设备管理_分析仪器、设备验证及计算机系统验证课程

2019 12 29 李宏1 分析仪器 设备验证及计算机系统验证 主讲人 李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 重点议题 法规要求验证目的分析仪器的确认与校验设备验证空调系统验证实例计算机系统验证 2019 12 29 李宏2 一 法规要求 第一百三十九条企业的厂房 设施 设备和检验仪器应当经过确认 应当采用经过验证的生产工艺 操作规程和检验方法进行生产 操作和检验 并保持持续的验证状态 2019 12 29 李宏3 一 法规要求 第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录 并能以文件和记录证明达到以下预定的目标 一 设计确认应当证明厂房 设施 设备的设计符合预定用途和本规范要求 二 安装确认应当证明厂房 设施 设备的建造和安装符合设计标准 三 运行确认应当证明厂房 设施 设备的运行符合设计标准 四 性能确认应当证明厂房 设施 设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准 五 工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品 2019 12 29 李宏4 一 法规要求 第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定 确保厂房 设施 设备 检验仪器 生产工艺 操作规程和检验方法等能够保持持续稳定 第二百二十三条物料和不同生产阶段产品的检验应当至少符合以下要求 四 检验应当有书面操作规程 规定所用方法 仪器和设备 检验操作规程的内容应当与经确认或验证的检验方法一致 2019 12 29 李宏5 二 验证和确认的目的 设备验证是用来证实设施及设备能够达到设计要求及规定的技术指标 符合生产工艺要求 保证所生产出的产品达到并超过质量标准 从设备方面为产品质量提供保证 2019 12 29 李宏6 2019 12 29 7 三 分析仪器的确认和校验 风险分析仪器确认的内容和要求系统适应性试验变更控制校验 分析仪器确认的内容和要求 风险分析采用FMEA失败模式分析 2019 12 29 李宏8 2019 12 29 9 分析仪器确认的内容和要求 DQ 明确用户需求 userrequirements 书面规定所需仪器的技术规格 技术参数及适用性指标 如 模块 组合仪器 工作站 数据表达 手动 自动进样 仪器的材质 价格 2019 12 29 10 分析仪器确认的内容和要求 DQ 续供应商的选择 根据用户需求选择 供应商有研发 生产和检测的质量系统 供应商可以提供充分的安装 维修服务和培训支持 供应商审计 样品检测 其他用户的信息 2019 12 29 11 分析仪器确认的内容和要求 IQ收集在用户现场安装所需要的所有信息 包括 系统描述 如 生产商 型号 序列号 软件版本等 必要时用图示 仪器的转运 保证仪器 软件 使用手册 备品备件 和其他配件到达用户时符合定购时的要求并且无损坏 已有仪器应备有使用手册和验收文件 2019 12 29 12 分析仪器确认的内容和要求 IQ 续 公共设施 设备 环境 确认仪器安装位置满足生产商要求的环境 常识性的判断 网络和数据储存 确认网络连接和数据储存功能正常 组合安装 组合安装复杂的仪器最好由供应商或有资质的工程师进行 安装后进行初始的诊断和测试 测试的方法和标准由供应商提供 任何异常现象都应记录 2019 12 29 13 分析仪器确认的内容和要求 IQ 续 建立校验计划 建立预防性维保方案 确认有关操作的SOPs 确认IQ操作人员经过专业培训 2019 12 29 14 分析仪器确认的内容和要求 OQ 固定参数 检测仪器不会发生变化的固定参数 如 长 宽 高 重量等 如果用户对供应商提供的这些参数的标准满意 可以省略 不需要再检测 固定参数的确认也可以在IQ中进行 安全数据处理 如 储存 备份和存档等 2019 12 29 15 分析仪器确认的内容和要求 OQ 续 仪器功能测试 对仪器的重要功能进行测试证明仪器可以按照生产商和用户的要求运行 重要参数应根据不同仪器及不同使用目的选择 其标准可以参考供应商提供的信息 有些OQ的测试参数在日常使用过程中不需定期重复进行 仪器发生大修或改造需重做OQ 2019 