原发睾丸淋巴瘤诊治ppt课件.ppt

原发睾丸淋巴瘤的诊疗现状及思考 福建省肿瘤医院淋巴瘤内科福建省肿瘤转化重点实验室吴晖 P MAR 2015 06 040ValidUntil2017 06 专业资料 仅供医药卫生专业人士使用 声明 本幻灯片代表个人观点 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书 概述 原发睾丸淋巴瘤 PTL 是一种少见的睾丸恶性肿瘤 占睾丸恶性肿瘤3 9 NHL1 2 结外NHL4 发病年龄 多见于50岁以后 平均年龄66 68岁 85 超过60岁 是超过50岁的老年男性睾丸恶性肿瘤中最常见类型可能与睾丸创伤 隐睾 慢性炎症和丝虫病有关研究发现HIV可能导致PTL 但HIV阴性者仍占多数HIV阳性PTL更年轻 中位年龄36岁 病理类型免疫母细胞 浆母细胞和伯基特样淋巴瘤更常见 中位OS在联合使用抗逆转录病毒前为 6月 自从联合使用抗逆转录病毒治疗后 HIV阳性的PTL与结性DLBCL一样 生存已显著改善 临床特点诊断治疗 首发症状常为单侧睾丸无痛性肿大或包块 很少有明显疼痛 40 伴随阴囊积液约5 10 初诊时为双侧睾丸受累 在整个疾病过程中对侧睾丸受侵危险为35 左右少见症状为腹膜后淋巴结肿大导致腹痛和腹水约25 40 进展期患者可出现发热 盗汗等B症状淋巴瘤细胞可侵润附睾 阴囊皮肤 精索和腹膜后淋巴结有播散至结外部位倾向 如肺 胸膜 韦氏环皮肤 骨 软组织 肝 肾 肾上腺 骨髓 CNS等 1 2 3 AmJMed 1986 81 515 24CritRevOncolHematol 2008Feb 65 2 183 9JClinOncol 2003 21 21 27 临床表现 Fig1 Kaplan Meierestimateofoverallsurvival cause specificsurvival andprogression freesurvivalinthewholeseriesof373patientswithprimarytesticularlargecelllymphoma JClinOncol 2003 21 20 27 持续复发 无平台期 诊断治疗后存在持续复发风险 即使初始治疗结束后10 14年 多数复发发生时间在随访的头3年 传统认为PTL预后显著差于结性DLBCL 稍好于原发中枢神经系统淋巴瘤I期或预后好的IPI也较其它部位DLBCL差治疗模式改变已显著改善了预后2000年后与1977 1999年相比5年OS已从56 3 提高到86 6 最近研究显示预后的改善程度好于结性DLBCL因为早期患者更多由于晚期复发 约6年左右生存获益消失 预后 OverallsurvivalratesforpatientsondifferenttreatmentregimensfortesticularDLBCL 5年OS分别为15 4 56 3 和86 6 P 0 019 Leukemia51 7 1217 1224 JClinOncol 2003 21 20 27 初始治疗失败部位 主要发生在结外部位 临床特点诊断治疗 睾丸切除病理检查为诊断金标准可以提供良好的组织病理标本同时也切除大部分肿瘤组织 从而更好的控制局部肿瘤 组织和生物学特点 组织来源单一 约90 为弥漫大B细胞淋巴瘤通过DNA微阵列和免疫组化分析发现60 90 为活化B细胞部分可出现浆细胞样分化 伴随免疫球蛋白重链基因体细胞超突变 同时伴有高比例T细胞侵润 提示可能与抗原驱动刺激有关 与结外边缘区粘膜相关淋巴组织淋巴瘤类似其他类型少见 如浆母细胞淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 低度滤泡性淋巴瘤和T细胞淋巴瘤等主要见于特殊人群 如伯基特样淋巴瘤发生在HIV阳性患者 滤泡性淋巴瘤发生在儿童和青少年 ModPathol2006 19 12 1521 1527EurJCancer1994 30A 12 1760 1764PatholResPract2010 206 9 611 615 JPathol2006 210 2 163 171OncolRep2010 23 5 1261 1267 MYC和BCL2重排的双打击淋巴瘤少见容易播散至其他结外部位 如肺 胸膜 皮肤 软组织和韦氏环等 