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恶性肿瘤生物治疗 吴晖福建省肿瘤医院 肿瘤生物治疗是应用生物大分子 细胞 核酸 蛋白质 肽 或调节生物反应的小分子化合物来治疗肿瘤 作用机制包括 干扰肿瘤生物学行为 如肿瘤生长 分化 凋亡 侵袭 转移和血管生成等调节宿主的抗肿瘤免疫反应使细胞毒性物质集中于肿瘤组织 生物治疗范畴比免疫治疗更为广泛 免疫治疗只是生物治疗的一个分支 生物治疗不仅能治疗临床可见肿瘤 而且能延长肿瘤患者的生存时间 改善预后 生物治疗已成为继手术 放疗 化疗后的第4种治疗手段 分类 单克隆抗体 如C225作用于特定分子靶点的非细胞毒性小分子药物 如吉非替尼细胞因子 如干扰素免疫效应细胞 如CIK细胞免疫刺激剂 如肿瘤细胞疫苗基因药物和免疫毒素 如重组人P53腺病毒干细胞治疗 造血干细胞和间充质干细胞 分子靶向治疗免疫效应细胞治疗 1 概述2 临床应用3 存在问题 肿瘤分子靶向治疗定义 是针对肿瘤发生 发展过程的关键环节 从分子水平来阻断或逆转其恶性行为 从而抑制肿瘤细胞生长 甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式 分子靶向药物与细胞毒药物的区别 细胞毒药物作用集中在细胞分裂的关键环节 能有效地杀灭快速增殖细胞 包括肿瘤细胞和正常细胞 故毒性大 而分子靶向药物利用正常细胞很少或不表达肿瘤细胞特有的基因或基因表达产物 信号传导蛋白 受体 细胞表面标志物 对其产生毒性 故毒性小 细胞毒性药物往往要用到最大耐受量或剂量限制性毒性时才发挥较好疗效 而分子靶向药用的是理想的生物剂量 它永低于最大耐受量 这样在没有影响疗效的情况下 减少毒副反应的产生 种类 细胞信号传导阻滞剂抗肿瘤血管生成治疗针对淋巴细胞表面抗原的单抗凋亡激动剂M TOR抑制剂结合型单抗多靶点药物组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 细胞信号传导阻滞剂 阻断VEGF途径 mTOR抑制剂 针对淋巴细胞表面抗原的抗体 美罗华 此药物以极高度亲和力与CD20结合通过CDC和ADCC作用介导细胞毒性诱导细胞内产生抗增殖 促凋亡信号并可提高化疗敏感 凋亡激动剂 蛋白酶体抑制剂 单克隆抗体与毒素偶联物 单克隆抗体与毒素构成的偶联物又称为免疫毒素 immunotoxin IT 免疫毒素通过特异性单克隆抗体与肿瘤细胞表面的相应靶抗原结合后 经内吞作用把免疫毒素带入细胞内 毒素影响肿瘤细胞蛋白代谢 抑制细胞生长 杀伤肿瘤细胞 单抗 单克隆抗体与放射性核素偶联物 单抗与放射性核素偶联 以单抗与肿瘤细胞表面抗原特异性结合特性 单抗作为引导物 把核素引向肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞另一方面 由于放射性核素的射线照射有一定的射程 当偶联物与肿瘤细胞结合后 对周围细胞也有一定的照射作用 对一些没有特异性抗原表达的细胞也有杀伤作用 单克隆抗体与药物偶联物 单抗 Mylotarg 美罗他格 CD33单抗药物偶联物 与抗肿瘤抗生素偶联 与髓性白血病细胞CD33抗原结合 而不会与非CD33阳性的细胞如淋巴细胞结合 主要用于治疗急性髓性白血病 多靶点药物 索拉菲尼 1 概述2 临床应用3 存在问题 近年NCCN指南中分子靶向治疗药物已广泛用于多种恶性肿瘤治疗 涉及病种 恶性淋巴瘤 NHL和HD 多发性骨髓瘤 乳腺癌 NSCLC 结直肠癌 胃癌 胃肠间质瘤 肝癌 胰腺癌 头颈部肿瘤 甲状腺癌 中枢神经系统肿瘤 肾癌 血管肉瘤 恶性纤维瘤 皮肤纤维肉瘤等16种恶性肿瘤 方法 单药 2种靶向药物联合使用 如美罗华 阿仑单抗 