五种具有前景的精神病类药物市场分析.doc

一、沃替西汀1.1基本信息结构式：中文名：沃替西汀英文名：Vortioxetine商品名：BrintellixCAS号：960203-27-4功 效：治疗重度抑郁症原研单位：灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）1.2抗抑郁症药市场前景抑郁症是一种常见的精神情感障碍，包含情绪低落、疲劳、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多种症状。其最常见的类型是重度抑郁症（MDD），伴有心境恶劣和双相性精神障碍。重度抑郁症（MDD）通常被称为抑郁症，是一种以心情改变和其他症状为特征的精神障碍，会妨碍工作、睡眠、学习、饮食以及享受曾经快乐的活动。抑郁发作后，在一生中经常复发，尽管有些人可能经历一次发作。MDD的其他体征和症状包括对日常活动兴趣的丧失，体重或者食欲的显着变化，失眠或者过多的睡眠（嗜睡症），坐立不安/踱步（精神运动性激越），疲劳增加，内疚感或无价值感，思维缓慢或注意力缺损，自杀企图或自杀观念。然而，并不是所有的MDD患者都经历同样的症状。尽管抑郁症的患病率较高（据世界卫生组织估计，目前全球抑郁症患者约有3.5亿人），但由于就诊率较低，因此患者接受治疗的比例仍不高。抑郁症多发的7个主要国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙和英国）中，仅有半数重度抑郁症患者被确诊，接受药物治疗的更少，而其他国家，抑郁症患者被确诊率不到10%。此外，现有抑郁症治疗药物起效缓慢和耐受性差以及较大的副作用，也对抑郁症的治疗产生了不利的影响。现有药物存在的局限性为抗抑郁新药开发留下了相当大的空间，制药企业目前正在努力改善该病的治疗方案。目前，该领域还存在着对病因认识不足、临床试验中高的安慰剂效应等问题。在中国，抑郁症的患病率为3%5%，根据推算我国抑郁症患者可达3800万人，在国内市场中，抗抑郁药约占市场分额为12%，市场规模至少在50亿元以上。我国抑郁症患者目前就诊人数不多，其中不到10%得到了正规的药物治疗。从抗抑郁药物市场规模来分析，2008年该类药物市场销售额达15.3亿元，同比增长了12.33%，还有很大的市场空间。虽然目前国内抗抑郁药市场偏小，但却有着很大的发展空间，将是未来几年的兵家必争之地。专家预测，今后15年，抑郁症将会上升为临床第二大常见病。因此，开发疗效更高、不良反应更少的新型抗抑郁药已成为制药研发者共同追求的目标。1.3沃替西汀作用特点Vortioxetine属于新一代抗抑郁药，被开发用于重度抑郁症患者的治疗。其主要成分为1-2-（2,4-二甲基苯基硫基）苯基哌嗪，生物利用度75%，蛋白结合率98%，半衰期66小时，主要经CYP2D6代谢。该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制（reuptake inhibition）。体外研究表明，vortioxetine是5-HT3和5-HT7受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，vortioxetine能增强大脑特定区域神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平。Vortioxetine的多模式作用属性（multimodal activity profile），有望能够为那些使用现有药物未能充分控制的重度抑郁症患者带来临床益处。此外，一项为期12周的头对头（head-to-head）研究，也证明了Brintellix治疗重度抑郁症的疗效。该项研究，将最近获欧盟批准的抗抑郁症新药阿戈美拉汀（agomelatine）与Brintellix进行了对比。研究结果表明，Brintellix疗效显着优于agamelatine。在6项临床研究中，MDD成人患者被随机给予Brintellix或安慰剂，这6项临床研究证实Brintellix可有效抗抑郁。另有一项临床研究显示，Brintellix降低了患者治疗后复发的可能性。这些研究在美国及其它国家完成。