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药理学 药理学QQ交流群219568608 第二十二章解热镇痛抗炎药抗风湿病抗痛风药 王光辉 本章目录 第一节解热镇痛抗炎药 第二节抗风湿病药 自学 第三节抗痛风药 自学 学习要求 1 掌握解热镇痛抗炎药药理作用 作用机制 体内过程 临床应用 用药原则以及不良反应 2 熟悉解热镇痛抗炎药和抗痛风药分类以及抗痛风药的临床应用 3 了解炎症发热炎性疼痛和痛风的病理机制和抗风湿药的临床应用 第一节解热镇痛抗炎药 1 解热镇痛抗炎药 一类具有解热 镇痛作用 绝大多数还兼有抗炎 抗风湿作用的药物 又称为非甾体抗炎药 non steroidalandanti inflammatorydrugs NSAIDs 应用现状 目前已有百余个品种上市 成为全球最畅销的药物 据统计 全世界每天约有3000万人服用NSAIDs 每年开出5亿个NSAIDs处方 在中国约占门诊总人数的1 5 1 4的病人应用NSAIDs 其销量仅次于抗感染药 位居第二 NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫使用最多的药物之一 2 抗炎药分类 甾体类抗炎药 糖皮质激素非甾体抗炎药 解热镇痛抗炎药抗风湿病药抗痛风药H1受体阻断药 常用的NSAIDs分类 1 水杨酸类 阿司匹林2 苯胺类 对乙酰氨基酚3 吡唑酮类 保泰松4 吲哚乙酸类 吲哚美辛5 邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸6 芳基烷酸类 布洛芬7 其他类 吡罗昔康和美洛昔康 3 NSAIDs共同作用机制NSAIDs解热 镇痛 抗炎作用的共同机制 抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶 COX 使前列腺素 PGs 的合成减少 前列腺素广泛存在于人和哺乳动物的各种重要组织和体液中 如血管 胃 肾等 参与多种体内功能的调节 3 抗血栓 环氧合酶的生理学和病理学意义 COX有COX 1和COX 2至少两种同工酶 抑制COX 2使PGs生成减少 产生解热镇痛抗炎作用 抑制COX 1导致生理性PGs生成减少而引起胃肠道反应 肾功能异常等毒副作用 人们对COX 2选择性抑制剂的认识还远远不够 在COX 1与COX 2的关系上也有争议 研究表明 COX 1也参与炎症反应 而COX 2对维持肾脏功能有重要意义 COX 2还发挥着别的重要的生理作用 阻断COX 2有可能引起一些意想不到的副反应 不能简单地用 好 和 坏 来判断COX 1和COX 2 2004年12月美国食品和药物管理局发表了一份关于慎重使用镇痛药的建议 其中包括选择性COX2抑制剂 因为最近有证据表明这类药物可诱发心血管事件 2004年9月 美国默沙东公司对外宣布将其治疗风湿性关节炎的王牌药物 万络 罗非昔布 实施全球召回 药理作用与作用机制 1 解热作用内生致热原在下丘脑引起PGE2合成释放增加 PGE2作为发热介质使体温调定点升高 引起发热 非甾体抗炎药抑制下丘脑COX 阻断PGE2的合成 使体温调定点恢复正常 只能使发热者体温下降 但不能降至正常体温以下 另外对正常体温没有影响 2 镇痛作用组织损伤或炎症等引起致痛物质 缓激肽 组胺 5 HT PGs等 释放增加 直接刺激痛觉感受器引起疼痛 PGI2PGE2增敏痛觉 加重疼痛 非甾体抗炎药主要作用外周病变部位 抑制炎症时PGs的合成 减轻PGs的致痛作用及痛觉增敏作用 仅用中等程度镇痛作用对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效 对慢性钝痛如头痛 神经痛 肌肉或关节痛 痛经 癌性疼痛等则有良好镇痛效果 不产生呼吸抑制 耐受性与成瘾性 吗啡 