与化疗联合使用 与放疗联合使用适应症 辅助 新辅助 复发转移的晚期治疗 一线或解救治疗 维持治疗等 2010NCCN指南关于结肠癌靶向治疗 可切除的TxNxM1辅助或新辅助治疗可选择含5 FU类方案 C225或帕尼单抗 KRAS野生型 也可以选择含5 FU类方案 贝伐单抗有潜在可切除的肝 肺转移的晚期患者治疗可选择含5 FU类方案 C225或帕尼单抗 KRAS野生型 也可以选择含5 FU类方案 贝伐单抗FOLFOX辅助治疗后12月内复发者可选择FOLFIRI C225或帕尼单抗 KRAS野生型 也可以选择 贝伐单抗晚期或转移患者起始或解救治疗均可选择化疗 C225或帕尼单抗 KRAS野生型 或化疗 贝伐单抗或单用C225或帕尼单抗 KRAS野生型 2010NCCN指南关于直肠癌靶向治疗 晚期或转移患者起始或解救治疗均可选择化疗 C225或帕尼单抗 KRAS野生型 或化疗 贝划单抗或单用C225或帕尼单抗 KRAS野生型 2010NCCN指南关于NHL靶向治疗 美罗华可用于B细胞淋巴瘤 包括CLL SLL FL 粘膜相关性 大B 伯基特淋巴瘤 原发皮肤B细胞 艾滋病相关B细胞淋巴瘤 CD20 放射免疫治疗 FL 一线或二线 原发皮肤B细胞淋巴瘤 二线 阿伦单抗 CLL SLL 外周T 二线 万珂 皮肤菌样霉菌病 套细胞淋巴瘤 二线 外周T 二线 雷利度胺 套细胞淋巴瘤 二线 大B 二线 沙利度胺 套细胞淋巴瘤 二线 Temsirolimus 套细胞淋巴瘤 二线 2009年中国版NCCN指南关于乳腺癌靶向治疗 曲妥珠单抗 化疗可用于HER 2阳性乳腺癌的新辅助 辅助 复发转移患者的治疗曲妥珠单抗耐药者可选择拉帕替尼 卡培他宾 2010年NCCN指南关于GISG靶向治疗 格列卫可用于新辅助治疗和不可手术 复发转移患者的一线治疗索坦可作为复发进展者或不能耐受格列卫患者的解救治疗 2009年NCCN指南关于HER 2阳性乳腺癌靶向治疗 侵润性乳腺癌辅助治疗 曲妥珠单抗可与化疗 放疗 内分泌同时使用 推荐使用时间1年 复发转移的侵润性乳腺癌治疗 可选择曲妥珠单抗 化疗 若已用过曲妥珠单抗 则可选择拉帕替尼 化疗 炎性乳癌 可用含曲妥珠单抗的方案行新辅助化疗 不与蒽环类同时使用 术后继续曲妥珠单抗治疗 推荐总疗程1年 原发脑恶性肿瘤复发患者 贝伐单抗 化疗是一种治疗选择 原发CNS淋巴瘤 首次治疗可选择美罗华单药 复发进展者可选择美罗华 替莫唑胺 曲妥珠单抗为转移或局部晚期患者的一个治疗选择 头颈鳞癌一类推荐C225 同步放疗 C225 化疗为复发 不可切除 转移的鼻咽癌联合治疗方案可选择之一 C225亦可单药使用 万坷 沙利度胺 雷利度胺为一线诱导治疗 维持治疗及解救治疗的重要药物 结节性淋巴细胞为主型HDIB IIB III IV期可选择美罗华 化疗 累及野放疗 甲状腺髓样癌可考虑用小分子酪氨酸激酶抑制剂 索拉菲尼为不可切除肝癌Child分级A或B患者的治疗选择 局部晚期或转移胰腺癌一般情况好者可选择吉西他滨 厄罗替尼 1 概述2 临床应用3 存在问题 疗效预测 检测某些特定基因状态可预测疗效 如 1 KIT基因突变状态可预测格列卫或索坦治疗胃肠间质瘤疗效 2 KRAS突变状态可预测抗EGFR单抗治疗结直肠癌疗效 3 EGFR突变状态可预测EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂治疗NSCLC的疗效 格列卫400mg d对KIT11突变人群疗效优于KIT9突变者对于KIT9突变者800mg d疗效优于400mg d索坦对于KIT9突变或野生型KIT者疗效较好 KRAS突变 爱必妥显著提高KRAS野生型结直肠癌患者客观缓解率并降低疾病进展风险 60 40 20 0 20 40 60 