炎症性肠病进展的幻灯PPT课件.ppt

炎症性肠病及研究进展北京大学第三医院顾芳 1 定义 炎症性肠病 InflammatoryBowelDisease IBD l是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病l包括溃疡性结肠炎 UlcerativeColitis UC 和克隆病 Crohn sDisease CD 二者在病因 发病机制及临床表现有许多相似之处 2 概况 l欧美多见 西方国家UC的发病率稳定在10 100000 CD的发病率呈上升趋势 目前为5 7 100000 我国少见 近年有发病有上升趋势l年轻人多见 发病年龄多在15 30岁 性别无差异l终生复发倾向l近年IBD的研究报告日渐增多 在病因与发病机制 诊断与治疗等方面均取得了一定进展 3 病因与发病机制 一直是医学界的研究热点迄今未完全明确 多认为是多因素相互作用所致 属肠道免疫炎症性疾病发病机制假设 感染 饮食等因素作用于易感人群 使肠免疫反应过度亢进导致肠粘膜损伤 4 一 微生物因素lIBD与沙门氏菌 志贺氏菌 阿米巴等感染性肠炎相似 用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型 在无菌状态下不能诱发与IBD相似的肠道病变l细菌 病毒 真菌等中迄今未找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系l病原微生物可能是本病的促发因素 5 二 环境和遗传因素 IBD具有一定遗传易感性 是涉及多基因的疾病l家庭聚集现象 IBD患者的亲属发病率高于普通人群 CD高于30倍 UC约高15倍 单卵双生子同患率高于双卵双生子l种族和移民的发病率 不同种族及不同地理位置IBD的发病率和患病率有很大的差别 亚洲移民及其后代移居欧美后 其IBD的易感性增加 6 IBD与免疫遗传性疾病 某些IBD患者常伴发与遗传基因相关的疾病IBD相关基因 HLA 类抗原基因 HLA DR2 DR9 DRB1 0103与UC呈正相关 DR4与UC呈负相关 DR7 DRB3 0301 DQ4与CD呈正相关 DR2 DR3 DR4与CD呈负相关 7 细胞因子基因 TNF IL 1 IL 1ra IL 10 IL 4R IL 6 细胞间粘附分子 ICAM 1等基因与IBD有关IBD易感基因 CD的易感基因位于第16条染色体 UC的易感基因位于第2 6号染色体 尚有研究发现IBD的易感基因位于1p 3q 4q 7 10 12 22号染色体 易感基因的进一步确定及定位有待研究 8 三 免疫因素l损伤机理 促发因素作用于易感者 激发肠粘膜免疫炎症反应亢进并释放出抗体 细胞因子及炎症介质 组织破坏与炎性病变l致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为IBD的一个重要发病机制 CD的T细胞常显示效应功能增强 是一种TH1细胞优势应答的疾病 TH1型炎症 UC的T细胞反应趋于低下 倾向于TH2型炎症 9 l促发免疫炎症反应的原因 观点不同 1 微生物病原 迄今未能完全证实 2 结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常 正常结肠粘膜的通透性发生改变 使一般不易通过正常粘膜 对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进入肠粘膜 引发抗原特异性免疫反应 3 自身免疫性疾病 某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性 患者经病原体重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应 但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据 10 