解读动脉粥样硬化事件链ppt课件.ppt

课程目标 1 掌握LDL C增高与动脉粥样硬化及心血管事件的关系2 掌握急性心梗后患者的斑块特点常有多个破损斑块存在破损斑块的愈合是复杂且漫长的过程3 了解他汀类药物可在动脉粥样硬化事件链全程干预动脉粥样硬化进程 动脉粥样硬化的危害动脉粥样硬化斑块的发生动脉粥样硬化斑块的扩大动脉粥样硬化斑块的破裂破损斑块的愈合 重点掌握内容 动脉粥样硬化全球死亡的首因 FusterV vouteJ MDGs chronicdiseasesarenotontheagenda Lancet2005 366 1512 14 癌症21 心血管疾病50 疟疾2 糖尿病3 肺结核5 HIV 艾滋病8 慢性呼吸系统疾病11 100年前人们就发现动脉粥样斑块含有脂质成分 1889年 LehzenandKnauss报道 男童3岁起出现皮肤黄瘤 11岁突然死亡尸体解剖发现大动脉及冠状动脉大量黄瘤样物质沉积斑块有脂质沉积 仍认为良性结缔组织疾病 类似纤维瘤妹妹同样有黄瘤 纯合子 1例 100万黄瘤可见于糖尿病 肝脏疾病 或 健康人 未重视 Lehzen G andK Knauss 1889 UeberXanthomamultiplexplanum tuberosum mollusciformis Virchows Arch A Pathol Anat Histol 116 85 104 PinkusandPick1908发表文章认为 沉积在黄瘤和血管壁斑块中的脂质成分是胆固醇而不是甘油三酯推测是血液中的胆固醇沉积到黄瘤和血管壁中 1908年首次把血液中胆固醇与斑块联系在一起 Pinkus F andL Pick 1908 ZurStrukturundGenesedersymptomatischenXanthome DeutschMed Wchnschr 34 1426 1430 MilitaryMedicalAcademyinSt Petersburg应用富含胆固醇饮食喂养兔可以诱导出动脉粥样硬化病变无论大体及显微镜下均非常类似人类动粥病变 1913年Anitschkow突破性研究 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 斑块中含有大量泡沫细胞 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 139天内喂食家兔82 7g纯胆固醇 葵花油 斑块中出现大量富含胆固醇颗粒的巨噬细胞 即泡沫细胞 粥样斑块的分布有规律 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 70天内给一只家兔喂食61个鸡蛋黄后 对其主动脉苏丹红染色发现 最早出现损伤的部位为主动脉弓靠近分叉处 之后向尾部蔓延 同一家兔胸主动脉发现 三角形或半月形的小黄点 位于肋间动脉出口下面 在腹主动脉有刺状增厚 这种局部损伤可能与血流动力学改变有关 Anitschkow描述的成熟粥样斑块 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 喂食124天胆固醇之后继续饲料喂养101天 兔主动脉的成熟斑块内发现中心坏死脂核 含有条状胆固醇结晶及分散的钙化颗粒 坏死核心四周是成群的泡沫细胞 外面覆盖纤维帽 粥样斑块可以逆转 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 另一只家兔喂食106天胆固醇之后继续饲料喂养785天 超过2年 发现其斑块中类脂质物质消失 仅有少量胆固醇结晶和含有脂质的游走细胞 斑块表面变得 纤维化且致密 这意味着粥样斑块是可逆的 Anitschkow的研究极具洞察力 粥样病变程度与血胆固醇水平及暴露时间成正比胆固醇可能从血流进入到动脉壁富含胆固醇的细胞可能是从血流中进入血管壁的白细胞 1 Anitschkow N N andS Chalatov 1913 UeberexperimentelleCholeserinsteatoseundihreedeutungfurdieEntstehungeinigerpathologischerProzesse Zentralbl Allg Pathol 24 1 9 2 Anitschkow N 1913 UeberdieVeranderungenderKaninchenaortabeiexperimentellerholesterinsteatose Beitr Pathol Anat 56 379 404 Anitschkow的研究未得到广泛认可 未得到广泛认可的原因 狗与鼠没有复制出动粥模型 只是草食性动物独有现象 兔血胆固醇水平500 1000mg dl 太高颠覆主流观点 当时认为动粥是与衰老相关的退行性病变 数十年缓慢进展兔子数月发生 动物模型与人体动粥过程差异太大 难以等同合理的解释狗与鼠具有很强的从胆盐排除食物中胆固醇的能力狗与鼠喂养高胆固醇食物未出现高胆固醇血症33年后SteinerandKendall抑制狗的甲状腺功能 复制出动粥未认识到喂养高胆固醇食物与高胆固醇血症是不同的 后一种情况是动粥的原因低的胆固醇水平也可以诱导出动粥 只是时间要更长一些 正常动脉内膜结构 中型肌弹力动脉 血流 内皮细胞 内膜 内弹力膜 中膜 外膜 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 LDL沉积于动脉内膜下 1 LDL沉积于动脉内膜下 内膜 中膜 使用抗apoB抗体进行免疫组织化学测定 人动脉粥样硬化早期 apoB在内膜深层聚集 箭头所示为内弹力膜 200um 影响LDL内皮下沉积的因素 颗粒浓度LDL 50 80mg dL颗粒直径 75nmldl20 30内皮细胞通透性内皮下基质的特性 LDL与内皮下蛋白多糖的相互作用 A 诱因刺激 B 蛋白多糖修饰 C 脂蛋白与蛋白多糖直接结合 D 脂蛋白与带有辅助分子的蛋白多糖间接结合 E 脂蛋白修饰 如氧化和聚集 F 巨噬细胞吞噬脂蛋白多糖混合体 G 蛋白多糖与脂蛋白紧密结合产物 LDL浓度是影响LDL沉积的主要因素 动脉粥样硬化的渗透理论 脂蛋白在内膜沉积受2个因素影响 一是高血脂水平 更高的脂蛋白浓度使更多脂蛋白渗透入动脉壁 另一个是基质 不正常的基质使脂蛋白颗粒更多沉积 这一理论提示脂质会引起炎症反应并将导致动脉内的白细胞发生反应 LDL沉积与巨噬细胞浸润 