技术规范标准_药用辅料管理政策走向及质量标准建立原则技术要求

1 药用辅料管理的政策走向及质量标准的建立原则和技术要求 药用辅料及包材室 2 背景介绍 政策走向 质量标准制定原则 已完成标准情况介绍 技术要求 3 药用辅料 PharmaceuticalExcipient 定义 1 药品管理法 规定辅料的定义为 辅料指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂 2 FDA定义为 制剂中除主药 API 以外的非活性成分 3 IPEC 国际辅料协会 定义为 在制剂中经过合理的安全性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质 其功能如下 1 在给药系统的生产过程中起辅助作用 2 保护 支持 加强药品的稳定性 生物利用度 或病人的依从性 3 有助于药品的鉴别 4 增强药品的安全性 有效性或者药品在储存或使用过程中的其他特性 背景介绍 4 背景介绍 药用辅料功能 由于制剂配方中辅料占大部分 因而药用辅料对药品制剂的安全性和疗效有直接影响 品质优良的辅料不但可以增强主药的稳定性 延长药品的有效期 调控主药在体内外的释放速度 还可以改变药物在体内的吸收 增加其生物利用度等 对于制剂质量具有举足轻重的作用 在医药工业中占有重要地位 5 我国原料药与辅料的现状比较 背景介绍 药用辅料现状 6 背景介绍 药用辅料现状 1 在我国使用的辅料品种已达到543种 不完全统计 2 中国药典2005年版 二部 收载的辅料品种为72个 已有部颁或局版标准的辅料为16个 地方标准的辅料共9个 不含预混辅料 3 在USP29 NF24中 收载辅料品种432个 4 随着辅料在给药系统中释放药物及影响药物吸收起到更重要的作用 同时越来越多的事实也驳斥了 辅料为惰性成分或者为非活性成分 的看法 为了符合这种发展趋势 由欧洲药典和其他欧洲工业论坛倡导 辅料和活性成分一样被认为是 起始材料 例如欧洲药典的 适用性证明 对辅料和活性成分等同看待 而没有将他们进行区别 如 卵磷脂 从乳化剂到保肝作用的开发成新药 5 在质量控制上 PhEur BP 对原 辅料的基本要求相同的 SubstancesforPharmaceuticalUse 7 8 由于对辅料的审批 要求不严格 有些中间体生产企业在生产辅料时 尤其是生产小品种时 为尽快获得市场回报 在生产批件上作假 或者根本没有药用辅料生产批号 而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅料 给群众用药安全造成隐患 工业辅料与药用辅料之间目前的市场价格相差7 8 这就是有些企业倾向于选用工业辅料的原因所在 无针对性规定 不检 不查 齐二药 事件的发生就是受这个大气候所影响而发生的 背景介绍 药用辅料现状 9 2006年6月29日 30日国家局注册司召集中检所 药典会及有关省市药检所召开了药用辅料标准研讨会 会议决定加强药用辅料管理 解决当前药用辅料突出问题 提高药用辅料标准 会议讨论并审定 药用辅料标准工作指导原则 讨论了药用辅料标准起草工作中存在问题 落实了104种药用辅料标准的起草工作 遴选了61种常用注射用辅料 背景介绍 10 国家药监局食药监注函 2006 84号文 关于下达2006年药用辅料标准制 修 定工作计划有关事宜 的通知国药典综发 2006 236号函 关于安排8种注射用辅料标准与复核工作 的函 药用乙醇 供注射用 无水乙醇 供注射用 聚乙二醇400 供注射用 胆固醇 供注射用 聚山梨酯80 供注射用 卵磷脂 供注射用 丙二醇 供注射用 乳糖 供注射用 经过一年的标准起草和复核工作 已经完成 背景介绍 11 2007年7月19日 20日国家局注册司召集中检所 药典会 专家及有关省市药检所负责人召开了药用辅料标准工作会议 会议讨论了药用辅料管理的基本政策 讨论制定了药用辅料标准的基本原则 解决了药用辅料标准制定中存在的问题 审定了已经完成的8个注射用药用辅料标准 部署了第二批45种注射用药用辅料标准的起草工作 背景介绍 12 药用辅料管理基本要求 药品管理法 第十一条 生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求 药用辅料在质量上与原料药的要求是完全相同的 根据实际情况采取不完全相同的管理方式 政策走向 13 管理方式 分类管理 注册管理 标准管理 备案管理 准入制管理 辅料手册 注射用辅料GMP管理的可能性 分步管理 先行原则 标准先行 高危品种先行 注射用辅料先行 已经使用未有标准先行 时间表 明年上半年发布 药用辅料管理 注册管理办法 GMP管理 抽检制度 分级管理 国家局 注册 新 省局分级管理 已有标准 政策走向 14 1 原则一 药用辅料与原料药在制定质量标准时的项目和限度要求应该基本相同 不能重原料轻辅料 理由 a 药品管理法 第十一条 生产药品所需的原料和辅料必须符合药用要求 b 在BPorEP SubstanceforPharmaceuticalUse 中 