有机硅压敏胶相关资料英文翻译.doc

有机硅压敏胶的流变学研究以及把药物加入粘结层作为一种手段来表征胶黏剂性能Kwong Yat Ho, Kalliopi Dodou摘要压敏胶黏剂是用于制定透皮贴剂（允许在皮肤上连接一个补丁）的粘弹性聚合物。建立粘弹性参数和粘合性能相关的标准。在这项研究中，用两种不同粘性属性的硅胶来实现对粘合性能的检查。Chu and Dahlquist对高、低粘度的硅胶(BIO-PSAHigh Tack 7-4302 and BIO-PSALow Tack 7-4102)进行测定，并与标准记录作比较。准备用高粘度胶黏剂结合去甲替林盐酸或对乙酰氨基酚进行药物植入胶黏层。也检查药物的添加量对胶黏剂粘弹性的影响。高粘度胶黏剂表明了与所建立的标准的一致性，虽然在Chu的描述中，粘弹性模量有一个修改范围。低粘性胶黏剂的检验表明它不具备在皮肤上粘接的适当粘弹性能。药物进入胶黏剂造成它的浓度依赖性增加，凝聚力增加。这种效果在药物测试的理化性能上是独立的。关键词:压敏胶；硅聚合物；药物在胶黏层；粘弹性；流变学；透皮吸收1 介绍 压敏胶是贴剂系统的一个重要组成部分。压敏胶的粘结性能普遍用粘结强度、剥离强度、剪切强度来检测。(Muny, 1999; Minghetti et al., 2004; Venkatraman and Gale, 1998).粘性是胶黏剂在皮肤上瞬时附着力的一个衡量。它是一种具有独特属性的有机硅压敏胶，因为根据定义，这种对压力敏感的胶黏剂只有在室温下粘(Satas, 1999)。剥离力是用来测量，在经过一段时间后，胶黏剂从皮肤上移除时所需的力。剪切强度反映了粘结强度或胶黏剂在没有笼压下，去除后没有任何残留时，保持连接的能力。粘度，剥离力和剪切力不属于压敏胶的固有特性，但是胶黏剂体积和表面特性的一种反应。因此它们在检测压敏胶性能的适应性上遭到了质疑。压敏胶的粘弹性决定它们附着在皮肤表面，决定它们的使用期限，从而影响整个药物传递过程。压敏胶的粘弹性能使它们表现出固体和液体行为，这依赖于变量，如温度和给定应力下的频率。这种压敏胶的行为可以通过粘弹性参数，如弹性模量(G1)和粘性模量(G2)，和蠕变柔量(J)来描述。弹性模量描述固体性能而粘性模量描述胶黏剂中类液体的性能。粘结程度和压敏胶粘弹性之间存在一种相关性。粘性或粘结是一种低速率传递过程，其中的胶黏剂应该是类似于液体状的，这样能够充分流动从而促进自身和皮肤之间的亲密接触。剥离是一个高速率过程，其中的胶黏剂应该具有很强的固体性质，即有粘着力和强的内聚力。粘弹性参数上这些特征的解释表明低振动频率与粘性相关而高频率与剥离过程相关联。因此，粘性模量应该在低频率下占主导地位(G2G1)，弹性模量应该在高频率下占主导地位(G1 G2)(Chu, 1991)。此外，在整个应用期间，压敏胶应该保持附着在皮肤上而没有任何蔓延，去除后不应该有任何残留物。它应该有适当的剪切性能，在流变研究中，胶黏剂的蠕变（冷流）在低应力值下应该足够小。压敏胶性能的要求已经用天然橡胶和树脂量化，同时已经在Chu and Dahlquist的标准报告中有所描述(Chu,1991; Dahlquist, 1999)。Chu的标准:(i)G1(=0.1rad/s)24104Pa,and(ii)5G1(=100)/G1(=0.1)300Dahlquist的粘性标准:G1105Pa1,在低频率下，这与Chu的标准相似。有许多不同的贴剂设计，包括药物胶黏剂和储存系统。在药物胶黏剂的设计中，目标药物与胶黏剂混合从而形成一个药物粘结层，只有当药物具备一定的理化和治疗特性时，它才能经过皮肤被释放。而两种具有不同的理化性质的药物和药物潜在的治疗优势在这项研究中的得到了应用(图表1)。图表1.模型药物的结构（对乙酰氨基酚和去甲替林盐酸）去甲替林盐酸含氨基酸组还有一个庞大的疏水芳基成分。对乙酰氨基酚有一个酰胺组合酚组，其分子量低，也比去甲替林盐酸小得多。表1 去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚的物理化学和治疗性能以及经皮肤被动传递的理想药物性能性能 理想 去甲替林盐酸 对乙酰氨基酚分子量 0.1 mg/ml 20 mg/ml 14 mg/mllogKo/w 2 to 3 1.7 0.49熔点 200 213215 169170每日剂量 G2)。