痤疮治疗药物的现状及进展.doc

痤疮治疗药物的现状及进展ssDRUGSANDHEALTH中图分类号:R97痤疮治疗药物的现状及进展郑燕敏张兵文献标识码:A文章编号:10061533(2008)06028303痤疮,俗称粉刺.是一种常见的毛囊,皮脂腺慢性炎症疾病,好发于青春期.痤疮发病原因有多种因素,一般认为主要原因为:青春期雄性激素分泌增多,引起皮脂腺肿大,皮脂腺分泌增多,同时使毛囊,皮脂腺导管角化栓塞,皮脂瘀积于毛囊形成脂栓,即粉刺.在厌氧环境下,痤疮丙酸杆菌等厌氧菌大量增生繁殖,产生溶脂酶,分离皮脂产生游离酸,刺激毛囊引起炎症,致使毛囊壁损伤破裂,瘀积的皮脂进入真皮内,从而引起毛囊周围程度不等的炎症反应.另外,遗传,内分泌障碍,多脂多糖及刺激性饮食,高温及某些化学因素,对痤疮的发生,发展也起一定的作用.1225岁的人群中有近80%人患痤疮,痤疮虽然不影响人体的正常生理机能,但影响外貌,给患者造成一定的精神压力,因此痤疮药物的开发越来越得到重视.本文根据有关文献报道,对痤疮治疗药物及进展作一综述.1目前临床用的痤疮治疗药物1.1全身用药1.1.1口服抗感染药最常用的抗生素是四环素,大环内酯类,克林霉素或氯霉素等,适用于中,重度痤疮,局部抗生素治疗失败或不能耐受,有形成瘢痕或炎症后色素沉着倾向及躯干部受累者.四环素类:主要通过杀灭痤疮丙酸杆菌,从而降低皮脂腺中脂肪的浓度而发挥疗效,对中度和重度丘疹,脓疱型痤疮有效,对粉刺无效.第一代四环素族如四环素,因其价廉,效佳而成为一线药物,由于食物影响其吸收,需空腹服用.第二代四环素包括多西环素和米诺环素.米诺环素由于亲脂性强,在毛囊,皮脂腺中浓度高,胃肠道吸收好,故临床症状改善快,炎症消退持久,与其他抗生素相比发生耐药性最低,吸收不受饮食影响,是目前首选的治疗药物之一.四环素类最常见的不良反应为胃肠道症状如恶心等,多西环素可能发生光敏反应,米诺环素长期使用可在甲床,牙,皮肤曝光部位出现色素沉着.大环内酯类抗生素:红霉素能抑制白细胞趋化,抑制座疮丙酸杆菌生长,预防并减少细菌引起的三酰甘油水解所致炎症反应,用于治疗痊疮效果确切.对成人寻常性座疮上海医药2008年第29卷第6期的各型皮损均有效,对脓疱及炎性丘疹等炎性损害效果尤佳,不良反应主要是胃肠道不适,适用于不能服用四环素类抗生素的患者或孕妇.红霉素易产生耐药性,建议必要时与过氧苯甲酰联合使用.罗红霉素可用于治疗炎性痤疮,具有直接抗炎和抗雄激素作用,在不影响痤疮丙酸杆菌生长曲线,低于最低抑菌浓度时可明显抑制痤疮丙酸杆菌脂酶和嗜中性白细胞趋化因子的产生,有研究证明,罗红霉素疗效优于四环素.阿奇霉素,组织半衰期达68h,可有效抑制细胞内病原菌,可渗人细胞内,对痤疮丙酸杆菌有效,且副作用小,患者依从性好,对重症痤疮炎症效果较好.克林霉素:适用于炎症重或对四环素耐药的患者.因有发生伪膜性肠炎的危险,故全身用药仅用于皮损严重且无肠道疾病患者,近年多被选作局部外用药.甲硝唑,替硝唑:为硝咪唑衍生物,对厌氧微生物有杀灭作用,且在人体中还原时生成的代谢物也具有抗厌氧菌作用,可抑制细菌的脱氧核糖核酸合成,从而干扰细菌的生长,繁殖,导致细菌死亡,对痤疮的丘疹脓疱也有较好疗效.甲硝唑多与其他抗痤疮药物联用,替硝唑不良反应较甲硝唑轻.其他抗生素如增效磺胺甲基异恶唑对痤疮有效,然而因有发生严重药疹的潜在可能性使其应用受到限制,仅主张用于对其他抗生素无效的患者或革兰阴性杆菌导致的毛囊炎.口服抗感染药的疗程应不少于2个月,不超过46个月.