据临床试验报道，Brintellix最常见的副作用包括恶心、便秘及呕吐。Brintellix片剂可供使用的规格有5mg、10mg、15mg和20mg。Brintellix与其它抗抑郁药均有黑框警告及用药指南，以提醒患者和医生，这些抗抑郁药在初始治疗期间可能增加儿童、青少年及18至24岁青壮年自杀观念及行为的风险；而研究显示，24岁以上成年人的自杀风险似乎没有增加，而65岁及以上年龄成年患者的该风险或降低。开始抗抑郁治疗时，应严密监测患者的病情恶化及自杀行为。1.4沃替西汀上市情况Brintellix已于2013年9月30日获FDA批准，用于重度抑郁症成人患者的治疗。灵北（Lundbeck）和武田（Takeda）2014年1月21日联合宣布，在美国推出抑郁症药物Brintellix（vortioxetine）。丹麦第二大制药商灵北（Lundbeck）制药10月25日宣布，抗抑郁新药Brintellix（vortioxetine）上市许可申请（MAA）获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）的积极意见。CHMP建议批准Brintellix用于重度抑郁症（MDD）成人患者的治疗。CHMP推荐的起始剂量为：年龄小于65岁的成人患者为10mg/天。根据患者的个体反应，剂量可增加至最多20mg/天，或降低至最少5mg/天。1.5沃替西汀市场预期此前，全球领先的制药与医疗保健问题研究和咨询公司决策资源公司（Decision Resources）发布报告预测，到2022年，Brintellix在美国、日本、欧盟五大主要市场（法国、德国、意大利、西班牙、英国）中将成为重磅药物。根据迄今取得的数据，鉴于其对认知的积极影响及可耐受的副作用属性，Brintellix预计将成为单相抑郁症市场中最成功的新药。Decision Resources预计，灵北和武田将把Brintellix定位为老年抑郁症患者的一线治疗选择，并作为对常用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗无效的患者的二线治疗选择。Thomson Reuters对2010年后上市的三个抗抑郁新药：维拉佐酮（Viibryd, Vilazodone），沃替西汀（Brintellix, Vortioxetine），左旋米那普仑（Fetzima, Levomilnacipran），以及目前在研的抗抑郁新药：ALKS-5461和RG-7090进行了市场预测，沃替西汀的市场占有份额最大，其数据图见下图：图1 Sales Of Selected Antidepressants Launched In The 2010S图2 Sales Of Selected Antidepressants Currently In Development1.6国内申报情况沃替西汀国内目前无进口药品审批，属于33类新药。申报的企业有：山东罗欣、海南皇隆制药、南京华威、南京海纳、郑州大明、天津汉康、吉林四环制药、瑞阳制药、河北瑞森制药、山东康美乐、盛世泰科、江苏柯菲平、北京百川汇德、合肥创新医药、江苏豪森。1.7沃替西汀专利情况沃替西汀国内化合物专利于2022年10月2日到期，专利号CN139958C。沃替西汀美国化合物专利于2022年10月2日到期，专利号US7144884；沃替西汀晶型美国专利于2027年6月15日到期，专利号US8722684。二、他司美琼中文名：他司美琼英文名：Tasimelteon化学名：（1R-trans）-N-2-（2,3-二氢-4-苯并呋喃基）环丙基甲基丙酰胺CAS号：609799-22-62014年1月31日FDA批准Vanda制药的Hetlioz（商品名），褪黑激素（melatonin）MT1和MT2受体激动剂，用于治疗完全失明患者中治疗非-24-小时睡眠觉醒障碍 （“非-24”）。非-24是盲人中一种慢性的昼夜节律（人体生物钟）疾病引起睡眠时间的困扰，光线不进入他们的眼睛而不能使其人体生物钟与24-小时明暗周期同步，即该病患者可能难以入睡或保持睡眠，而且可能昏昏沉沉醒来或感觉好像他们需要更多的休息，患者睡眠模式逆转在白天需睡觉而晚上清醒。