12 29 16 分析仪器确认的内容和要求 OQ 续Casestudy HPLC泵流速梯度线性检测器波长准确度柱烘箱温度峰面积的准确度峰保留时间的准确度 2019 12 29 17 分析仪器确认的内容和要求 PQ 性能检查 建立一系列的检查证明仪器的性能符合预期的使用目的 结合用户实际使用方法的系统适用性进行 定期进行 周期根据仪器的状况和历史数据制定 日 周 月 年系统适用性可做为补充但不能替代 2019 12 29 18 分析仪器确认的内容和要求 PQ 续 预防性维保和维修 根据PQ测试的结果对仪器进行维保或维修 制定定期维保规程 PM 维修或维保后进行相应的PQ 制定操作 校验和维保SOP 建立仪器使用日志 记录所有维保和校验活动 用户现场进行 2019 12 29 19 分析仪器确认的内容和要求 PQ 续HPLC PQ关键参数进样体积精密度 1 RSD 进样体积的线性 有时 进样影响 使用空白 结合特定方法 流速精密度 0 5 RSD 柱烘箱温度 0 5 RSD 检测器响应线性 使用对照品 结合特定方法 信噪比 稀释对照品和空白 结合特定方法 2019 12 29 20 软件的验证 分类 固件 仪器控制 数据获取和处理软件 独立软件 2019 12 29 21 软件的验证 固件 计算机化的分析仪器含有的配有低水平软件的集成芯片 操作人员通过固件操作仪器 用户不能改变固件的设计和功能 仪器的一部分 与仪器的确认仪器完成 固件版本变更应遵循变更控制程序 2019 12 29 22 软件的验证 仪器控制 数据读取和处理软件 计算机化仪器中负责仪器控制 数据读取和处理的软件 生产商进行DQ 提供验证报告 用户现场进行IQ OQ PQ 2019 12 29 23 软件的验证 独立软件 操作系统应当使用众所周知的操作系统在硬件验收测试和设备IQ中记录名称和版本号新版操作系统在使用之前应进行评估 并且应考虑新系统 修订系统或删除系统后对应用的影响 在这种情况下应进行应用软件的再测试 特别是系统发生重要的升级之后 2019 12 29 24 软件的验证 应用软件生产商进行完整的验证不必验证软件包 验证应集中在应用上需要验证的内容系统需求和功能应用程序使用高级语言或宏指令编制数据的完整性 正确性和可靠性操作程序 2019 12 29 25 系统适用性SST 设备 软件和分析的运行和被分析的样品构成了完整的系统在分析样品前 分析过程中对系统的检查以保证系统运行的完整性系统的精密度分离参数系统适用性应结合确认参数进行 2019 12 29 26 系统适用性SST HPLC SST实验项目取决于方法的种类和目的建议在样品分析前和分析过程中进行目标物质峰的分离度 2进样精密度RSDof 1 RRT 如果有分离度不必做 托尾因子 2理论塔板数对称因子 2019 12 29 27 变更控制 已确认仪器的硬件或软件发生变化时进行根据变更的程度决定是否重新进行确认固件 仪器控制 数据读取和处理软件的更换应对受影响的仪器进行完整的再确认应遵循变更控制程序 2019 12 29 28 校验 计量器具A类国家强制检定的计量器具和公司内最高标准器 例如列入强制检定目录的计量器具B类对产品质量和工艺控制有严格要求时使用的计量器具 可自行校准对计量数据有准确度要求的计量器具固定安装的 对计量数据准确度要求较高但平时不允许拆装的计量器具 2019 12 29 29 校验 计量器具C类一次性检定后可连续使用直至报废的计量器具 可自行校准固定安装 与设备配套不可拆卸的计量器具无准确度要求的指示性计量器具 2019 12 29 30 校验 计量器具的管理强制检定企业的最高计量标准器用于贸易结算 医疗卫生 安全防护和环境监测并列入强制检定计量器具目录的工作计量器具应登记造册上报技术监督部门执行强制检定的规定非强制检定制定检定规程进行管理 明确检定 校准 周期 2019 12 29 31 校验 不合格计量器具的处理不合格计量器具已损坏过载或误操作显示不正常功能出现可疑情况超过检定周期封签的完整性被破坏 2019 12 29 32 校验 处理方法立即停用并做好标记重新检定合格后才可继续使用重新检定仍不合格者禁止使用并执行偏差管理程序 2019 12 29 33 校验 周期校验的管理方法数量较少 精密度较高的仪器仪表 送国家计量部门检定数量多 较为通用的器具由生产商或代理服务商进行校验在线控制用仪表自行编制规程进行管理非关键部位的指示性仪表常规检查 运行正常即可 