在治疗34个月后可出现最大的临床改善,若无改善,可能与耐药因素有关.1.1.2口服异维A酸异维A酸是最有效的皮脂腺抑制剂,能针对痤疮发病的多个环节发挥作用,具有缩小皮脂腺组织,抑制皮脂腺活性,减少皮脂分泌及上皮细胞角化和抑制痤疮丙酸杆菌的作用,不仅可清除成熟粉刺,而且能抑制微粉刺,预防复发,维持痤疮缓解状态.口服异维A酸,主要应用于重度痤疮,如聚合性痤疮,结节性囊肿性痤疮和瘢痕性痤疮等.口服异维A酸的副作用包括皮肤黏膜干燥,血脂增高,致畸,高流产率和危及生命的先天畸形.停药后需外用维A酸维持治疗,以防复发.2831.1.3抗雄性激素药物口服避孕药:口服避孕药可同时降低血清和组织中活性雄激素的水平,从而减少皮脂腺的分泌,适合女性痤疮患者.炔雌醇环丙孕酮(醋酸氯羟甲烯孕酮+炔雌醇),具有较强的抗雄性激素作用.不良反应有月经紊乱,乳房胀痛等,用药23个月后可消失,可不必中断治疗.环丙氯地孕酮为雄激素受体的竞争抑制剂,可阻止二氢睾酮与雄激素受体的结合,具有明显的抑制皮脂溢出作用.2002年Wiegratz等报道,较大剂量的环丙氯地孕酮(25100mg/d)配合食物疗法治疗痤疮612个月后,严重的皮损也可得到显着改善,但停药后症状可能再次出现.因此,有必要再使用小剂量的环丙氯地孕酮以维持疗效.不良反应主要为恶心,皮肤干燥.螺内酯:抗雄性激素作用是在靶组织的细胞内与睾酮,二氢睾酮竞争雄激素受体,大剂量由于直接抑制性腺和肾上腺细胞色素依赖的羟化酶,从而抑制雄激素的产生.西咪替丁是一种H受体拮抗药,研究发现,它具有抗雄性激素作用,故可阻断二氢睾丸酮与毛囊受体的结合,使皮脂分泌减少,从而可起到减轻痤疮损害的治疗作用.其内服,外用均有效.临床常局部外用2%西咪替丁霜剂.1.1.4皮质类固醇系统的皮质类固醇通过抑制过度的免疫反应用于治疗暴发性痤疮,亦可在口服异维A酸前34wk时服用以预防皮肤潮红这类反应的发生.1.1.5水杨酸偶氮磺胺吡啶水杨酸偶氮磺胺吡啶治疗机制尚不明了,多数学者认为可能是通过抑制环氧合酶及脂肪的活性,抑制白三烯前列腺素的合成和释放,损害各种炎性细胞的功能来发挥其抗炎效应.它对炎症性痤疮的压痛,脓疱囊肿的改善效果明显.特别适用于炎症明显的痤疮,可作为炎症性痤疮的治疗或辅助治疗药物之一.但长期服用者须定期查血,尿常规和肝,肾功能等.1.1.6口服锌制剂目前对锌制剂治疗痤疮的机制尚有争议.有人认为,口服锌制剂治疗痤疮的机制是由于青春期可能有一种绝对或相对锌缺乏,致使雄性激素合成酶系统紊乱.也有人认为,锌缺乏使维生素A转运激素合成酶系统紊乱,使血清中维生素A水平降低,组织中可利用的维生素A不足,从而影响表皮的正常分化.还有人认为,口服锌制剂治疗痤疮与锌能使皮脂减少及锌本身具有抗炎作用有关.目前常用的口服锌制剂有硫酸锌,葡萄糖酸锌和甘草酸锌.1.2局部用药1.2.1克林霉素因全身用药可引起伪膜性肠炎,目前多作外用,对脓疱性和丘疹性损害有效,主要剂型有1%溶液,凝胶,小拭子284和洗剂,可单独使用或和其他疗法联合使用.近年有报道,克林霉素和过氧化苯甲酰的混合制剂疗效显着,有报道称,两者的混合剂不仅快速减少痤疮丙酸杆菌的数量,且能抑制耐克林霉素的痤疮丙酸杆菌产生.1.2.2过氧苯甲酰过氧化苯甲酰系有机氧化物,具有很强的杀菌,角质剥脱,溶解粉刺和抑制皮脂分泌的作用,可用于痤疮治疗,尤其适用于丘疹性,脓疮性痤疮,可单用或与其它抗痤疮药联合应用.不良反应表现为皮肤烧灼感和红斑,干燥,脱屑,停药后症状可消失.1.2.3维A酸类药局部使用具有促进上皮细胞分化与生成,调节角化过程,抑制皮脂分泌,抑制痤疮丙酸杆菌,抗炎等作用,常用的有维A酯,阿达帕林和他扎罗汀.最早开发的全反式维A酸遇光和氧化剂易分解,有明显的”维A酸皮炎”副作用.