人的右冠脉尸检显示的早期动脉粥样硬化进展 左图正好反映了动脉粥样硬化的沉积效应模型 早期内膜弥散增厚无脂质和巨噬细胞沉积 脂质沉积导致巨噬细胞聚集 脂质和巨噬细胞不断聚集之后泡沫细胞形成 沉积的早期反应 脂质以苏丹红染色 巨噬细胞以抗CD 36抗体免疫组化方法识别 图中最左侧所示为内膜和中膜及内弹力膜 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰 2 LDL氧化学说 图中所示为氧化LDL可能是动脉粥样硬化的始动因素 LDL的修饰 LDL氧化 巨噬细胞内皮细胞平滑肌细胞 髓过氧化酶脂氧化酶还原型辅酶II氧化酶 NADPH 可被巨噬细胞SR AI受体识别并清除 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 单核细胞粘附与趋化 3 4 单核细胞粘附至血管内膜 单核细胞迁移至血管内膜下 动脉粥样硬化的慢性炎症进程 巨噬细胞吞噬OX LDL及泡沫细胞形成 5 6 LDL ox LDL 结合慢 结合快 LDL R SR A 表达减少功能下调 表达增加功能上调 巨噬细胞 DanielS etal NatureMedicine 2002Nov 8 11 1211 7 巨噬细胞的保护性吞噬作用 SR A和CD36是泡沫细胞形成过程中的主要受体 巨噬细胞通过SR A摄取脂质 泡沫细胞 FoamCell 动脉粥样硬化脂纹期内皮下聚集的大量泡沫细胞 泡沫细胞 单核细胞 血管内皮 细胞粘附分子 巨噬细胞 清道夫受体 氧化LDL 内弹力膜 平滑肌移行 平滑肌分裂素 平滑肌增殖 细胞凋亡 动动脉粥样硬化的慢性炎症进程 粥样斑块形成 7 8 纤维帽基质的合成与分解 合成 降解 脂核 TNF MCP 1M CSF 纤维帽 IFN CD 40L 基质降解酶胶原酶金属蛋白酶弹性蛋白酶 巨噬细胞 氨基酸 T 淋巴细胞 氨基酸 胶原 弹力纤维 降低LDL C越早受益越大 内膜弥散增厚 内皮 纤维帽 带有胆固醇结晶的斑块坏死核心 肥大细胞 脂质沉积 单核细胞 增厚的内膜 富含多糖蛋白 泡沫细胞 内膜SMC 动脉粥样硬化性血管疾病 内皮功能失调 卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病 PepineCJ AmJCardiol 1998 82 23S 27S 动脉粥样硬化真正的危害是斑块的不定时破裂 斑块内新生血管易破裂易渗漏 斑块内新生血管A和B A B 斑块内出血 斑块内出血是斑块扩大变不稳定的主因 内皮巨噬泡沫细胞平滑肌细胞坏死核心红细胞红细胞来源的胆固醇未成熟的 易破损 的血管滋养管成熟的血管滋养管 急性心肌梗死后破损斑块的自然演变 VanBelleE LablancheJM BautersC etal Coronaryangioscopicfindingsintheinfarct relatedvesselwithin1monthofacutemyocardialinfarction naturalhistoryandtheeffectofthrombolysis Circulation1998 97 26 33 急性心肌梗死PTCA后破损斑块的演变 罪犯病变血栓比例 100806040200 0月1个月6个月18个月 ACS患者支架植入后破损斑块的演变 TakanoM OhbaT InamiS etal Angioscopicdifferencesinneointimalcoverageandinpersistenceofthrombusbetweensirolimus elutingstentsandbaremetalstentsaftera6 monthimplantation EurHeartJ 2006Sep 27 18 2189 95 46例择期PCI患者入选 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查 ACS acutecoronarysyndrome withorwithoutST segmentelevation RioufolG etal Circulation2002 106 804 808 withpermission 除罪犯斑块外的易损斑块破裂数量 IVUS 患者 79 的患者有 2个破损斑块 N 24 ACS患者与破损斑块 Angioscopicfollow upstudyofcoronaryrupturedplaquesinnonculpritlesionsMasamichiTakano MD ShigenobuInami MD JAmCollCardiol 2005 45 652 658 在36条动脉中共发现50个破裂斑块 30位入选患者 除罪犯病变外至少有一处破损斑块 罪犯病变以外破损斑块的自然演变 入选时患者破损斑块情况 罪犯病变以外破损斑块的自然演变 Angioscopicfollow upstudyofcoronaryrupturedplaquesinnonculpritlesionsMasamichiTakano MD ShigenobuInami MD JAmCollCardiol 2005 45 652 658 在36条动脉中共发现50个破裂斑块 血管内镜随访时间 13 9个月 13月后破损斑块情况 他汀类药物全程抗动脉粥样硬化 CURVESNASDACPediatricsStudy LDL 疗效 临床终点 替代终点 斑块 非心血管 亚组分析 ALLIANCEASCOT LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA 1 GREACE PROVEIT ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER ADCLTBONESLEADe 糖尿病亚组ASCOT LLATNTPROVEIT 代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT 阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究 超过400项临床研究项目入选患者超过80 000名 阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬化全程 动脉粥样硬化性疾病是全球人口死亡