在IBD患者血清中相继发现了针对结肠上皮细胞 内皮细胞 中性粒细胞 胰液蛋白 热休克蛋白等一系列自身抗体 并发现了一些抗细菌 病毒抗原及抗食物抗原的抗体核旁型抗中性粒细胞抗体 perinuclearantineutraphilcytoplasmicantibodies pANCA UC患者血清中的检出率多在70 80 且存在于原发性硬化性胆管炎 类风湿性关节炎 自身免疫性肝炎患者 CD及正常人多 30 尚未发现pANCA致病的明确证据多认为pANCA可能不参与致病 可能为肠炎的结果或遗传易感性的标志物 其真正意义尚待阐明 11 TNF IL 1 IL 8 巨噬细胞 溃疡 诱发物质 M细胞 12 四 其他因素包括饮食 精神心理因素 过量吸烟 口服避孕药 菌群失调 长期服用NSAIDs及免疫功能紊乱等 13 临床表现 起病多缓慢 病程呈慢性经过 发作期与缓解期交替可因饮食失调 劳累 精神刺激 感染等诱发发作或加重临床表现与病变范围 病型及病期等有关临床表现 1 消化系统表现 主要包括腹痛 腹泻 脓血便 腹部包块 瘘管形成 肛周病变等 2 多种肠外表现 3 全身表现 发热及营养障碍等体征 腹部压痛 包块 肛周病变 营养不良及并发症的体征并发症 主要包括中毒性结肠扩张 肠穿孔 肠梗阻 急性大出血 瘘管形成及肛周病变及癌变 14 辅助检查 包括实验室检查 血 粪便 X线腹平片 结肠镜检查及X线钡剂灌肠等粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎 应至少连续3次行大便常规与培养及有关寄生虫检查以排除痢疾杆菌 沙门菌等细菌感染及阿米巴 血吸虫等寄生虫感染 15 IBD的诊断 IBD无特异性诊断指标 需排除各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断一 诊断标准诊断标准 中华医学会消化病学分会曾先后于1978年 第一次全国消化病学术会议 杭州 及1993年 全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会 太原 制定出关于IBD的诊断标准及疗效标准2000年全国IBD学术研讨会 成都 对IBD的诊断标准及疗效标准作了进一步修改 16 一 UC的诊断标准 2000年成都会议 临床表现 有持续或反复发作的腹泻 粘液脓血便伴腹痛 里急后重和不同程度的全身症状 可有关节 皮肤 眼 口及肝胆等肠外表现结肠镜检查 病变多从直肠开始 呈连续性 弥漫性分布 表现为 粘膜血管纹理模糊 紊乱 充血 水肿 质脆 出血及脓性分泌物附着 常见粘膜粗糙 呈细颗粒状 17 病变明显处可见弥漫性多发糜烂或溃疡 慢性病变者可见结肠袋变浅 变钝或消失 假息肉及桥形粘膜等钡剂灌肠检查 主要改变为 粘膜粗乱及 或 颗粒样改变 肠管边缘呈锯齿状或毛刺样 肠壁多发小充盈缺损 肠管短缩 结肠袋消失呈铅管样 18 粘膜病理学检查 活动期 固有膜内弥漫性 慢性炎性细胞及中性粒细胞 嗜酸性粒细胞浸润 隐窝急性炎性细胞浸润 尤其上皮细胞间中性粒细胞浸润 隐窝炎 甚至形成隐窝脓肿 可有脓肿溃入固有膜 隐窝上皮增生 杯状细胞减少 粘膜表层糜烂 溃疡形成 肉芽组织增生 19 缓解期 中性粒细胞消失 慢性炎性细胞减少 隐窝大小形态不规则 排列紊乱 腺上皮与粘膜肌层间隙增大 潘氏细胞化生手术切除标本病理检查 可发现肉眼及组织学上UC的上述特点 20 在排除细菌性痢疾 阿米巴肠炎 慢性血吸虫病 肠结核等感染性结肠炎及结肠CD 缺血性肠炎 放射性肠炎的基础上 可按下列标准诊断 1 根据临床表现 和结肠镜检查3项中之1项及 或粘膜活检支持 可诊断2 根据临床表现及钡灌肠3项中之1项 可诊断 21 3 临床表现不典型而有典型结肠镜或钡灌肠典型表现者 可临床拟诊为本病 并观察发作情况4 临床有典型症状或典型既往史 而目前结肠镜和钡灌肠检查并无典型改变者 应列为 疑诊 随访5 初发 临床表现和结肠镜改变均不典型者 暂不诊断 可随访3 6个月 观察发作情况 