可待因 非甾体抗炎药 3 抗炎作用PGs既是致痛物质 又是致炎物质 NSAIDS通过抑制PGs合成达到抗炎作用 各药的作用差异明显 苯胺类药物抗炎作用极弱 临床常用于风湿性和类风湿性骨关节的对症治疗 明显缓解炎症反应 不能根除病因 解热镇痛药 协同作用 组织胺 缓激肽 5 HT等释放 PG合成增加 炎症病灶 扩张血管 毛细血管通透性增加致痛 扩张血管 毛细血管通透性增加 增加白细胞趋化 痛觉增敏 炎症 红 肿 热 痛 不良反应 1 CNS2 心血管系统3 胃肠道4 血液系统5 肝肾6 其他哮喘皮疹等 NSAIDs发展简史 1898年 德国拜耳 阿司匹林 最早 胃肠道副作用 1952年 保泰松 强大抗炎抗风湿 广泛 再生障碍性贫血 限制使用 1963年 消炎痛 吲哚美辛 抗炎镇痛作用强 胃肠道毒副作用 淘汰 1969年 布洛芬上市 继之丙酸类 如萘普生 昔康类 吡罗昔康 相继上市 疗效较好 不良反应相对较低 20世纪80年代 美洛昔康 尼美舒利 在维持原有NSAIDs疗效的基础上 副作用又有所下降 20世纪90年代初 研制出昔布类 COX2特异性抑制剂 如罗非昔步 塞来昔布 一 水杨酸类 体内过程 吸收口服吸收迅速 吸收后被水解为乙酸和水杨酸 分布80 90 与血浆蛋白结合代谢肝代谢 1小剂量 一级动力学消除大剂量 零级动力学消除排泄以代谢产物的形式从肾脏排出 阿司匹林 口服后 在胃和小肠上部吸收 分布至全身组织 可进入关节腔 脑脊液 乳汁和胎盘 自肝 肾排泄 血中含量过高可致中毒服用碳酸氢钠可碱化尿液促进其排泄 药理作用及临床应用 不可逆性COX抑制剂Ser530 Ser516低剂量选择性其他均属于可逆性竞争性抑制剂 药理作用及临床应用 1解热镇痛作用较强 用于感冒发烧 头痛 肌肉痛等中度疼痛2抗炎抗风湿作用较强 抗风湿病主要药物 但用药量已接近轻度中毒水平 每日口服3 5g 应监测血药浓度 控制急性风湿热疗效确切 是临床首选药之一 3 抗血栓 小剂量阿司匹林 不可逆性抑制血小板COX 减少血栓素A2 TXA2 合成而抑制血小板聚集 采用小剂量 75 150mg d 预防血栓的形成 治疗心肌梗死等疾病 大剂量抑制血管壁中前列环素生成 易促进血小板聚集和血栓形成 4 其他作用降低结肠癌的风险预防阿尔茨海默病放射诱发的腹泻驱除胆道蛔虫 不良反应 1 胃肠道反应上腹不适 恶心 呕吐及厌食 大剂量长期服用 可致胃溃疡或胃出血 口服诱发加重溃疡发作 因直接刺激胃粘膜和抑制PGs合成而引起 内源性PGs对胃粘膜有保护作用 餐后服用 同服抗酸药或选用肠溶片 2 凝血障碍一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能 使出血时间延长 大剂量长期服用可致低凝血酶原血症 易致出血 维生素K可预防 3 水杨酸反应剂量过大 5g d 或敏感者出现头痛 眩晕 恶心 呕吐 耳鸣 视力及听力减退 甚至高热 精神错乱 昏迷 惊厥等症状 应立即停药 加服或静滴碳酸氢钠碱化尿液 加速排泄 4 过敏反应少数患者可出现皮疹 荨麻疹 血管神经性水肿和过敏性休克 5 阿司匹林哮喘抑制了环氧酶途径 使脂氧酶途径加强 白三烯生成过多 花生四烯酸的代谢过程 6 瑞夷综合征病毒感染伴发热儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症表现严重肝损伤和脑病 虽少见 但可致死 宜慎用 水痘 流行性感冒等病毒感染者 禁忌症 胃溃疡严重肝损伤低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘鼻息肉慢性荨麻疹 对乙酰氨基酚 又名扑热息痛 药动学 口服易吸收 肝脏代谢能力有限 有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体 长期用药或过量中毒时 