果 另外 一些活性星型胶质细胞胞质中含大量线粒体和细胞骨架 轴突损伤区域还见大量的胶质细胞和少量充满的巨噬细胞 病理解剖 这些患者的死亡年龄在68 81岁之间 即所观察标本的取材时间是在发生视力下降的几十年之后 这些发现提示LHON在临床发病很久后仍存在一个进行性的低度衰退过程 问诊与查体 家族史 在白种人中超过60 的LHON先证者有家族史 在日本人中有家族史的占45 6 中国LHON患者40 7 有家族史 比例低于白种人 眼底 概括变化全过程及眼底荧光血管造影 FFA 所见 临床上大致可分三期 1 临床前期 视盘充血水肿 视盘上及邻近区微血管扩张弯曲明显 绕盘周神经纤维层水肿混浊 FFA见静脉充盈迅速 动静脉分流 但无渗漏 2 急性期 上述体征更明显 有时可见盘周出血 FFA显示充盈时间更快 视盘颞上下方为主有丰富的动静脉分流支 颞侧部分血管壁可出现荧光滞留现象 而盘斑束的血管床减少 充盈迟缓 问诊与查体 3 萎缩期 视盘颞侧小动脉变细 毛细血管减少 神经纤维的带状或楔形缺失区逐渐加宽 视盘颞侧变淡白 随病程进展上述改变范围更大并累及全视盘及周围神经纤维层 FFA可见动静脉分流明显减少并逐渐消失 动静脉相循环时间明显延长 吲哚青绿脉络膜血管造影可表现为视盘周围脉络膜充盈迟缓 LHON 眼底三联征 包括 视乳头周围毛细血管扩张 视盘周围神经纤维层肿胀 FFA视盘无渗漏 这种眼底改变可见于发病患者 症状前期 患者及无症状母系相关成员 问诊与查体 但存在视盘周围视神经纤维层异常并不一定出现视力下降 很多LHON患者即使在急性视力下降时也未出现典型的眼底改变 如在患者或母系相关成员见到 典型的 LHON眼底改变可帮助诊断 但未见这种改变 即使是在急性视力下降期间 并不能排除LHON 发病年龄 0 70岁的任何时间均可发病 但95 在50岁之前 15 25岁之间发病者更集中 即便在同一家系也存在这样的年龄差异 性别 男性发病多见 欧美国家报道为9 1 日本报道为6 4 问诊与查体 韦企平统计117家系119例患者 男女比例大约为5 6 1 主诉 发病初期一般表现为 一眼无明显诱因的逐渐加重的视物不清 有雾视感 有的患者表现为中心色觉减退或有光幻觉 多数患者视力下降通常不伴其他症状 少数在视力下降前可有头痛头晕等先兆症状 部分病人会和其他视神经病变患者一样会出现Uhthoff s征 剧烈运动 热水浴或饮用热水后出现视力障碍 视力 通常在发病4 6周时达到最低 急剧下降至6 60或更低 问诊与查体 视力最低点为1 0至无光感不等 但多数患者视力在0 1以下 视力在几个月后稳定在0 1或以下 罕见全盲者 眼别 多数患者视力障碍是双侧的 单眼发病者少见 可单眼首先发病 对侧眼同时 25 或先后 75 受累 间隔时间可为几周或几个月 偶见另一眼在很长时间 8年或以上 后才发病 平均8周 在双眼同时发病的报道中可能是真正的双眼同时发病 还可能有部分是初期仅单眼受累时未发现发病 疼痛 无痛性视力下降 问诊与查体 无痛可作为一个重要特征来区别LHON和其他视神经病变 特别是与该病发生在同一年龄段的视神经炎 色觉 早期即可出现色觉障碍且色觉严重受损 色觉障碍以红绿色觉为主 偶有夜盲表现 Nikoskelainen等认为Farnsworth Munsell100 huetest是发病早期最敏感的检测指标 瞳孔 与其他原因的视神经病变患者相比瞳孔对光反射相对保持 先发病眼或双眼发病者视力损害严重眼有相对性传入瞳孔障碍 RAPD 曾有人认为这可能是由于LHON主要损害的是视网膜中的X和Y细胞 而与瞳孔密切关联的W细胞不受损或受损很轻 问诊与查体 多系统损害 LHON患者的多系统损害 如周期性头痛 听神经损害 周围神经病变 姿势性震颤 非特异性肌病 共济失调性截瘫 癫痫发作 心律失常及智力或精神障碍已散见报道 15 个别患者有复发性腓肠肌抽搐和痛性痉挛 但也有其他学者发现LHON患者的全身情况以心电图异常居多 且心脏传导异常多发生在11778突变家系 而预激综合征则多发生于3460突变家系 这些症状是否与其存在必然联系尚在争议中 通过各自独立的家系调查证实 一些家系中有很多成员除表现出LHON临床特征外 还有更严重的神经异常 即所谓的 LHON附加 综合征 这些综合征包括 问诊与查体 视神经病变 运动异常 痉挛状态 精神异常 骨骼肌异常 及急性婴儿脑病发作 视神经病变 张力障碍 及神经影像学见基底节损伤 视神经病变和脊髓病 视神经病变和致死性幼儿脑病 很多有 LHONplus 和严重神经系统异常的家系 可能与更典型的单纯的Leber s视力下降有遗传学差异 有视神经病变 运动障碍 痉挛状态及急性发作性脑病的一个澳大利亚家系的母系成员除14484原发LHON突变外还含有mtDNA4160 ND1 位突变 问诊与查体 有视神经病变和幼儿脑病的一个美国家系则有11778和14484两个位点的原发突变 在一些有视神经病变和基底节损伤的家族中 一些患者仅有一个14459位突变 鉴别诊断 前部缺血性视神经病变 发病年龄大多为50岁以上 通常伴有高血压 糖尿病 高血脂 动脉硬化等全身疾病 视力下降急剧 视野为与生理盲点相连的象限性缺损 且不以水平或垂直为分界线 荧光血管造影可见视盘充盈时间延迟 视乳头水肿 大多由于颅内压增高引起 常见原因是颅内肿瘤 炎症 外伤 高血压等病变引起 患者表现视物模糊或阵发性眼前发黑 视力下降不明显 可出现头痛 复视 恶心 呕吐等全身症状 为双眼视乳头水肿 视盘边