22 完整的诊断应包括临床类型 严重程度 病变范围 病情分期及并发症1 临床类型 可分为慢性复发型 慢性持续型 暴发型和初发型 初发型指无既往史而首次发作 暴发型指症状严重伴全身中毒性症状 可伴中毒性巨结肠 肠穿孔 脓毒血症等并发症 23 2 临床严重程度 可分为轻 中 重度 24 3 病变范围 可累及直肠 直乙状结肠 左半结肠 全结肠或区域性结肠4 病情分期 分为活动期 缓解期5 肠外表现及并发症 肠外可有关节 皮肤 眼部 肝胆等系统受累 并发症可有大出血 穿孔 中毒性巨结肠及癌变等 25 二 CD的诊断标准 2000年成都会议 临床表现 慢性起病 反复发作的右下腹或脐周腹痛 腹泻 可伴腹部肿块 肠瘘和肛门病变 以及发热 贫血 体重下降 发育迟缓等全身症状 阳性家族史有助于诊断影像学检查 可见多发性 节段性炎症伴僵硬 狭窄 裂隙状溃疡 瘘管 假息肉形成及鹅卵石样改变等 B超 CT MRI可显示肠壁增厚 盆腔或腹腔脓肿等 26 肠镜检查 可见节段性 非对称性的粘膜炎症 纵行或阿弗他溃疡 鹅卵石样改变 可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等 病变呈跳跃式分布 超声内镜有助于确定范围和深度 发现腹腔内肿块或脓肿粘膜病理学检查 可见裂隙状溃疡 结节病样肉芽肿 固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集 而隐窝结构正常 杯状细胞不减少 固有膜中量炎性细胞浸润及粘膜下层增宽 27 手术切除标本 可见肠管局限性病变 跳跃式损害 鹅卵石样外观 肠腔狭窄 肠壁僵硬等特征 镜下除以上病变外 更可见透壁性炎症 肠壁水肿 纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等改变 局部淋巴结亦可有肉芽肿形成 28 世界卫生组织 WHO 推荐的诊断要点 29 在排除肠结核 阿米巴痢疾 耶尔森菌感染等慢性肠道感染 肠道淋巴瘤 憩室炎 缺血性肠炎以及白塞病等的基础上 可按下列标准诊断 1 具备WHO诊断要点 者为疑诊 再加上 三项中任何一项者可确诊 有第 项者 只要加上 三项中的任何两项亦可确诊 30 2 根据临床表现 若影像学 内镜及病理符合可以诊断本病3 根据临床表现 若影像学或内镜符合 可以拟诊为本病4 临床表现符合为可疑 应进一步检查5 初发病例 临床与影像或内镜及活检改变难以确诊应随访观察3 6个月 31 完整的诊断应包括疾病活动度 严重度 病变范围和并发症1 活动度 CD活动指数 CDAI 可正确估计病情及评价疗效 临床上采用较为简便实用的Harvey和Bradshow标准 简化CDAI 32 简化CDAI计算法 4分为缓解期 5 8分为中度活动期 9分以上为重度活动期 33 2 严重度 CD的严重度可参考CDAI作出 轻度 无全身症状 腹部压痛 包块及梗阻者 重度 有明显腹痛 腹泻 全身症状及并发症 中度 介于二者之间3 病变范围 参考影像学及内镜检查结果确定 肠道病变可分为小肠型 结肠型及回结肠型4 全身表现及并发症 肠外可有口 眼 关节 皮肤 泌尿及肝胆等系统受累 并发症可有肠梗阻 瘘管 炎性包块或脓肿 出血 肠穿孔等 34 二 诊断标志物目前尚无理想的实验指标能替代临床常用的综合因素评估方法 一 确立IBD诊断的标志 1 血清学标志 pANCA和抗酿酒酵母菌抗体 anti Saccharomycescerevisiaeantibody ASCA lpANCA对UC ASCA对CD有相对较高的疾病特异性l研究显示70 80 UC患者pANCA阳性 CD患者和正常对照仅20 30 对UC的特异性为65 97 高滴度 l00EU ml pANCA对UC特异性更高 CD患者ASCA阳性率为55 80 UC和非IBD患者阳性率均小于10 对CD的特异性为100 35 lpANCA和ASCA联合测定鉴别IBD可获得较高的敏感性 71 和特异性 84 