可能与细胞表面粘附分子表达异常有关韦氏环受累可能因为其与睾丸共同来源于胚胎内胚层容易播散至免疫豁免部位 如CNS和对侧睾丸 可能是淋巴瘤在免疫系统的选择压力下生长 最具有侵袭性的细胞通过下调淋巴瘤和微环境细胞的免疫调节基因的表达而出现免疫逃逸现象 分期检查 分期检查同结性DLBCL相似体检需注意双侧睾丸检查睾丸彩超检查 睾丸中心向外发散的低回声纹理 可能是淋巴瘤累及睾丸的相对特异表现 与淋巴瘤细胞沿血管和淋巴管侵润有关推荐全面检查皮肤因为原发于皮肤的DLBCL 腿型 和睾丸DLBCL共存报道两者具有相同的临床病理特征和免疫表型 皮肤是结外复发的潜在部位由于易发生CNS侵犯 需行腰穿 对脑脊液进行细胞学和流式分析 FCM FCM对于CNS受累敏感性更高需行HIV检查 分期 IE期 单侧或双侧睾丸受累 约50 60 II期 单侧或双侧睾丸受累伴局部 区域淋巴结受累 腹膜后和 或髂部淋巴结 约20 30 III期 单侧或双侧睾丸受累 伴远处淋巴结受累IV期 单侧或双侧睾丸受累 伴结外部位受累III IV期实际上难以与晚期结内淋巴瘤睾丸侵犯区分 晚期原发淋巴结的DLBCL睾丸侵犯发生率10 18 伯基特淋巴瘤发生率10 29 III IV期的PTL限定为睾丸肿块为首发部位或受累的主要部位 CriticalReviewsinOncology Hematology65 2008 183 189 临床特点诊断治疗 治疗 局部治疗手术放疗CNS预防全身治疗化疗利妥昔单抗多模式治疗 手术 睾丸切除术为重要的诊治手段 不仅提供组织学诊断 同时去除潜在血睾屏障 血睾屏障使全身化疗难以进入睾丸肿瘤 多数单纯手术患者 即使I期 都在2年内复发 提示诊断时已存在广泛微侵润手术不考虑作为唯一治疗方法 常序贯其他治疗手段 睾丸放疗 大量回顾性研究支持放疗的作用 尤其在降低对侧睾丸复发危险方面在全身控制后进行对侧睾丸放疗可避免睾丸复发放疗的良好疗效使其成为目前临床推荐的措施放疗剂量25 30GY 低于25GY则疗效差放疗应分次进行以免出现急性阴囊皮肤坏死放疗可导致中度性腺功能低下 应定期检测睾酮水平 必要时予以替代治疗 Fig2 Continuousriskofrecurrenceinthecontralateraltestisinpatientsnotreceivingprophylacticscrotalradiotherapy P 0 0011 JClinOncol 2003 21 20 27 Actuarialriskoftesticularfailure byprophylacticscrotalXRT15 at3years42 at15years 在IELSG回顾性研究中 手术 化疗 预防性睾丸放疗 未接受预防性睾丸放疗者3年对侧睾丸复发率15 15年为42 加用对侧睾丸放疗复发率降至8 15年8 区域淋巴结放疗 多项回顾性研究显示术后区域淋巴结 包括腹盆腔淋巴结 放疗在预防区域淋巴结复发方面是有效的 具有高局控率I II期PTL 接受睾丸切除术 放疗 未行全身治疗 复发率高 可达50 80 即使I期患者 主要发生在非放疗部位睾丸切除后单纯放疗仅适用于因化疗禁忌症无法接受全身系统性化疗局限期患者接受化疗患者 区域淋巴结放疗作用 SeminOncol 1999 26 259 69LeukLymphoma 1996 21 131 136 Cancer 1980 45 1575 1584nternJRadiatOncolBiolPhys 1982 8 1699 170JUrol 2007 178 2645 Considerationofaggressivetherapeuticstrategiesforprimarytesticularlymphoma 方法 回顾性评估45例PTL临床特征和治疗中位年龄59岁 40 81 I II期76 所有患者都接受睾丸切除术 随后单纯化疗37例 60 化疗 累及野放疗15例 33 6例预防性鞘注 脑放疗2例 11例 24 接受对侧睾丸预防性放疗或手术 Am J Hematol 82 840 845 2007 在化疗基础上联合放疗 可减少局部复发接受化疗和累及野放疗者 无局部区域失败单纯化疗者局部区域进展19 3 16 仅接受4周期化疗全身失败更常见 33 3 vs21 4 