此毒性中间体可致肝细胞 肾小管细胞坏死 二 苯胺类 药理作用与不良反应 其解热镇痛作用与阿司匹林相似 且毒副作用较小 但几无抗炎抗风湿作用 单次或反复对胃肠道无刺激 对血小板和凝血时间无明显影响 不诱发瑞夷综合症 剂量过大或伴肝 肾功能不良患者应用可致肝 肾损伤 甚至急性中毒性肝 肾坏死 使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤 临床应用 适用于感冒引起的发热 头痛及缓解轻中度疼痛 如关节痛 神经痛 偏头痛 痛经等 可用于对阿司匹林过敏 有消化性溃疡病 阿司匹林诱发哮喘的患者 儿童因病毒感染引起发热 头痛应首选 三 吡唑酮类 安乃近急性高热无特效药情况下紧急退热 四 吲哚乙酸类 吲哚美辛 消炎痛 作用特点 是最强的环氧酶抑制剂之一 有显著的抗炎及解热镇痛作用 由于严重的毒副作用 仅用于其它药物疗效不显著的病例 主要治疗急性风湿性及类风湿性关节炎 对骨性关节炎 强直性脊柱炎 癌症发热有效 舒林酸在体内转化成硫化代谢物 具有较强的COX抑制作用和解热 镇痛 抗炎作用 胃肠道不良反应发生率较吲哚美辛轻 对肾脏毒性小 其他不良反应与吲哚美辛相近 适应证与吲哚美辛相似 五 邻氨基苯甲酸类 双氯芬酸药理作用比阿司匹林强 主要用于风湿性和类风湿性关节炎 强直性脊柱炎等 不良反应发生率20 六 芳基烷酸类 布洛芬 ibuprofen 较强的解热 镇痛 抗炎作用 毒性低 故应用十分普遍 主要用于风湿及类风湿性关节炎 及一般解热镇痛 少数患者出现过敏 血小板减少 视力模糊 同类药 萘普生 酮洛芬 氟比洛芬等 萘普生解热镇痛作用较强 不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛 但多于布洛芬 用于风湿性和类风湿性关节炎 骨关节炎 强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎 氟比洛芬抗炎作用强而毒性低 氟比洛芬滴眼液用于眼科术后的炎症反应 无活性前体制成注射剂用于术后镇痛和癌症疼痛 七 烯醇酸类 吡罗昔康解热 镇痛 抗炎抗风湿作用强 临床用于风湿性及类风湿性关节炎 主要优点是血浆t1 2长 可每日1次给药 主要不良反应是胃肠道反应 低剂量时发生率为20 其无活性前体安吡昔康应用前景较好 美洛昔康对COX 2具有一定的选择性 抗炎作用强 胃肠道不良反应发生率较低 用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎 八 高选择性COX 2抑制剂 塞来昔布常用于类风湿关节炎和骨关节炎等 抗炎作用强 对血小板无影响 极少诱发消化性溃疡 尼美舒利很强的解热镇痛抗炎作用 抗过敏 抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用 适用于 阿司匹林哮喘 者 可致肝损伤 限制了其使用 九 复方制剂 解热镇痛药阿司匹林中枢兴奋药物咖啡因中枢抑制药巴比妥和苯巴比妥抗组胺药物氯苯那敏 十 用药原则 第二节抗痛风药 痛风是体内嘌呤代谢紊乱所引起的一种疾病 由于血中尿酸过多 尿酸盐沉积于关节 结缔组织及肾脏 引起粒细胞浸润造成局部炎症和疼痛 痛风与遗传因素有关 也与日常饮食环境有关 如植物蛋白摄入不足 海产品 动物蛋白摄入过多 啤酒过量等 抑制尿酸合成 别嘌醇慢性痛风促进尿酸排泄 丙磺舒抑制炎症反应 秋水仙碱 NSAIDs痛风急性发作 主要药物 秋水仙碱抑制急性发作时的粒细胞浸润 对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用 对血中尿酸浓度及尿酸的排泄没有影响 对慢性痛风 一般性疼痛及其他类型关节炎无作用 不良反应较多 常见消化道反应 中毒时出现水样腹泻及血便 脱水 休克 对肾及骨髓也有损害作用 丙磺舒丙磺舒大部