在两项临床试验中，他司美琼在若干睡眠和觉醒参数表现出显著改善，包括总睡眠时间，午睡时间和入睡时间的测量。他司美琼在非-24临床反应量表（非-24CRS）与临床总体印象的变化量表（CGI-C）的评定结果与安慰剂对照，也有显著改善。他司美琼FDA批准治疗该疾病的第一种药物，已获得FDA孤儿药资格。剂量为20 mg，一天一次，睡前每夜相同时间给药，不能与食物服用，服药后应限制活动。褪黑激素受体激动剂是一类经典的昼夜节律调节药物，之前在欧美上市的品种有雷美替胺（ramelteon）、缓释褪黑激素（即美乐托宁缓释片、melatonin）、阿戈美拉汀（agomelatine），用于治疗失眠、抑郁。化合物专利US5856529，2017年12月09日到期，目前在国内没有上市，属于3+3类新药。三、伊潘立酮中文名：伊潘立酮英文名：IloperidoneCAS号：133454-47-42009年5月FDA批准Vanda制药公司的伊潘立酮（iloperidone，Fanapt）在美国上市。伊潘立酮主要用于精神分裂症的治疗。其获准上市标志着对许多现有药物治疗仅部分有效的精神分裂症患者是一新的机会，本品可更好地控制他们的症状。伊潘立酮片获准上市是基于伊潘立酮2项纳入3000多例患者的安慰剂对照的主动控制精神分裂症患者症状和安全性的期临床研究结果。伊潘立酮是混合型多巴胺D2/5-羟色胺5HT2A受体阻断剂，属非典型精神抑制药。伊潘立酮高亲和性地结合于5-羟色胺5HT2A和多巴胺D2、D3受体（Ki值分别为5.6、6.3、7.1nM）。精神分裂症是精神科常见疾病，自20世纪50年代初发现氯丙臻的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：典型抗精神病药：以氯丙嗪、氟哌啶醇为代表，主要作用机理为阻断多巴胺受体它们对精神分裂症的阳性症状（幻觉、妄想、兴奋躁动、冲动行为等）有较好疗效，同时锥体外系反应（EPS）常见，而对阴性症状（情感淡漠、思维贫乏、意志减退等）疗效差；非典型抗精分药：治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，也出现了很多更先进的剂型，极大提高了患者的依从性，代表药物有氯氮平、利培酮、奥氮平、布南色林等。伊潘立酮是最新型非典型抗精神病药。与目前使用的抗精神病药物比较，短期、长期的安全试验结果显示伊潘立酮的副作用要少些，不会诱导患者发生糖尿病，患者锥体外系症状也较少（无静坐不能、无高催乳素血症、嗜睡发生率下降、认知能力下降较少）。化合物专利到期时间为2016年11月15日，目前国内无上市，申报类型属于3+3类新药。目前国内申报的企业有：江苏豪森、天津汉康、大道隆达、北京德众万全、合肥川迪、重庆礼邦、重庆医工院、天津药物研究院、石药、山东京卫、合肥信风、中国医药研究开发中心、辰欣药业、浙江华海、安徽宏业、浙江九洲、海南康虹。四、醋酸艾司利卡西平片中文名：醋酸艾司利卡西平片；艾司利卡西平醋酸酯英文名：eslicarbazepine acetateCAS号：236395-14-5适应症和用途：Aptiom是用作附加药物治疗成人部分癫痫发作患者。剂量和给药方法：（1）开始治疗400mg每天1次。一周后，剂量增加至800mg每天1次（推荐维持剂量）。最大推荐维持剂量是1200mg每天1次（在800mg每天1次最少一周后）（2）有中度至严重肾受损患者：在200mg每天1次开始治疗，在两周后，剂量增加至400mg每天1次。最大推荐剂量为600mg每天1次。剂型和规格：片剂；200mg、400mg、600mg、800mg。2013年11月8日，美国FDA批准了Sunovion制药有限公司开发的醋酸艾卡西平片剂（eslicarbazepine acetateAptiom），用作附加药物治疗成人部分癫痫发作患者。醋酸艾卡西平属电压门控型钠通道和T型钙通道阻滞剂，为一日1次口服用药，推荐剂量方案是先400mgd、然后1周后提高lj8OOmgd进行维持治疗（某些患者可在1周后再提高_1200mgd进行维持治疗）。醋酸艾卡西平先前已由葡萄牙BIAL和卫材两公司共同开发并于2009年4月获得欧盟委员会的批准（适应证相同，但商品名为Zebinix）。