有助于确立IBD诊断及鉴别UC和CDlpANCA或ASCA的阳性率与病变部位 病期 活动性 并发症和治疗无显著相关性 36 2 粪便标志物乳铁蛋白为中性粒细胞颗粒蛋白成分 对IBD的诊断及活动性判定具有敏感性和特异性 Fine等对慢性腹泻患者进行乳铁蛋白的检测 结果显示正常对照全部阴性 IBD对照100 阳性 103例原因不明的腹泻患者经评估后12例诊断为IBD 其中11例乳铁蛋白阳性 在这个小样本研究中 粪便乳铁蛋白的敏感性和特异性分别为90 和98 37 3 影像学诊断l对IBD的诊断及复发有一定的帮助l更适用于探测回肠和结肠病变l结果缺乏疾病特异性 因此有阳性发现后应进行更敏感和特异的检查 38 二 确立IBD活动度的标志物 1 生化标志物l血清 ESR CRP 1 酸性糖蛋白水平与IBD活动度相关 2巨球蛋白 2微球蛋白增高l粪便 1 1 抗胰蛋白酶 1 AT 在肝脏合成后迅速释放入血 IBD活动期血清 1 AT升高 CD活动期粪便中 1 AT的排泄量也增加 计算 1 AT清除率 粪便排泄量 血清浓度 100 可更准确地评估IBD的活动性 2 乳铁蛋白 溶菌酶等 39 2 肠通透性的标志物l粪便 1 AT清除率 51Cr 依地酸 EDTA 同位素检查 用高效液相测定尿乳果糖 L 鼠李糖或甘露醇排泄率 111In或99Tc标记蛋白质 白蛋白或转铁蛋白 排泌试验 用气相色谱测定呼气中的烷烃等方法以确定肠通透性l与非活动期IBD相比 活动期CD和大范围UC的肠通透性显著增加 主要累及左半结肠的CD和UC则不增加l肠通透性改变为非活动期IBD所特有 40 3 同位素扫描111In或99Tc标记自体白细胞排泌试验 主要依据是白细胞能在炎症区域积聚和游走 将111In或99Tc标记自体白细胞注入患者体内 通过测定粪便中同位素标记的白细胞或比较炎症肠管与肝脏或脾脏摄取的同位素标记的白细胞来估计病变的活动性 41 4 影像学检查l超声等影像学检查显示与静止期CD相比 活动期CD的受累肠袢变厚 血管密度增加 肠系膜上动脉平均血流比率显著增高l液相MRI PET处于研究中 42 5 免疫学标志物 细胞因子及其受体细胞因子是许多细胞产生的小分子量的可溶性多肽 参与机体广泛性的生物活动 如免疫 炎症 损伤 愈合 造血等反应 主要有两种分类方法 43 l根据大体作用分类 促炎细胞因子 IL 1 IL 2 IL 6 IL 8 IL 12 TNF TNF IFN等 多由单核及巨噬细胞产生 参与细胞介导的免疫反应 抗炎细胞因子或免疫调节因子 IL 4 IL 5 IL 10 IL 13等 主要由T细胞产生 参与体液免疫反应 生长因子 增殖刺激因子 EGF等l根据T细胞因子的来源和免疫功能分类 TH1类因子 IL 2 IL 12 TNF 及INF 参与细胞介导的免疫反应 TH2类因子 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 IL 13 产生体液免疫反应或过敏反应 44 IL 1及受体拮抗剂 IL 1ra 活动期IBD 病变部位肠粘膜IL 1 IL 1 IL 1ra表达均增加 血清IL 1ra IL 1值下降 提示内源性IL 1ra产生不足 IL 1 和IL ra的浓度在活动期IBD患者粪便中显著升高 缓解后显著下降IL 2活动性CD 血清和组织中IL 2R水平均明显增高 治疗缓解后下降 45 IL 6IBD患者组织中IL 6多增高 活动性CD患者血清IL 6水平增高 但UC不增高血清中IL 6受体 sIL 6R 在活动期IBD中均较缓解期高IL 8活动性UC患者粪便直肠透析液中IL 8明显增多 46 TNF 及其受体 IBD患者病变肠粘膜中TNF 分泌细胞增多 从IBD患者炎性肠粘膜中分离出来的单核细胞分泌TNF 明显增加 且与粘膜炎症程度密切相关 活动期血浆TNF 增加 并与疾病活动性明显相关 治疗后明显降低血尿中TNF 可溶性受体TNF RI和TNF RII水平增高与IBD活动性也明显相关 47 2019 