同样的观察还清楚地显示在表4（16Hz(= 100 rad/s), where G 1 G2for HT*, 和 G(HT-1st) G(HT*)）。在5下，胶黏剂是固体状的(2535)，当温度逐渐增加到75时，它逐渐变粘(60）(表5和6).这是高粘度胶黏剂材料的行为特征。胶黏剂在低温时是弹性的，高温时是粘性的。相反，在低粘性胶黏剂中，在5 到 75的范围内，胶仍然保持弹性。表4 在32下，从主曲线得到的所有胶黏剂和药物在胶黏层样品在0.1 and 100 rad/s时的弹性和粘性模量表5 1Hz,振荡应力为1000Pa下，药物胶黏层和胶黏剂的相位角在不同温度下的结果表6 10Hz,振荡应力为1000Pa下，药物胶黏层和胶黏剂的相位角在不同温度下的结果 胶黏剂的交叉频率在存储上的增加同时也表示着粘性成分的一个增加。用40毫米的平行板测试(HT*)表明比20毫米的平行板更有弹性。之前，间隙的大小不影响粘弹性参数。它还注意到HT-1st的交叉频率随着剪应力的增加而增加 (表7)。所以它的松弛时间减少，即胶黏剂在LVR中，在应力增加下表现为液体。这些行为已经通过蠕变实验证实了(表8)。弹性蠕变柔量Joc随着恒定压力从 251 增加到3981 Pa而减小。在 251Pa时发现，Joc和Jor具有相同的数量级。在所有不同条件下与Chu的范围(表4)比较，高粘度胶黏剂有更低的G1(=0.1rad/s)值。这表明，硅高粘度胶黏剂G1( = 0.1rad/s) 的范围是0.54104Pa而不是24104Pa.因此，BIO-PSA 7-4302 胶黏剂在低频下有高粘性成分，表现出良好的粘结性能。尽管所有的高粘度样品符合“良好变压吸附”准则，这些结果表明，由间隙大小和平行板尺寸代表的粘结层厚度和应用表面积都影响胶黏剂的粘弹性行为。3.2.2 低粘性胶黏剂 低粘性胶黏剂的LVR比高粘性胶黏剂的LVR更大地向应力值转变。与高粘性胶黏剂相比，低粘性胶黏剂的G*幅度更大(图3）。在1和10 Hz的单一频率下，相位角相似，分别为13.8和 10.0，高G1 值表明低粘性胶黏剂表现为固体状，它比高粘性胶黏剂要强得多。相位角仍保持很低，甚至在75下(表5和6) 。虽然随着温度的上升，G1和 G2越来越接近。交叉点应该在更高的操作温度下观察，这并不作为用途的代表或者贴剂的存储条件。频率扫描实验并没有表明在 0.1100 Hz(表 7)范围内有交叉点。在一个较宽的频率范围内(表4)，G 1(190and 500104Pa at= 0.1和 100 rad/s)比G2(83 和68104Pa在=0.1和100rad/s)更高。G1(= 0.1 rad/s)是190104Pa，这比Chu的范围更高。这表明低频率下高粘结强度和与皮肤相粘结的必要流动性的缺乏。蠕变实验表明了Joc和Jor在同一数量级(表8)。它们并没有满足Dahlquist标准，也比高粘性胶黏剂的遵守值低得多。因此发现，低粘性材料在相对较小的成分中具有高弹性，不具备附着在皮肤上的粘性。由于这种实用性的缺乏，药物在低粘性胶黏层的制备被认为是没有必要的。表7 在32下，BIO-PSA 7-4302 High Tack(HT)and BIO-PSA 7-4102 Low Tack(LT)的交叉频率f* 表8 在32下，IO-PSA 7-4302 High Tack(HT)and BIO-PSA 7-4102 Low Tack(LT)蠕变和回复3.3 药物在粘结层的粘弹特性去甲替林盐酸浓度的增加或者是高粘性胶黏剂中对乙酰氨基酚引起了错综复杂的G*模量幅度的逐渐增加和LVR长度的逐渐减少 (图4和 5)。随着药物的加入，胶黏剂变得更加坚硬，更容易应力范围内断裂。这是在相同的1000Pa应力下，由应变值下降的记录确认的。图4 在1Hz下，去甲替林盐酸浓度对药物胶黏层的线性粘弹性区域的影响 图5 在1Hz下，对乙酰氨基酚浓度对药物胶黏层的线性粘弹性区域的影响在1Hz和10Hz下的药物胶黏剂样品显示了一个G 1(图6和7) 的增加和随着药物浓度的增加，相位角的减少。在低温和高温下，这种行为时一致的。在温度高于交叉温度T*，G1=G2时，随着样品相应浓度的增加，T*增加，样品的粘性成分变得更为重要(图8)。因此，药物胶黏剂混合物的粘弹性点所在的温度比纯胶的更高。这再次表明了药物胶黏剂混合物具有较高的弹性成分。