80 疾病进展风险 客观有效率 32 65 37 43 CRYSTAL KRAS野生型 OPUS KRAS野生型 目前大部分靶向治疗药物无明确预测疗效的生物标记物 如抗血管生成药同一种生物标记物对同一种靶向治疗药物治疗不同肿瘤的预测意义不同 如KRAS突变状态可预测C225治疗结直肠癌疗效 但不能预测C225治疗NSCLC疗效 耐药问题 分子靶向药物同样存在耐药问题 一种靶向药物耐药后可考虑增加药物剂量 选择作用机制不同的靶向药物 格列卫治疗胃肠间质瘤原发耐药15 治疗2 2 5年50 以上因继发耐药而进展 对于这部分患者可考虑增加剂量到600 800mg d或改为索坦 但仍无效 处理 曲妥珠单抗治疗HERB2阳性晚期乳腺癌TTP在4 6月 进展或发生脑转移者可考虑联用小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼 或改为拉帕替尼加化疗 再进展处理 美罗华治疗B细胞淋巴瘤无效或复发进展后可选择放射免疫偶联物或新一代抗CD20单抗 如结直肠癌C225原发或继发耐药 可选择贝伐单抗 疗效评价 临床获益率PET CTCT的肿瘤密度MRI的功能成像 FDC PET 以检测肿瘤组织的代谢改变为基础 利用肿瘤组织代谢旺盛的特点而与周围组织区分显像常可及时反映MTT治疗的有效性 对早期疗效的评价具有较高的敏感性 通常比CT提早数周发现治疗起效 及时发现无效病例与远期疗效明显相关可以防止低估格列卫疗效导致不当停药缺点 检查费用贵 存在假阳性和假阴性 Choi标准 CR 所有可测量病灶和不可测量病灶消失 无新病灶PR CT提示所有可测量病灶最长径之和缩小10 或肿瘤密度下降15 S 不符合CR PR PDPD CT提示可测量病灶最长径之和增加10 并且HU改变不符合PR标准 出现新病灶 瘤内新生结节或已存在的瘤内结节体积增加 Choi标准与RECIST标准比较 能够更早期 更敏感地评估格列卫的疗效 与FDG PET有非常好的一致性更有效地预测患者的总体生存和无进展生存等生存指标因此目前认为格列卫的治疗胃肠间质瘤缓解最佳标准除了应当包括肿瘤大小或疾病稳定外 还应当包括肿瘤密度的下降 CT上常反应肿瘤发生坏死 囊性 黏液变性 和代谢活性的改变 Choi标准或RECIST标准判定有效和无效与TTP相关性 Choi标准 RECIST标准 如何提高疗效 目前分子靶向治疗疗效尚不理想 部分单用效果欠佳 如单用贝伐单抗有效率低 现常用方法为 与化疗 放疗联合 靶向药物联合等 如 在RCHOP基础上联合抗CD22单抗治疗IPI 3分者5年生存率从40 提高到60 左右 抗HERB2单抗对HERB2阳性乳腺癌单用有效率25 35 与化疗连用可提高到70 左右 贝伐单抗常与化疗联合用于治疗恶性肿瘤 但最佳联合方法尚不清楚 序贯或同时 前后顺序 分子靶向治疗免疫效应细胞治疗 理想的免疫治疗模式 必须能诱导大量有效的抗肿瘤特异性T细胞反应 必须能够使T细胞跨越单核 吞噬细胞系统屏障进入肿瘤区域 必须使进入肿瘤区域的T细胞保持抗癌活性 必须维持持久有效的免疫反应 细胞免疫疗法 是指转输具有生物活性的效应细胞 诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答 从而用于治疗病毒相关性疾病和肿瘤的免疫学治疗方法 目的是提高肿瘤抗原免疫原性 激发和增强机体抗肿瘤免疫应答 提高肿瘤对抗瘤免疫效应的敏感性 在体内外诱生肿瘤特异性效应细胞和分子等 细胞因子激活的杀伤细胞 CIK 是将人外周血单个核细胞经体外用多种细胞因子共同刺激培养所获得的免疫细胞 由于同时表达CD3和CD56分子 故又称为NK样T细胞 CIK细胞兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点 