12 29 48 血管内皮生长因子 VEGF 是炎症细胞释放的一种细胞因子 能增加血管通透性和促进血管新生VEGF水平在CD患者中最高 在UC患者中也显著高于对照组 平均血清VEGF水平与疾病活动度呈正相关 在非活动性CD中也显著高于对照组 但在UC中并非如此 49 细胞粘附分子 celladhesionmolecules CAMs 是一类介导细胞与细胞 细胞与基质间相互作用的糖蛋白 由免疫细胞 内皮细胞表达 其受体包括免疫球蛋白超家族受体 整合素 选择素 循环CAMs包括细胞间CAM 血管CAM sE 选择素 sP 选择素 活动性IBD循环中可溶性ICAM 1 可溶性血管间粘附分子 1 sE 选择素 L 选择素增高CAMs在IBD缓解期 活动期及与正常对照有很大重叠 应用受限 50 其他包括直肠灌洗液测定PGE2 PGF2 TXB2 LTB4及组织测定一氧化氮等 6 其他白细胞粘附 聚集实验 粪便中血小板活化因子的排泄量测定等 51 鉴别诊断 需与IBD鉴别的疾病 52 UC及CD临床及病理特点 53 治疗 一 治疗原则 尽早控制发作 维持缓解 预防复发二 一般治疗 54 三 营养支持治疗作用 补充营养不足 长期维持营养 有助于减轻IBD患者的炎症 控制疾病的活动性 有研究显示予CD患者要素饮食治疗 缓解率与皮质激素相似原因可能与避免了外源性致敏原刺激及下段肠道得以休息等有关对活动期IBD患者特别是中度及以上IBD患者予营养支持治疗 能口服者予胃肠内营养治疗 55 根据患者情况选择营养支持治疗方法胃肠内营养 病变较轻或病情严重采用TPN病情缓解 小肠功能适当恢复后应过渡到TEN经口摄食不足以满足需要 胃肠又能耐受胃肠外营养 不能经口摄食者经口摄食不能满足需要者合并营养不良需手术治疗 术前术后需大量补充营养者 56 四 药物治疗 5 氨基水杨酸制剂l作用机制可能与抑制PG合成 抑制白三烯B4 IL 1生成 清除氧自由基 抑制免疫反应等有关l用于轻型 中型或重型经糖皮质激素治疗已有缓解者 57 柳氮磺胺吡啶 SASP l口服后大部分到达结肠 经细菌分解为5 ASA与磺胺吡啶 5 ASA为主要有效成分 在结肠内发挥抗炎作用l用法 3g 4g d 无效者可增至6g 分4次口服 直肠炎者可用栓剂 剂量略小 3 4周病情缓解后可减量 维持量1 3g d维持1 2年l副作用 发生率10 45 磺胺吡啶所致 包括恶心 呕吐 头痛 皮疹和发热 较少见的包括贫血 溶血 表皮松解 胰腺炎 肺纤维化及精子减少等 58 新型水杨酸类药物 新型口服水杨酸类药物 用高分子材料膜包裹5 ASA微粒制成缓释片或控释片 口服后在近端小肠不被吸收 能到达远端小肠和结肠病变部位发挥药效 疗效与SASP相似 优点为副作用小 但价格较高 pH依赖型制剂 小肠及结肠发挥作用 如Asacol Claversal Rowasa Solofalk 1 5g d SASP3g d 等 59 2 微粒型 在整个肠道发挥作用 主要有颇得思安 Pentasa 1 5g d SASP3g d 3 以前体药形式存在 主要在结肠发挥作用 如奥沙拉嗪 olsalazine 巴柳氮 balsalazide 等 与SASP具有相似的运转特点 用偶氮键结合5 ASA 在结肠内经细菌作用打断偶氮键释放出5 ASA 60 美沙拉嗪制剂 61 各种5 ASA制剂在消化道内大致的释放与分布部位 62 新型局部水杨酸类制剂l灌肠剂 5 ASA 4 ASAl栓剂 5 ASA 二 皮质类固醇 l作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应l适用于氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻 中型患者及重型活动期 暴发型 63 传统皮质类固醇 常用的皮质类固醇 强的松 强的松龙 甲基强的松龙 氢化可的松 地塞米松 促肾上腺皮质激素具有潜在的严重副作用 包括典型的柯兴征 骨质疏松 高血压 糖尿病 