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演讲者简介 博士 主任医师 教授 博士 后 导师 上海交通大学附属第一人民医院消化病教研室主任 脂肪肝诊治中心主任 亚太地区非酒精性脂肪性肝病专家组成员 国际动脉粥样硬化学会中国分会理事 ANU高级访问学者 中华肝病学会脂肪肝和酒精肝学组组长 拟 中华脂肪肝网主编 上海市肝病学会副主任委员 中华肝脏病杂志 中国动脉硬化杂志 肝脏 诊断学理论与实践等核心期刊编委 药物评价副主编 JGH Nutrition DiabetesCare JHH 中华医学杂志 中华消化杂志 中华传染病杂志 中华全科医师杂志 中华内分泌代谢杂志审稿专家 药物与肝脏的有关问题 范建高教授上海交通大学附属第一人民医院消化内科 脂肪肝诊治中心2007 07 20 药物与肝脏 肝脏在药物代谢中起重要的作用 大多数药物在肝内经生物转化作用而清除 肝脏的病理生理改变 可以影响药物的代谢 疗效和不良反应 肝脏亦可由于药物本身或其代谢物作用 产生药物性肝损害 对药物肝毒性的不当关注 现已严重影响到药物的获益及患者享受健康的权利 主讲内容 肝脏对药物的代谢药物性肝病他汀的肝脏安全性问题 肝脏对药物的代谢 肝脏如何处理药物 药物毒物 氧化 还原 1相酶类 结合反应 2相酶类 胆汁排泄 3相反应 肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行 处理 为什么不是 灭活 或 解毒 而是 处理 或 生物转化 1相药酶 细胞色素P450 CYP超家族的命名 家族 亚家型 酶个体 家族 例 CYP1 亚家族 例 CYP1A 酶个体 例 CYP1A1CYP在肝细胞中的含量最高 其他组织细胞亦有分布 如 肺 肾 肠道等 肝脏中的CYP为 微粒体氧化酶 参与药物代谢的重要的CYP450有 1A2 2 3A对CYP而言 药物是一种底物 催化代谢过程中除产生代谢产物外 尚有自由基 亲电子物质 自身抗体等 药物本身可诱导或抑制CYP的活性 增毒 CYP450 P450诱导剂 药 P450抑制剂 药 药物毒性更强 药物毒性减弱 减毒 CYP450 P450诱导剂 药 P450抑制剂 药 药物毒性减弱 药物毒性更强 2相药酶 2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶有 谷胱甘肽S转移酶 葡萄糖醛酸转移酶 环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸 甲基 乙酰基 硫酸 谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 根据化学结合能力可分为 高能力 葡萄糖醛酸结合 或乙酰化 甲基化等 低能力 与甘氨酸 谷氨酰胺 硫酸等结合 影响药物代谢的因素 药物代谢的遗传多态性 不良代谢者与正常良好代谢者CYP药酶的诱导和抑制 药物或外源性物质年龄 早产儿 新生儿 老年性别 与某些药物不良反应的易感性有关妊娠饥饿 营养不良 饮酒肥胖 糖尿病肾功能减退 肝脏疾病 肝病对药物代谢的影响 肝脏的药酶系统和结合作用的改变肝脏的有效血流量 门体静脉血液分流肝实质细胞数及现存肝细胞的功能状态胆汁淤积 胆道通畅情况血浆蛋白浓度 药物的肠道吸收肝脏对药物代谢和清除的影响 与肝病的严重程度成正比 药物不良反应 定义 指在常规用量条件下 由于药物或药物相互作用而发生意外的 与防治目的无关的不利或有害反应 内涵 副作用 毒性作用 过敏反应 继发反应和特异性遗传素质等 分类 A型不良反应 量变型异常 B型不良反应 质变型异常 Davies分类 A型 主要是由于药物的药理作用过强所致 可以预测 通常与剂量有关 发生率高 死亡率低 B型 是与正常药理作用完全无关的一种异常反应 一般很难预测 常规的毒理学筛选难以发现 特异体质反应 发生率低 死亡率高 特异体质反应 消化系统药物不良反应 占所有药物不良反应的20 40 涉及消化系统的主要器官 可引起恶心 吐泻 腹痛 黄疸 出血等症状 药源性消化系统疾病的发生有种族易感性 与性别 年龄 并存疾病等许多因素有关 肝脏是人体内进行解毒及药物转化的主要器官 最容易受到药物或毒物的损害而导致肝病 药物性肝病 发生机制 直接毒性作用 可以预测 呈剂量依赖性 可复制疾病模型 