图6 1Hz时，药物浓度以及温度对胶黏剂弹性模量的影响 图7 10Hz时，药物浓度以及温度对胶黏剂弹性模量的影响 根据这些发现，在恒温时模量的大小不仅与频率还与药物浓度有关。同样浓度的去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚，它们的G1和G2值相似。例如在1 Hz, G1= 0.138 106Pa for4.7% (w/w)和0.194106Pa for 10.1%(w/w)的去甲替林盐酸和0.133 106or 4.8% (w/w) 和 0.186106 for 12.6%(w/w)的对乙酰氨基酚。在恒温下，不考虑药物类型，药物浓度影响胶黏剂的粘弹性模量。 表9显示，随着药物相应浓度的增加，交叉频率下降。也就是说药物胶黏层的松弛时间tR增加。这是单一频率测试的结果，这种结果表明，在任何给定的频率，具有高药物浓度的样品比胶黏剂表现的更像固体。 在 = 0.1 rad/s G1是0.51.5104Pa ，这符合在低频下低G1的要求，因此与皮肤很好的粘结。接近 Chu 范围上限的G(=100 rad/s)/G(=0.1 rad/s) 值表明了胶黏剂具有很好的剥离性能(表4)。高药物浓度样品显示模量的最高值，与先前随着药物浓度的增加，胶黏剂逐渐加强的这项观察是一致的。蠕变实验的Joc和Jor值在同一个数量级(表10)，并发现随着药物浓度的增加，Jc和Jr减小。这表明，药物增加了胶黏剂的凝聚力。所有 Jc 105Pa1的胶黏剂样品显示出了适当的剪切强度性能。 图8 药物浓度对弹性模量交叉温度的影响表9 在=1000 Pa时，不同药物浓度的BIO-PSA 7-4302 High Tack(HT)的交叉频率 f*（从32的频率扫描实验得来）3.4 溶解度和粒度分析研究 在去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚的浓度低至0.2% (w/w)和1.9%(w/w)时，可以在样品中观察到药物晶体。用于粘弹性研究的药物浓度因此远远大于在干燥胶黏剂中药物的饱和溶解度。去甲替林盐酸粒子的平均粒度为20.60.2微米。对乙酰氨基酚粒子的平均粒度为630.5微米。去甲替林盐酸粒子的形状呈圆形、矩形。对乙酰氨基酚粒子是棒状和平板状的混合物。4 讨论 结果表明，在任何给定的频率和温度下，药物在硅胶中的纳入会增强它的固体行为根据粘弹性与粘结性能的相关性，这种效果引起应用粘性上的一个减小，更易剥离和在应用领域以外的蠕变胶黏层发展趋势上的一个减小。不管胶黏层类固体行为的增加，为良好压敏胶性能测量的粘弹性参数仍然保持在定量范围内。因此，粘弹性测量允许对粘合性能进行一个定性预测。以纯胶的初始的粘弹性为和定量范围标准为基础，对于药物在胶黏层的影响，这种类似的结果已经用剥离力而不是粘弹性测量出来了。硅胶中类固醇的添加导致胶黏层剥离力的减小。即使在药物负荷剂量低至3% (w/w)。结果表明药物在高浓度聚合物中的添加导致胶黏剂损失了粘性(Toddywala et al., 1991)。这些发现是符合我们的报告结果的。剥离力的减小表明更易从基材上去除。从粘弹性参数方面来说，这可以解释为在高频率时弹性模量的一个增加。同样，粘度或粘性的损失相当于在低频段聚合物类固体性能的增加。因此，我们已经表明药物浓度对粘合性能的影响可以通过测量粘弹性参数来论证。这也可以提供在胶黏层的剥离、粘性、剪切强度性能改变上的一个定性预测。剥离实验数据与粘弹性测量值之间定量关系的缺乏已经导致了意见分歧(Demarteau and Loutz, 1996; Maillard-Salin et al., 2000)。考虑到目前用于粘性、剥离、剪切强度技术上的不足，进一步研究粘弹性能是很有道理的。粘弹性测量的一个缺点是依靠测试参数，如板的表面积和间隙大小。在这项研究中，我们使板的表面积与应用面积相关联以及间隙大小和粘结层厚度相关联。进一步的研究将调查这种关系并试图减少粘弹性测量中测试参数的影响。去甲替林盐酸和对乙酰氨基酚有不同的理化性能(表1)。药物在粘结层的浓度是在当它们存在于胶黏剂聚合物中的饱和溶解度之上。因此它们的微粒性质如大小、形状可能会影响到该层的粘弹行为。去甲替林盐酸粒子比对乙酰氨基酚粒子有一个更小的平均粒度。对乙酰氨基酚粒子的长度也更长。任一种药物的添加会产生一些效果，但是在胶黏剂的粘弹性能