2019 12 29 34 试验仪器的分类 A组 通过肉眼观察其是否符合用户需求 不需独立的确认程序 光学显微镜 磁性搅拌器 研钵和研槌 氮气发生器 烘箱 涡流混合器等 2019 12 29 35 试验仪器的分类 B组 通过仪器的SOP可以判断是否符合用户需求 安装相对简单 错误产生的原因可以通过简单的观察发现 天平 培养器 熔点测定仪 马弗炉 pH计 移液管 冰箱 热电偶 粘度计 滴定仪等 2019 12 29 36 试验仪器的分类 C组 用户需求的确认复杂专业与应用相结合 安装过程复杂需专业人员进行或协助 完整的确认DQ IQ OQ PQ 原子吸收仪 差示扫描量热计 二极管阵列检测器 电子显微镜 元素分析仪 GC HPLC MS 近红外分光光度计 紫外可见分光光度计 x光衍射分光光度计等 2019 12 29 37 总结 2019 12 29 38 总结 四 设备验证 风险分析URS的编制设计确认DQ安装确认IQ运行确认OQ性能确认PQ验证结论及变更 2019 12 29 李宏39 设备确认的内容和要求 风险分析采用FMEA失败模式分析 2019 12 29 李宏40 四 设备验证 URS 设备要求及定义 URS 设备验证应开始于设备的要求及定义阶段 该阶段决定了设备的设计与开发 决定了设备的使用功能 是设备进行进一步验证的基础 2019 12 29 李宏41 四 设备验证 URS 设备要求及定义包括设备技术指标 型号及设计规范要求技术参数的具体范围及精度要求设备材料及结构要求设备包装要求物理要求 包括 有效空间 位置及所处的环境等文件要求设备开发过程中所要求进行的测试项目及记录对已完成设备的验证要求期望达到的审计水平等 2019 12 29 李宏42 四 设备验证 DQ 设计确认 DQ 通常由有关专家 用户和专业技术人员参加 对设计进行审查和确认 审查设计的合理性 看设计中所选用的设备 零部件 系统的性能指标及相关的技术参数是否符合URS要求 2019 12 29 李宏43 四 设备验证 IQ 安装确认 IQ 确认设备和系统是按照设计安装的 并符合设备和系统设计要求和标准 安装确认项目包装确认 尤其是对一些精密测量仪器 要求包装不破损 不损坏设备表面及仪器精度 设备确认 确认设备名称 型号 生产厂家 合同号等关键信息符合合同要求 设备部件确认 包括 设备零部件 备品备件 测量仪器 模具 辅助设备等符合用户要求 仪器仪表部分确认 设备中的仪器仪表 厂家已校验合格 其使用范围及精度符合使用要求 2019 12 29 李宏44 四 设备验证 IQ 安装确认项目材料确认 尤其是与产品直接接触的材料及有特殊性能要求的材料 润滑剂确认 与产品直接接触的润滑剂必须是食品级的 各种技术资料 图纸及操作指南确认 安装过程确认 包括安装过程 安装环境及安装位置等 设备安装必须符合安装说明书 工程图纸及设计标准要求 公用系统确认 设备运行所需要的所有公用系统 如 电力 压缩空气 真空 蒸汽 水 通风装置 空气过滤 空气加热及冷却装置 清洗装置等应符合设备安装要求及设计标准 2019 12 29 李宏45 四 设备验证 IQ 程序文件制订预防维修程序及计划润滑程序及计划偏差概述及采取的措施所有的偏差必须得到有效处理后 验证方可进入下一步骤 2019 12 29 李宏46 四 设备验证 OQ 运行确认 OQ 运行确认是确认设备 系统的每一部分功能能在规定的标准范围内稳定的运行 运行确认在正式产品生产前进行 一般采取空机运行的方式 必要时可使用一些试机料 空白料进行实验 运行确认应在完成安装确认并已得到认可后进行 2019 12 29 李宏47 四 设备验证 OQ 运行确认项目测试仪器校准 校验结果应符合仪器本身的精度标准 通用标准或生产厂家所提供的标准 及使用精度要求 设备 系统各部分功能测试指示器 互锁装置和安全控制检测报警器检测断电和修复 断电后要求贮存的信息 参数等不得丢失 如有后备电源 应能够及时发挥作用等 注 运行确认时设备应尽量在最大能力下运行 2019 12 29 李宏48 四 设备验证 OQ 程序文件制订设备标准操作程序设备清洁程序偏差概述及采取的措施 2019 12 29 李宏49 四 设备验证 PQ 性能确认 PQ 性能确认是对设备 系统在实际使用环境下 对其实际运行效果进行的系统性确认 性能确认应在完成运行确认并已得到认可后进行 2019 12 29 李宏50 四 设备验证 PQ 性能确认 PQ 生产设备 