特异体质反应 不可预测 非剂量依赖性 无法复制疾病模型 包括间接毒性和免疫毒性两大类 间接毒性 与药酶遗传多态性有关免疫毒性 与药物的变态反应有关 直接毒性作用 不再使用了的 毒药 如 锑剂 还必须使用的 毒药 如 各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的 毒药 如 三氧化二砷 砒霜 斑蝥 假冒伪劣产品 如某些减肥药 降糖药含有某些已禁肝毒物质 无论是FDA还是SFDA 都慎重地批准 毒药 上市 间接毒性作用 药物经1相药酶催化后变为有毒物质或毒性增加 具有解毒作用的1相药酶先天或后天缺乏 1相药酶被诱导或抑制 低毒或无毒的药物变得有毒 或者相反 2相药酶减少或缺乏 毒性代谢产物堆积 免疫毒性作用 不可预测性 仅发生在某些人群 可有家族集聚现象 与用药剂量和疗程无关 通常无法复制实验动物模型 具有免疫异常或变态反应相关症象 可有肝外组织器官损害的表现 变态反应相关症象 使用过某种药物后 出现发热 关节痛 皮疹等肝外症象 血液学检查显示嗜酸粒细胞增多 循环免疫复合物和非器官特异性的自身抗体阳性 以及药物相关自身抗体或致敏T淋巴细胞 肝活检显示嗜酸粒细胞浸润 肉芽肿形成等 流行现状 损肝药物高达1000多种 几乎遍及各类药物 包括抗生素 抗结核药 抗真菌药 降血脂药 解热镇痛药以及中草药 进入21世纪 药品 保健品 3万种 加上食品添加剂和环境污染物 人类暴露于6万种以上化学物质威胁中 药物性肝病占住院黄疸患者的2 5 急性肝炎的10 急性肝衰的25 占中老年肝炎患者的40 实际人数推测可能为报道数的10 16倍以上 临床类型 无症状性的肝酶轻度增高急性 慢性肝损 肝细胞型 胆汁淤积型 混合型 大泡性 小泡性脂肪肝 脂肪性肝炎急性 亚急性肝功能衰竭肝硬化肝脏血管病变肝脏良恶性肿瘤 诊断策略 详细询问用药史 包括种类 剂量 疗程 以及药物过敏史 早期可能仅有非特异性的症状甚至无症状 黄疸等肝病症象通常出现较晚 需排除或明确是否合并其他肝病 事实上肝病患者更易出现药物性肝损害 肝活检通常没有特征性改变 如果肝损伤难以用其他已知肝病解释 则需考虑药物性肝病可能 重视服药和出现肝损害的时间关系 停药后的效应以及偶尔再次用药的反应对疾病诊断的价值 诊断标准日本1978 用药后1 4周 1发生肝功能异常 初发症状有发热 皮疹 搔痒和黄疸等 2项 外周血嗜酸粒细胞增加或白细胞增加 2药物淋巴细胞刺激试验和皮肤试验阳性偶然再用药再次发生肝损 明确诊断 1 4或1 5 拟诊1 2或1 3 1 无绝对时限限定 2 尽早检测 诊断标准日本2004 诊断标准日本2004 诊断标准日本2004 诊断标准日本2004 诊断标准日本2004 诊断依据 8分 非常可能 6 8分 很可能 3 5分 可能 1 2 不象 0 与药物无关 诊断标准日本2004 误诊原因分析 服药史询问不细致难以启齿的原因 自杀 吸毒 壮阳 减肥 自认为安全的物质 中草药 保健品 保肝药 转阴药 肝毒物质环境污染 工作 家庭 社区 饮水 土壤 临床表现不典型用药至症状出现时间在4天以内或8周以上 或在停药后7天才出现 停药后肝损伤持续2月以上 大多数肝病医师的兴奋点为病毒性肝炎和抗病毒治疗 忽视药物性肝损害的存在无很好的确诊方法和可行的诊断标准 治疗原则 对于存在损肝因素的个体应动态监测肝功能任何不明原因肝损害均应警惕药源性可能在众多合并用药中尽早明确可能的损肝药物明确是否需要停止或减量使用可疑损肝药物应用解毒药物 糖皮质激素 保肝退黄药物急性肝衰患者要尽早进行人工肝和肝移植治疗 预防措施 仔细询问药物过敏史强调非药物治疗的重要性慎重选择用药 特别是已有肝肾疾病 新生儿等高危人群减少合并用药 注重药物配伍艺术定期监测肝功能并重视患者的主诉必要时预防性应用 保肝 药物 预防性保肝治疗 抗肿瘤化疗 尤其是大剂量使用化疗药物抗结核治疗 尤其是多个品种联合使用器官移植后长期使用抗排异药物长期使用降糖药 抗甲亢药 降脂药 肝病的合理用药 任何药物都可能对肝脏有毒性作用 可能是直接毒性 也可能是免疫或代谢异常介导的间接毒性 肝脏处理药物的能力是有限的 必须严格把握用药指征和用药剂量 肝病患者通常存在药物代谢异常 应尽可能避免使用过多药物 特别是肝毒药物 肝病的合理用药 对于可以预测的 有可能发生药物性肝损害但是又必须用药者 必须加强安全性监测 预防性应用 