阿达帕林是一种新的萘甲酸衍生物,属第三代维A酸类药物,能选择性结合于对皮肤角质细胞增长与分化有调节作用的维A酸受体,从而调节毛囊,皮脂腺上皮细胞的分化,减少粉刺的形成.同时,阿达帕林可以抑制人类多形核粒细胞的趋化,抑制花生四烯酸经脂脱氧化生成炎症介质,从而在治疗痤疮过程中起到抗炎作用,改善炎性皮损.阿达帕林和他扎罗汀凝胶起效均较快,后者的疗效优于前者,且不良反应发生率低.两者均可单用治疗痤疮,也可与抗菌剂联合用于炎症性痤疮的治疗,且在维持治疗中也有效.1.2.4壬二酸壬二酸为饱和直链二羧酸,是一种天然化学酸,能抑制或杀灭皮肤部位的厌氧菌和需氧菌,局部应用壬二酸霜,可明显减少皮肤细菌和毛囊内丙酸杆菌数量,具有直接的抗菌作用.此外,局部应用壬二酸还可减少皮肤表面游离脂肪酸和脂质成分,对正常人或痤疮患者的皮肤表现出角化作用.壬二酸是一种非抗生素类局部应用的痤疮治疗药物,具有长期用药后细菌不易产生耐药性,安全的优点,少数患者使用后皮肤出现红斑,瘙痒,烧灼感,但一般症状均较轻,时间短,不影响继续治疗.1.2.5抗雄激素类局部外用制剂多为雄激素受体的抑制剂或拮抗剂,具有特异性强,不良反应小的优点.近几年文献报道较多的是安体舒通霜.1.2.6外用抗瘢痕药物外用抗瘢痕药物有多磺酸黏多糖乳膏等.2痤疮治疗新疗法和新药2.1痤疮治疗新疗法2.1.1低剂量异维A酸疗法上海医药2008年第29卷第6期低剂量异维A酸(0.10.3mg/(kg?d)或间歇服用)可有效控制痤疮且成本低廉,并降低皮肤黏膜副反应的发生率.低剂量疗法主要用于年龄较大且皮脂较多或病程长的患者,但目前已倾向用于炎症较重或青少年中度痤疮患者,以替代全身的抗生素治疗,从而达到抑制炎症并预防瘢痕形成的目的.对于接受低量治疗的女性患者,应告知致畸的风险与常规剂量治疗相同.2.2老药新用胰岛素致敏剂在体外胰岛素对卵巢雄激素的产生有直接作用,故抗胰岛素性在周围性雄激素增多的病理生理中起决定性作用,包括痤疮.口服二甲双胍500mg,30Wd能减少胰岛素分泌和卵巢产生17or一羟基孕酮.这表明二甲双胍具有新的适应证,且胰岛素致敏剂可作为新的治疗卵巢高雄激素症的药物.2.3痤疮治疗新药2.3.1新的1:2服避孕药目前口服避孕药中雌激素的浓度已从50g降至35g(甚至20g),以减少雌激素的副作用.另外,已研制出第三代孕激素,包括孕二烯酮,炔诺肟脂等,它们对孕激素受体比雄激素受体更具有选择性.市售的含有炔雌醇和炔诺肟脂的避孕药已被FDA批准用于治疗痤疮.2.3.2抗炎药那氟沙星是日本大冢公司研制的喹诺酮类抗感染药,用于治痤疮,并于1993年以1%软膏在日本首次上市,目前正在欧盟等几十个国家申请上市.那氟沙星属于第三代喹诺酮类抗菌药,是一种新型的DNA拓朴异构酶抑制剂.对革兰阳性菌,革兰阴性菌,厌氧菌等都有效,而且对产p一内酰胺酶的细菌与甲氧西林耐药菌同样有效,对皮肤感染主要致病菌痤疮丙酸杆菌的MIC仅为0.78p,g/mL,目前使用其1%软膏治疗痤疮和毛囊炎,疗效好,副作用小.2.3.3锌类产品2006年2月,苏格兰Strakan公司治疗粉刺的Zindaclin在英国上市.Zindaclin是克林霉素与锌的结合物,锌能够促进克林霉素的治疗作用,与其它已上市的抗生素制剂相比,Zindaclin的另一个优点是使用方便,是治疗痤疮的第1个每日1次用的局部用抗生素药物.2.3.4凝胶2006年美国FDA批准了Ziana凝胶(氯林可霉素磷酸酯1.2%+维A酸0.025%)用于12岁以上患者的寻常痤疮,这是FDA首次批准由氯林可霉素+维A酸组成的一天1次的局部用凝胶治疗寻常痤疮.Ziana也是首个获得FDA批准由一种抗生素与一种类维生素A组成的产品