其抗肿瘤活性远大于LAK和TIL 因此被认为是新一代肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案 刺激因子除了抗CD3单抗 IL 2外 还需用IFN 和IL 1 等细胞因子 CIK细胞的杀瘤特点 1 增殖速度快CIK细胞中的效应细胞CD3 CD56 细胞在正常人外周血中极其罕见 仅1 5 在体外经多因子培养28 30天 CD3 CD56 细胞迅速增多 较培养前升幅可达1000倍以上 且所占百分比也大幅上升 细胞毒活性亦达峰值 2 杀伤活性高 杀瘤谱广CIK细胞的总杀伤单位 TLU 为LAK细胞的73倍甚至更高 CIK细胞的瘤细胞抑制Log指数为2 5 3 5 较LAK细胞的瘤细胞抑制指数高2个Log 其抗病毒活性大大增强 因没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性 故对于多种肿瘤细胞系和新鲜肿瘤组织均表现出强大的杀伤活性 3 对多重耐药肿瘤细胞同样敏感CIK细胞对化疗药物敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性 两者比较无差别 4 杀瘤活性不受CsA FK506等免疫抑制剂的影响免疫抑制剂CsA 环孢霉素A 和FK506 普乐可复 不影响靶细胞诱导的CIK细胞脱颗粒 并且CIK细胞对靶细胞的杀伤活性不会因此降低 5 对正常骨髓造血前体细胞毒性很小CIK细胞对正常髓系克隆生成几乎没有影响 对GM CFU 粒细胞巨噬细胞集落形成单位 仅有不足1级的抑制 6 能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞Fas FasL凋亡CIK细胞内有抗凋亡基因表达 并检出多种保护基因 如Bcl 2等和survivin的转录水平上调 CIK细胞具备合成FasL的能力 CIK细胞可以对抗体内FasL阳性肿瘤所引发的效应细胞活性下降 自体CIK细胞联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌 治疗方法 所有患者均接受TP方案化疗 A组单用化疗 B组每疗程化疗结束后 化疗第5天 开始行自体CIK细胞回输 结论 化疗联合CIK细胞治疗晚期非小细胞肺癌可提高患者的免疫功能 改善患者生活质量 获得更高的疾病控制率 显著延长无疾病进展时间与总生存时间 该治疗模式的临床价值尚需要大样本的随机临床试验来证实 吴昌平 苏州大学附属第三医院肿瘤生物诊疗中心 淋巴细胞删除性化疗联合自体CIK细胞回输治疗进展期黑色素瘤肝转移II期临床研究 治疗方法 予福莫司汀 DTIC或替莫唑胺行淋巴细胞删除性化疗 化疗结束后次日开始输注自体CIK细胞 并同时使用IL 2和GM CSF 28天为1周期 具体为 福莫司汀100mg m2 d1 d14 DTIC250mg m2d2 6 或替莫唑胺300mg d2 6 白介素2200万单位 ivgtt qd 第7天开始连续10 12天 GM CSF150ug iH qd 第7天开始连续10 12天 CIK细胞第7 14 16天静脉回输回输前给予非那根 地塞米松预处理 崔传亮 迟志宏 袁香庆等 第十届CSCO学术年会 2007年 结果 疾病控制率为42 1 mPFS6 9月 mOS10 47月 治疗有效组PFS显著延长 10 6月对4 3月 P 0 05 III IV级不良反应 骨髓抑制 发生率9 主要为血小板下降 可恢复 此外部分患者出现低热 乏力等流感样症状 结论 淋巴细胞删除性化疗联合自体CIK细胞输注可明显改善患者的疾病控制率并延长PFS 毒副作用可接受 