保肝药物 有可能减少药物性肝损害的发生概率及程度 治疗药物性肝病的重要措施为及时停用可疑损肝药物 活动性肝病和肝酶异常患者能否使用可能有肝毒性的药物 他汀的肝脏安全性问题 他汀的肝脏安全性问题 他汀类药物治疗中出现肝酶异常怎么办 慢性肝病患者能否安全使用他汀类药物 他汀在脂肪肝患者治疗中的作用及地位 1987年起应用于临床 目前至少有6个品种 处方量很大 旨在防范心脑血管事件 他汀治疗期间出现肝酶异常 肝功能化验单 诊断策略 病情评估是否一过性转氨酶升高 是否肝源性转氨酶异常 是否有肝炎和肝功能不全 原因分析他汀药物相关肝脏损害 肥胖症 糖尿病及其相关脂肪肝 胆胰疾病急性发作 病毒性肝炎 酒精滥用 其他更有可能的损肝药物 是否一过性转氨酶异常 1 3患者血清转氨酶持续异常1 3患者血清转氨酶反复波动1 3患者半年内仅1次转氨酶异常检测误差 一过性损伤 其他原因 是否肝外源性转氨酶异常 心肌损害 肺栓塞溶血 再障肌肉疾病皮肌炎 进行性肌营养不良 多发性肌炎甲状腺疾病剧烈运动巨 AST血症非肝源性转氨酶升高的特点 AST升高为主 AST ALT 1 通常 5xULN 否则考虑肝脏累及 通常合并LDH CK等酶学改变 是否无症状性孤立性肝酶异常 有无肝炎相关临床症状和体征是否伴有胆红素增加和其他肝酶异常有无传染性的病毒性肝炎的可能 有无重症肝炎和肝衰症象 临床表现 胃肠道症状 纳差 乏力 厌油 腹胀 恶心 吐泻 黄疸 神经精神症状 腹水 实验室检查 肝脏贮备功能改变 如总胆红素增高 酶胆分离 凝血酶原时间延长 前白蛋白 白蛋白下降 发热 皮疹 嗜酸性粒细胞增多提示存在变态反应性肝损伤 药源性 他汀 孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害 Isolatedelevationsofaminotransferasesintheabsenceofincreasedbilirubinlevelshavenotbeenlinkedclinicallyorhistologicallywithevidenceofacuteorchronicliverinjury AmJCardiol2006 97 suppl 77C 81C 他汀诱导的肝酶异常的特点 他汀治疗的共性特征 呈剂量依赖性绝大多数转氨酶水平 3xULN 120U L 常见于开始治疗或增大剂量的头3月内绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高 与肝功能衰竭无明确关系 他汀引起肝酶升高的剂量依赖性 持续 ALT 3xULN 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 30 40 50 60 70 20 LDL C降低幅度 Atorvastatin 10 80mg 日 Simvastatin 40 80mg 日 Lovastatin 20 80mg 日 持续 连续2次 AmJCardiol2003 DavidsonM ExpOpinDrugSaf2004 他汀诱导的肝酶异常的特点 他汀治疗的共性特征 呈剂量依赖性常见于开始治疗或增大剂量的头3月内绝大多数为无症状性孤立性转氨酶增高 与肝功能衰竭无明确关系绝大多数转氨酶水平 3xULN 120U L 他汀引起肝酶升高的发生率 他汀诱导肝酶异常的原因 他汀相关肝酶异常的原因不明 常规剂量时发生率并不总是高于安慰剂组 转氨酶升高可能为脂质下降 血液 肝细胞 的药动学效应 肝酶升高 他汀剂量 年老性别并存疾病 包括肝病 联合用药少量饮酒他汀的种类种族差异 他汀相关肝酶异常的转归 他汀相关肝酶异常 减量或停药 肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量 70 仍可自行下降 一过性肝酶异常 肝酶增高者继用他汀 亦无肝衰竭的报道 使用大剂量他汀 无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关 他汀与肝功能衰竭 应用他汀者肝衰的发生率 百万分之一至二 并不高于对照人群 肝衰竭与特异体质有关 他汀可诱发自身免疫性肝炎 在1990 2002年全美51741例肝移植患者中 仅3例可能为他汀相关肝衰竭 所有他汀药物均可能导致肝衰 但至今无死亡病例报道 注意 