癫痫是一种脑神经细胞异常或过度激活所致脑病，在美影响到近220万人，而部分癫痫发作为癫痫的最常见类型，占全部新诊出癫痫患者总数的约60。癫痫发作会引起广泛症状，包括重复的四肢运动、不寻常的行为和意识丧失下的全身抽搐等，可能导致创伤和死亡等严重后果。部分癫痫发作患者通常需要使用附加药物治疗，以达到更好的癫痫发作控制效果。FDA是主要依据三项期随机、双盲、安慰剂对照临床试验数据作出上述醋酸艾卡西平批准决定的。这些试验合计包括1400多例虽在接受1 3种抗癫痫药物包括现最常用的卡马西平（carbamazepine）、拉莫三嗪（1amotrigine）、丙戊酸（va1proieacid）和左乙拉西坦（1evetiracetam）治疗、但仍不能适当控制部分癫痫发作的成人患者，他们分别再加用醋酸艾卡西平或安慰剂治疗。研究结果证实，加用醋酸艾卡西平治疗能较加用安慰剂显著降低患者的癫痫发作频率，且癫痫发作频率较基线降低50的患者比例也显著提高（分别为41和22）。醋酸艾卡西平治疗在临床试验中的最常见副反应是头晕、嗜睡、恶心、头痛、复视、呕吐、疲乏、眩晕、共济失调、视力模糊和震颤。醋酸艾卡西平800和1200mgd治疗两组中因任何副反应而中止治疗的患者比例分别为14和25，安慰剂组的相应指标值是7。但与其它抗癫痫药物一样，醋酸艾卡西平治疗也可能在极少数患者中引起自杀意念或行为，临床上需注意监测患者的相关体征和症状。化合物专利到期时间为2016年06月27日，目前国内无上市，属于3+3类新药。国内申报的企业有：天津汉康、安徽新星药物、南京华威医药、江苏威凯尔、合肥拓锐。五、富马酸二甲酯中文名：富马酸二甲酯英文名：Dimethyl FumarateCAS号：624-49-7商品名：Tecfidera适用症：TECFIDERA适用为有复发型多发性硬化症（MS）患者的治疗。FDA药物评价和研究中心神经学产品部主任Russell Katz，M.D.说：“对多发性硬化症没有药物提供治愈，所以对于患者重要的是有各种可供选择的治疗，”“多发性硬化症可损害运动，感觉，和思维和对一个人的生活质量产生深远的影响。”富马酸二甲酯（Dimethyl fumarate，DMF），原本是一种抑菌、防潮防霉的常用工业原料，自从被多发性硬化症领域的主导者Biogen Idec（百健艾迪）成功开发用于该适应症以后，真正完成了化腐朽为神奇的华丽转身。2013年3月27日，FDA批准Biogen Idec公司产品富马酸二甲酯缓释胶囊（商品名：Tecfidera）上市，用于治疗成人多发性硬化病（MS）复发。剂量规格：富马酸二甲酯120和240mg粒。2014年2月3日，Biogen Idec公司宣布欧盟委员会已批准其开发的富马酸二甲酯胶囊剂（dimethyl fumarateTecfidera），用于一线治疗成人复发一缓解型多发性硬化病患者。富马酸二甲酯治疗多发性硬化病有效的精确的作用机制不明，但现倾向于认为是经免疫调节效应所致。富马酸二甲酯及其代谢物富马酸单甲酯能够激活核因子样一2抗氧化应答信号传导路径，而此路径是细胞对氧化应激的一种防御机制。富马酸二甲酯治疗的推荐剂量方案为：前7d每日2次、每次口服120mg，然后将剂量提高至每日2次、每次240mg维持治疗。富马酸二甲酯先前已于2013年3月获得美国FDA的批准（适应证和商品名相同）。多发性硬化病是一种中枢神经系统的慢性、炎症性和自身免疫疾病，会破坏脑和机体其它部分间的神经信号联络，为年轻成人神经功能失能的最常见原因，并有在女性中的发病率高于男性的特点。大多数多发性硬化病患者都会经历疾病缓解一复发的周期循环。但随着病程延长，患者的疾病缓解期将缩短，而神经功能却进行性地下降且逐渐更趋严重。多发性硬化病患者通常存在肌无力以及难以协调和平衡问题，由此损害运动、感觉和思维能力并显著影响生活质量。多发性硬化病患者一般在2040岁间开始出现疾病症状，目前尚不能治愈。欧盟委员会是主要依据两项代号分别为“DEFINE”和“CONFIRM”研究的国际性期临床试验数据作出上述富马酸二甲酯批准决定的。这两项研究证实，使用富马酸二甲酯治疗能较安慰剂显著降低复发一缓解型多发性硬化病患者的年复发率（分别降低53和34）和影像学显示的疾病活动性。其中一项