SurvivaldifferenceaccordingtoIFRTinfourcyclesofchemotherapygroupofStageI II 接受6周期化疗者伴或不伴累及野放疗无生存差别 4周期化疗 累及野放疗与6周期化疗无生存差别 I II期17 6 6例接受预防性鞘注 没有发生软脑膜复发 但其中2例发生脑实质复发10例接受对侧睾丸预防性放疗无睾丸复发 未接受对侧睾丸预防性放疗者 对侧睾丸复发率11 1 27 8 其他部位复发 包括副鼻窦 鼻腔 肝 肺和胸椎 OUTCOMEANDPATTERNSOFFAILUREINTESTICULARLYMPHOMA AMULTICENTERRARECANCERNETWORKSTUDY Int J RadiationOncologyBiol Phys Vol 52 No 3 pp 652 656 2002 结果 中位11月后 1 76 14例淋巴瘤进展 大部分发生在CNS 8例 17例接受鞘注化疗 4例CNS复发放疗野内未见复发 接受区域放疗者 无睾丸 回盲部和腹主动脉旁复发5年OS 淋巴瘤特异生存和无病生存分别为47 66 和43 单因素分析 有统计学差异的好的因素包括早期 联合模式治疗 放疗技术和放疗总剂量均不影响疗效多因素分析显示好的预测结果独立因素包括年轻 早期和联合模式治疗 a Overallsurvivalaccordingtotreatmentmodality CT RTvs other in36patientswithtesticularlymphoma p 0 06 log ranktest b Disease freesurvival DFS accordingtotreatmentmodality CT RTvs other in36patientswithtesticularlymphoma p 0 04 log ranktest 接受化放疗的联合治疗模式好于单纯化疗或放疗接受区域放疗者无放疗野内复发 IELSG10研究中 13例II期患者9例接受腹膜后淋巴结区域放疗 1例出现区域淋巴结和结外区域复发 包括胸膜和放疗野内腹膜后淋巴结区域 4例未放疗者未出现复发 睾丸切除术后 接受全身治疗患者 区域淋巴结放疗作用有争议区域淋巴结放疗可考虑用于II期患者 剂量取决于初始化疗的反应 CR者30 36GY 未达到CR者36 45GY非随机的试验结果提示可依据PET结果决定是否放疗作为免疫化疗后的巩固治疗PET阴性者不放疗不影响预后 373例PTL的CNS累计复发危险 JClinOncol 2003 21 20 27 899例DLBCL的CNS累积复发风险 CNS复发率2 8 CNS复发100 发生在2年内 ActuarialriskofCNSfailure19 at5years34 at10years CNS预防 鞘注化疗大剂量MTX静脉化疗利妥昔单抗脑放疗 Rituximab CHOPplusintrathecalMethotrexateandcontralateraltestisirradiationinuntreatedprimarytesticulardiffuselargeB celllymphoma Long termresultsoftheIELSG 10trial UmbertoVitolo etal EHA2014 P475 OUTCOMEANDPATTERNSOFFAILUREINTESTICULARLYMPHOMA AMULTICENTERRARECANCERNETWORKSTUDY 方法 回顾性多中心研究来自RareCancerNetwork资料 1980年1月至1999年8月收治36例 21例I期 9例II期 3例III期 3例IV期 PTL29例 81 接受化疗 22例为CHOP样方案伴鞘注化疗 17例 其中10例单药MTX 7例联合阿糖胞苷 或不伴鞘注化疗 5例 结果8例CNS复发 包括1例快速进展 CT和 或MRI和脑脊液确定 脑实质病灶和软脑膜侵犯各4例 其中4例仅CNS复发预防性鞘注化疗无显著预防CNS复发 17例预防鞘注 4例复发 脑实质和软脑膜各2例 19例无预防鞘注 4例复发 脑实质和软脑膜各2例 预防性鞘注化疗失败 需要前瞻性探索更有效CNS预防策略包括低剂量全脑放疗 HD MTX Int J RadiationOncologyBiol Phys Vol 