肝酶持续异常和严重肝损的原因更可能与使用他汀无关 血清转氨酶增高的转归 1 3患者血清转氨酶反复波动1 3患者半年内仅1次肝酶异常检测误差 一过性损伤1 3患者血清转氨酶持续异常 诊断策略 病情评估是否一过性转氨酶升高是否肝源性转氨酶异常是否合并肝功能不全症象 原因分析他汀类药物相关肝脏损害 肥胖症 糖尿病及其相关脂肪肝 肝脏一过性缺血 缺氧缺血性肝炎胆胰疾病急性发作 病毒性肝炎 酒精滥用 其他更有可能的损肝药物 基本正常肝组织 美国成人血清转氨酶升高原因分析 1988 1994年NHNESIII调查了15676名成年居民 7 9 人群血清ALT和 或AST升高 31 有明确病因 69 原因不明 主要与以下原因有关 BMI腰围高TG血症IFG女性还与DM和高血压病有关 其中酒精性43 6 丙肝22 6 血色病可能11 乙肝3 1 混合性占19 7 AmJGastroenterol2003 98 960 967 血清转氨酶异常危险因素分析 DigDisSci2002 47 549 55 12808例日本男性铁路工人体检 发现282例血清嗜肝病毒感染指标阴性的转氨酶升高患者 与9783例健康成人作对照 结果显示 肥胖缺乏运动高TC血症高TG血症 嗜酒高TG血症2型DM 与ALT升高密切相关因素 与AST升高密切相关因素 减肥对超重成人ALT的影响 结果 17例体重下降 10 18例 10 4例体重增加平均体重每下降1 血清ALT水平降低8 3 体重下降大于10 者 肝功能基本复常 伴肿大的肝脏回缩 慢性肝病症象消退 Gastroenterology1990 99 1408 13 39例超重 肥胖者其中31例血清ALT升高 这些患者主要为NAFLD 入选患者 低热卡饮食和体育锻炼治疗 随访16 12月 减肥对超重成人ALT的影响 WeightLossandNASH WeightLoss 10 NoWeightLoss BeforeWeightReduction AfterWeightReduction Presentation Follow up ALT Palmer 1990 不明原因转氨酶升高原因分析n 248 Ratziu etal JHepatol2006 基本正常肝组织 假性异常 根据正常值的定义 5 的健康个体其单项肝功能指标可能为不正常的正常 取样误差 不均质性肝脏病变或弥漫性肝病伴正常肝岛 肝活检标本取样误差 病变轻微 仅有1 左右的肝细胞变性 坏死 常规病理检查可无阳性发现 肝外源性转氨酶增高 高脂血症患者肝酶异常的对策 正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎 肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担 如戒酒 减肥 慎重用药联合使用保肝药物 如易善复 水飞蓟素 甘利欣停用可疑损肝药物 ALT升高代表什么 是否真正升高 肝细胞损伤 肝炎 肝功能不全 传染性 持续增加提示肝纤维化 肝硬化 转氨酶下降代表肝组织学恢复正常 预示糖脂代谢紊乱 系统性炎症反应 内皮功能障碍 反映2型糖尿病 冠心病以及心脑血管事件发生率增加 高脂血症患者肝酶异常的对策 正确对待转氨酶升高警惕重症肝炎 肝衰竭加强代谢紊乱的控制避免增加肝脏负担 如戒酒 减肥 慎重肝药联合使用保肝药物 如易善复 水飞蓟素 甘利欣停用可疑损肝药物 他汀相关转氨酶异常的处理 合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因 均应立即停药并转肝病科处理他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加 无需停药半月内连续两次 3xULN 减量或换药其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继用他汀联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷 肝酶异常患者能否使用他汀 不明原因肝酶异常患者他汀安全性评估 ChalasaniN Hepatology 2005 41 690 695 结论 肝酶异常者应用他汀并不比其对照更易引起明显肝损伤 肝酶异常者不管是否应用他汀 随访中其转氨酶均有进一步增加的趋势 不明原因肝酶异常者他汀安全性