是一种有良好前景的治疗模式 化疗联合CIK细胞回输治疗转移性肾癌II期临床研究 方法 40例转移性肾癌采用健择 5 FU化疗 结束后分次回输CIK细胞 同时可予白介素 2和IFN a 结果 PR10 SD55 PFS5月 OS10 5月 III IV度毒副反应27 5 与CIK相关主要为畏冷 发热 皮疹 结论 化疗联合自体CIK细胞回输对转移性肾癌有效 并延长无进展生存期 袁香庆 崔传亮 斯璐等 肿瘤学杂志 2008 14 5 362 365 DC CIK治疗 DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分 经肿瘤抗原致敏的DC可识别抗原 激活获得性免疫系统 CIK通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子直接杀伤肿瘤细胞 DC CIK联合确保了一个高效和谐的免疫体系 DC CIK细胞 临床研究中发现部分患者在CIK等免疫效应细胞进行过继免疫治疗时疗效不理想 被认为是肿瘤细胞对这些免疫效应细胞发生了抵抗 可能与肿瘤患者功能性DC缺乏有关 CIK细胞是现今发现的具有较强的增殖能力和细胞毒活性的免疫活性细胞树突细胞是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞 在细胞毒性T细胞的活化过程发挥着重要作用 可有效激发T细胞应答 抵制肿瘤细胞的免疫逃逸 从而有效诱导特异性抗肿瘤免疫反应和抑制肿瘤转移 DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两个重要部分 前者识别抗原 激活获得性免疫系统 后者通过发挥自身细胞毒性和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞 理论上两者联合确保了一个高效和谐的免疫治疗的完成 基础研究发现 DC与CIK共培养后产生的细胞群体比同源CIK细胞具有更强的增殖活性 经抗原刺激后的DC CIK共培养细胞增殖速度可进一步提高 从而获得更多的用于体内免疫治疗所需的效应细胞 肿瘤抗原促进DC成熟 而大量成熟DC进一步促进CIK细胞成熟 分泌更多的细胞因子 因此理论上DC和CIK细胞联合起来治疗恶性肿瘤 将有助于解除部分患者T细胞的免疫无能 从而发挥协同抗肿瘤作用 细胞有更强的杀瘤活性 可有效控制肿瘤转移 而负载抗原的DC CIK细胞可进一步提高抗肿瘤作用 DC CIK的生物学特性 增殖活性高 两种细胞的数目显著增多 增殖速度甚至倍数增长细胞毒活性强 能够杀伤多种肿瘤细胞能在低效靶比条件下清除大量肿瘤细胞 细胞因子释放量大 Il 12 IFN r的分泌量都比同样条件下单纯的CIK分泌高 分泌时间长表面标志表达量高 标志DC成熟的表面标志CD86 CD80 CD40以及HLA DR的表达量增加 如经蛋白抗原冲击 表达量更大 DC CIK在恶性肿瘤治疗中的策略 抽肿瘤患者外周血 50 60ml 体外诱导DC CIK细胞 1x1010以上 回输DC CIK细胞给患者 至少6次 杀伤残留的肿瘤细胞 抑制肿瘤的复发和转移 细胞因子诱导杀伤细胞与树突细胞联合治疗晚期实体肿瘤40例临床分析 方法 用DC CIK细胞治疗40例晚期恶性肿瘤 结果 按CBR标准 总有效率55 其中胸腹腔积液减少或消失82 止痛剂减量52 停用止痛剂16 体重增加80 卡氏评分增加20分47 5 结论 该治疗能明显提高癌症患者的免疫功能 改善临床症状 延长生存期 束永前 张锦英 黄普文等 南京医科大学学报 2002 25 10 747 749 非清髓性异基因免疫治疗 原理 低剂量或常规剂量的化疗预处理 使患者的免疫功能没有受到充分的抑制 尚存的T细胞和NK细