52 No 3 pp 652 656 2002 Considerationofaggressivetherapeuticstrategiesforprimarytesticularlymphoma 方法 回顾性评估45例PTL临床特征和治疗中位年龄59岁 40 81 I II期76 所有患者都接受睾丸切除术 随后单纯化疗37例 60 化疗 累及野放疗15例 33 6例预防性鞘注 脑放疗2例 11例 24 接受对侧睾丸预防性放疗或手术 Am J Hematol 82 840 845 2007 6例接受预防性鞘注 没有发生软脑膜复发 但其中2例发生脑实质复发没有接受对侧睾丸预防性放疗者对侧睾丸复发率11 1 27 8 其他部位复发 包括副鼻窦 鼻腔 肝 肺和胸椎 HD MTX 一项回顾性研究应用HD MTX 6周期含蒽环类化疗和局部放疗治疗34例PTL 中位随访74月 无CNS复发 但问题是该病主要发生在老年人 治疗耐受性差 难以耐受大剂量 3g m2 治疗目前正在进行的IELSG 30II期研究试图通过更强烈的CNS预防方案 包括4次鞘注脂质体阿糖胞苷和2次HD MTX 1 5g m2 巩固 希望降低CNS复发危险 ThisTrialisaSafetyandFeasibilityStudyofCombinationofStateoftheArtChemoimmunotherapy IntensiveCentralNervousSystemProphylaxisandScrotalIrradiationtoTreatPrimaryTesticularDiffuseLargeB cellLymphoma IELSG30 CHOP方案6周期 CTX750mg m2 ADM50mg m2 VCR1 4mg m2 D1 PDN40mg m2 D1 5 21天重复 Rituximab375mg m2 D0或D1鞘注化疗 脂质体阿糖胞苷50mg CHOP的2 5周期的D0MTX1 5g m2 q14daysx2阴囊预防性放疗或累及野放疗 利妥昔单抗IELSG10 49例I II期患者接受6 8周期R CHOP方案化疗和预防性MTX鞘注和阴囊放疗 局部区域放疗 初步结果显示3年CNS实际复发率2 5 而不含利妥昔单抗的IELSG和MDACC产生的初步结果 27例同样方案 CNS实际复发危险为16 来自这些研究难以评估是否利妥昔单抗可预防CNS复发 可能与不同随访相关 也可能确实是利妥昔单抗治疗降低全身复发危险从而预防CNS复发利妥昔单抗降低CNS复发不确定 UmbertoVitolo etal EHA2014 P475 目前没有证据支持全脑放疗降低CNS复发 全脑放疗可产生严重神经毒性 不推荐常规应用 CNS预防常规推荐于初始治疗达CR者 无论分期 因为高复发率但最好策略仍有争议预防性鞘注化疗是有争议的 因为CNS复发脑实质多于脑脊膜 且接受鞘注化疗患者仍有发生CNS复发HD MTX或阿糖胞苷等能降低这种可怕的并发症 但对好发于老年的患者可能产生严重毒副反应预防CNS复发的最佳措施仍不清楚 化疗 手术后放疗改善局部控制 但未改善生存 主要原因为全身播散PTL化疗敏感多个小样本回顾性研究显示含蒽环类方案化疗可改善生存使用更强烈方案如R CHOP14 R EPOCH hyperCVAD和CHOP B在回顾性小样本研究中未显示较R CHOP有生存获益睾丸切除后接受含蒽环类方案化疗 常为CHOP方案 为3级证据 已被广泛接受 5年生存率30 75 JClinOncol6 776 781 1988 EurJCancer30A 1760 1764 1994 利妥昔单抗的作用 PTL大部分为DLBCL 表达CD20 已有多个研究显示在联合化疗基础上使用利妥昔单抗 可以改善生存利妥昔单抗加入可更好的清除诊断时已存在的远处微小病灶而预防复发 OutcomeofpatientswithdiffuselargeB celllymphomaofthetestisbyeraoftreatment theM D AndersonCancerCenterexperience 方法 复习1964 2008年75例PTL 分析因素包括年龄 临床分期 B症状 血清LDH 2微球蛋白 治疗和结果 43例获得免疫表型治疗 均为B细胞淋巴瘤结果 多因素分析III IV期 p 0 