对所生产的产品质量的确认 工艺验证 公用设施 运行效果确认 如 HVAC系统 包括温湿度测试 尘埃粒子测试 微生物测试等 检验设备 检验效果测试 注 性能确认应在相同条件下连续重复三个周期以上 以确认设备 系统运行的稳定性 2019 12 29 李宏51 四 设备验证 PQ 最后结论的确定 偏差概述及采取的措施 2019 12 29 李宏52 四 设备验证 变更控制 变更控制1 设备发生变更 2 设备日常使用后的磨损 定期验证 3 其它附属设施的变更可能影响设备的变更 4 变更后的验证和校验 2019 12 29 李宏53 2019 12 29 54 五 验证实例 空调净化系统验证 设计确认 系统流程设计系统配置要求系统的设计参数温湿度洁净级别压差换气次数自净时间系统自动保护和报警装置与URS的对比确认 李宏54 2019 12 29 55 空调净化系统验证 安装确认 系统图纸和文件施工安装图送风平面图回风平面图排风平面图操作手册空调机组冷冻机臭氧消毒器 李宏55 2019 12 29 56 空调净化系统验证 安装确认 空调机组的安装确认部件的材质过滤器加热器表冷器公用介质连接电源冷却水蒸汽空调箱的密封性 李宏56 2019 12 29 57 空调净化系统验证 安装确认 风管制作与安装管道材料保温材料风管走向风管检漏风管及空调设备的清洁安装前保护先清洁再安装管道 过滤器风机开启运行一段时间再安装高效过滤器 李宏57 2019 12 29 58 空调净化系统验证 安装确认 高效过滤器的检漏扫描法将风速仪放于距过滤器2cm处 沿着过滤器内边框整个断面封头和安装框架处来回扫描 扫描速度为5 20mm s 过滤器风速不应有突降或突升的现象PAO法PAO Poly Alpha Olefin聚 烯烃DOP 邻苯二甲酸二辛酯 由于具有致突变的作用 目前的应用在逐步被PAO取代 李宏58 2019 12 29 59 如上图 PAO法测得的是高效过滤器的穿透率 李宏59 2019 12 29 60 空调净化系统验证 安装确认 高效过滤器检漏部位过滤器的滤材滤材与其框架的连接过滤器与墙壁或顶棚之间高效过滤器检漏用仪器气溶胶发生器气溶胶光度计 李宏60 2019 12 29 61 空调净化系统验证 安装确认 安装确认形成的文件操作SOP清洁SOP消毒SOP洁净度测试SOP维修服务人员培训 李宏61 2019 12 29 62 空调净化系统验证 运行确认 空调设备的调试空调器风机转速 电流 电压初中效过滤器压差加热盘管冷却盘管除湿器风机转速 电流 电压蒸汽压力再生温度 李宏62 2019 12 29 63 空调净化系统验证 运行确认 高效过滤器风量及气流流向的测定风速X采样点截面积法矩形风口条形风口风量仪测定风量 李宏63 2019 12 29 64 空调净化系统验证 运行确认 气流流型测定 烟雾法 可使用可见的白色或黄色烟雾测定过程应将流型进行拍照 用以判断烟雾应形成流线 不应发生较明显的回流 如有微小回流 不应回流到关键的工作区域动态测定时 烟雾也不应发生较明显的回流 如有微小回流 不应回流到关键的工作区域空调调试及空气平衡换气次数风压温湿度 李宏64 2019 12 29 65 空调净化系统验证 运行确认 气流流型乱流 紊流 单向流 层流 李宏65 2019 12 29 66 李宏2019 12 29 67 空调净化系统验证 性能确认 悬浮粒子测定应详细规定采样点数目每个采样点的采样次数采样时间采样量 每次采样量应大于28 3L 根据实际情况绘制采样点分布图 李宏67 2019 12 29 68 空调净化系统验证 性能确认 微生物测定沉降菌 培养皿法 浮游菌 浮游菌采样器 注意 欧洲药典中关于微生物培养的内容 培养条件 培养时间 培养基种类 与中国药典有所不同 用到的培养基需进行灵敏度试验欧洲药典中的条件和时间细菌30 35 120h霉菌和酵母菌20 25 120h 李宏68 2019 12 29 69 空调净化系统验证 性能确认 三态下自净时间的确认选择产品暴露区域和风险较大的代表性区域进行测定空气净化系统在停机的前提下 执行空调机组操作规程 开机运行对净化车间的空气进行净化分别在运行10分钟 20分钟 30分钟 40分钟等多个时间段进行采样监测 根据检测结果来确定洁净系统的自净时间检测尘埃粒子和微生物每个取样点需要检测三次 每天做一次 李宏69 六 计算机系统验证 GMP相关计算机化系统应进行验证包括软件控制系统的验证 20