SubstanceforPharmaceuticalUseareanyorganicsubstancethatareusedasactivesubstanceorExcipient c 辅料用量大 安全性要求应该更高 2 原则二 原料药主要考虑 安全 有效 质量可控 而辅料则主要考虑 安全 功能性 质量可控 理由 用途不同 要求不同 但药用要求是相同的 辅料应该侧重考虑其 安全性 质量可控 辅料标准制定原则 15 3 原则三 对于辅料的功能性项目 由于在不同的制剂中所起的作用不同 太复杂 在制定辅料标准时可不予考虑 即辅料标准不制定这些项目 应该在药品制剂新药审评过程中予以同时考察 审批 而不是在辅料质量检查时单独考察 因为很困难 而应该是重点考察辅料的安全性和质量可控性 4 原则四 对于不同规格的辅料 应该分别单立 如PEG400 600 1500 吐温 80 60等 而不是像原料药那样放在同一个辅料标准中 理由 辅料多为大分子 不同规格 聚合度 的辅料其性质差别很大 很难统一于一个标准中 辅料标准制定原则 16 5 原则五 如何确定制剂工艺中是辅料还是化学试剂的原则 应该看此物质最终是否与API发生化学键的结合还是仅仅物理形态混合 如果为化学键结合则为新混合物 物理混合则为辅料 6 原则六 在药用辅料标准的类别 用途和包装上必须注明 XXX 供注射用 或固体制剂 眼用制剂用 理由 以防止滥用 不同给药途径 要求不同 辅料标准制定原则 17 18 1 注射用辅料标准制定发布后能否仅靠标准管理来保证注射用辅料应用的安全性 2 对于药用辅料标准中功能性检查项目 应如何考虑 3 对于注射用辅料标准是否区分静脉注射用 肌注用 皮下注射 眼用制剂或肺部制剂 4 是否统一要求进行无菌试验和热原或细菌内毒素以及异常毒性 全身性毒性等检查项 5 对于不同规格 功能的辅料 是否应该分别单独设立标准 如 PEG400 600 1500 吐温 60 吐温 80等 技术要求 19 6 对于不同来源和生产工艺 提取 的样品应该制定不同的质量标准 7 而对于不同合成生产工艺的产品是否应该在同一个标准中同时设立针对不同合成生产工艺的杂质检查项目 8 在注射用辅料标准中是否应该统一制定 重金属 砷盐 不溶性微粒 可见异物 等检查项目 并且设定相同的要求和限度 9 是否统一要求列出用量限度或安全使用范围 如 防腐剂 10 对于动植物来源的物质 应根据其工艺过程情况对其残留的蛋白进行必要的研究 是否应该设立蛋白质 黄曲霉素等检查项 技术要求 20 1 HandbookofPharmaceuticalExcipients 2 FDA InactiveIngredientsGuide 已经成标准情况介绍 参考文献 使用量 根据于制剂或安全性试验 LD50等 如 吐温80 WHO评估 25mg kg day 21 统一的研究思路 收集样品 2 3家企业 同时要求企业提供企业质量标准 检验报告书及企业生产工艺 参考资料 参照中国药典2005年版二部 国标 GB 美国药典29 NF24 欧洲药典5 0版 英国药典2005版 日本药典 版和国家药监局局颁标准 进口药品标准及其他相关文献 综合注射剂用原料 辅料的标准特点 增减检测项目 热原等 根据样品的来源和企业生产工艺不同 增减检测项目 卵磷脂 蛋黄和大豆 结合样品实际实验结果及方法学验证的情况 确定项目和限度要求 考虑当前我国的国情 企业的接受能力及市场供应情况 已经完成标准情况介绍 22 质量标准的内容 结构式分子式 分子量 CAS号来源与制法性状物理常数 密度 黏度 比旋度 碘值 皂化值 羟值 过氧化值等 鉴别 颜色反应 红外 色谱 检查 溶剂残留 有关物质 热原 无菌 含量测定 由对照品情况确定 类别 药用辅料 包装与贮藏 包装上注明 XXX 供注射用 已经完成标准情况介绍 23 增加的各国药典已有的检测项目 综合考察各国药典的检测项目 增加他国药典已收载的检测项目 通过方法学验证 设立此项目 主要是检查项 砷盐 所有品种 重金属 所有品种 水份 大多数品种 溶剂残留 环氧乙烷 二氧六环 其他溶剂 杂质检查 脂肪酸检查 鉴别 颜色 薄层 液相色谱 鉴别 红外光谱 乙醇 吐温80 胆固醇 24 全新增加的检测项目 全新增加的检测项目为各国药典或各种文献均未收载的全新的测定项目 杂质检查 乳糖 丙二醇 乙醇 无水乙醇 溶剂残留 乙醇 无水乙醇 含量测定 乳糖 丙二醇 25 全新增加的检测项目 全新增加的检测项目为各国药典或各种文献均未收载的全新的测定项目 杂质检查 乳糖 丙二醇 乙醇 无水乙醇 溶剂残留 乙醇 无水乙醇 含量测定 乳糖 丙二醇 26 C12H22O11 H2OMW 360 31CAS 5989 81 1 乳糖及其其他相关糖的分离色谱图 乳糖 27 C3H8O276 09CAS 57 55 6 丙二醇 丙二醇及相关杂质的分离色谱图 二甘醇 28 丙二醇及相关杂质对照品的分离色谱图 二甘醇 这两个企业样品的二甘醇色谱峰均经过GC MS鉴定 29 乙醇及相关杂质 溶剂 对照品的分离色谱图 苯 异丙醇 在乙醇峰中 30 实际样品存在的问题 31 药用辅料及包材室的职能与任务 9项 承担药用辅料和药包材国家标准的拟定 修订 方法学验证和复核工作 承担药用辅料和药包材监督检验 评价检验 质量抽验 注