042 LDH升高 p 0 014 B 症状 p 0 003 中高 高IPI指数 p 0 010 与OS和PFS降低显著相关 2000年后治疗主要以RCHOP 鞘注化疗 阴囊放疗 5年OS和PFS分别为86 6 和59 3 高于1977至1999年的56 3 和51 7 治疗主要为含蒽环类化疗 不含利妥昔单抗 无一致的鞘注治疗 高于1977年前的15 4 和15 4 不含阿霉素化疗或鞘注治疗 p 0 019forOSandp 0 138forPFS Leukemia51 7 1217 1224 5年OS分别为15 4 56 3 和86 6 P 0 019 多模式治疗 睾丸淋巴瘤局部治疗 如手术 累及野放疗具有良好局部控制作用 但大部分出现全身播散 尤其CNS和结外部位复发全身治疗 如化疗 利妥昔单抗可减少全身复发 但CNS和对侧睾丸由于存在血睾和血脑屏障 因此是治疗失败的常见部位多模式治疗 全身治疗 联合化疗 利妥昔单抗 CNS预防 放疗 对侧睾丸放疗 受累淋巴结区放疗 可改善预后 PatternsofOutcomeandPrognosticFactorsinPrimaryLarge CellLymphomaoftheTestisinaSurveybytheInternationalExtranodalLymphomaStudyGroup JClinOncol21 20 27 2003byAmericanSocietyofClinicalOncology 回顾性调查1968 1998年期间22中心和1个协作组织的373例PTL 多因素分析 IPI低危 无B症状 含蒽环类方案化疗 预防性阴囊放疗与长生存期显著相关 Localisednon Hodgkinlymphomaofthetestis TheSheffieldLymphomaGroupexperience 方法 回顾性研究 评估1972年至2002年在谢菲尔德淋巴瘤机构诊治的30例局限期睾丸NHL IE期或IIE期 的临床特征 处理和生存 生存资料进行统计学分析结果 中位年龄74岁 38 87岁 其中63 超过70岁中位随访15月 2 1 211 所有患者都进行睾丸切除术 其中11例 37 未接受其他治疗 12例 40 接受化疗 4例 13 接受放疗 3例 10 接受化放疗5例 17 睾丸切除术后或治疗期间疾病进展 25例 84 仍然CR 无论治疗模式中位随访73月 9 9 211月 仍然有7例 23 存活 6例 20 死因与淋巴瘤无关 12例 40 CR后复发 中位复发时间9月 CNS 骨 皮肤复发各1例 对侧睾丸2例 大部分复发在淋巴结 58 INTERNATIONALJOURNALOFONCOLOGY26 1093 1099 2005 Blood 2014 123 4 486 493 睾丸切除术 抗CD20单抗联合含蒽环类免疫化疗 CNS预防 放疗的前瞻性研究 StageI IIEPrimaryNon Hodgkin sLymphomaoftheTestis ResultsofaProspectiveTrialbytheGOELAMSStudyGroup ClinicalLymphoma Vol 3 No 3 167 172 2002 16例原发睾丸DLBCL 3 3 来自前瞻性多中心494例 期侵袭性非霍奇金淋巴瘤中 先接受3周期含蒽环类方案化疗 随后腹股沟 髂 腹主动脉淋巴结放疗 40GY 和CNS鞘注化疗及脑放疗预防化疗根据年龄分层18 60岁接受GOELAMS02方案 即3周期VCAP VDS3mg m2 d1 ADM80mg m2 d2 CTX1500mg m2 d2 PDN80mg m2 d1 5 28天1周期 61 75岁接受GOELAMS03方案 即3周期VECP Bleo VDS3mg m2 d1 EPI60mg m2 d1 CTX750mg m2 d1 PDN50mg m2 d1 7 BLM10mg m2 d1 5 28天1周期 中位随访73 5月 OS为65 GOELAMS02方案 60 和GOELAMS03方案 60岁 分别为83 和56 中位随访73 5月 DFS为60 其中GOELAMS02方案 60 和GOELAMS03方案 60岁 分别为66 和74 RituximabandDose DenseChemotherapyinPri