精神病 骨骼无菌性坏死 神经病及肌病 64 用法 轻 中型 强的松或强的松龙30 40mg d口服 对病变局限于直肠 乙状结肠者 可用激素灌肠 重症 先予较大剂量静脉滴注 氢化可的松200 300mg d或甲基强的松龙45 60mg d 7 14天后改为强的松口服60mg d病情缓解后逐渐减量 减到一定量要维持一段时间 一般10mg d左右 激素疗程多在半年左右 在减量过程中一旦复发 激素的用量要迅速提高到较大剂量在减激素过程中 为减少副作用及复发 可加用SASP或免疫抑制剂硫唑嘌呤 65 新型皮质类固醇制剂 与皮质激素受体具有高亲和力 局部浓度高 具有较强的抗炎作用 吸收后经肝脏首过清除迅速 循环中皮质醇浓度低 全身副作用少 疗效与传统皮质激素相似 丁地去炎松 布地奈德 budesonide BUD l在传统糖皮质激素甾核的16 和 或 17 位引入脂溶性基团 与皮质激素受体亲和力高 局部作用的活性是二丙酸倍氯松的2倍 强的松龙的15倍 氢化可的松的200倍 66 l临床疗效灌肠 治疗远段UC可选择灌肠剂 直乙型选择泡沫剂 直肠型选择栓剂多项随机对照研究显示 对轻 中度远段UC使用BUD 2mg 100ml QN 4周 临床症状缓解率77 与强的松龙 甲基强的松龙 氢化可的松或5 ASA疗效相当 全身副作用小 67 口服 研究较少l一项随机对照试验 治疗病变超过乙状结肠的中度活动期UC 新型BUD控释剂10mg d与强的松龙40mg d的疗效相当 副作用小 但该药在直乙结肠中的浓度低 对远段UC疗效差l用一种依赖pH释放的口服BUD9mg d治疗糖皮质激素依赖的14例UC患者 6月后11例患者临床活动指数降低 并成功中断激素治疗 多项研究显示9mg d是治疗活动期CD获得症状缓解的最小剂量 与强的松龙的疗效相当 68 维持治疗 口服 3项随机对照研究显示口服BUD控释剂6mg d治疗手术后的CD患者 疗程1年 可延迟疾病的复发 无明显副作用灌肠 BUD灌肠 2mg d 作为UC的维持治疗尚不理想 不能使远段UC患者维持缓解有待进一步研究 69 其他新型皮质类固醇制剂 二丙酸倍氯米松 beclomethasonedipropionate 1mg保留灌肠的疗效与倍他米松5mg保留灌肠相似 巯氢可的松 tixocortalpivalate 间苯磺酸强的松 prednisonemetasulphobenzoate 70 三 免疫抑制剂 用于对糖皮质激素治疗效果不佳或对糖皮质激素依赖的慢性活动性患者 可逐渐减少糖皮质激素用量 停用通过阻断淋巴细胞增殖 激活或效应而起作用 治疗IBD的确切作用机制尚不明确潜在的副作用大 注意监测不良反应 71 嘌呤类药物 硫唑嘌呤和6 巯基嘌呤 剂量硫唑嘌呤2mg kg d或6 巯基嘌呤1 5mg kg d作用缓慢 起效时间平均3个月主要副作用包括骨髓抑制 过敏反应 胰腺炎 感染等 血象的监测在开始用药时应每1 2周检查1次 以后每1 3月检查1次 第1年内每3 4月查1次肝功 以后4 6月复查1次维持治疗时间尚未统一 许多临床医生主张对应用本药缓解者继续维持用药1 2年甚至更长时间 72 甲氨蝶呤 临床应用较少口服25mg w 或肌注25mg3次 w作用较大 复发率高 用于嘌呤类药物无效的病例主要副作用包括恶心 骨髓抑制 肝毒性等 在3 4月内每2 4周查1次血常规 肝功 以后每4周复查1次血常规 每4 6周查1次肝功 73 环胞菌素A 主要用于对皮质激素无反应的重症UC 治疗CD瘘管的复发率较高初始剂量为2 4mg kg d 静脉法 或8mg kg d 口服法 一般静脉应用1 2周后改为口服1 3月 不应超过6月一般在应用1 2周后显效 可使80 对静脉注射激素治疗无效的UC患者迅速缓解 推迟手术 但仍有半数病例最终需手术 74 作为作用较缓慢的嘌呤类药物的过渡药物需进行血药浓度监测 用药剂量应使血药浓度维持在251 350ng ml 静滴时每日一次或多次查血药浓度和电解质 口服时每周一次即可潜在严重副作用 如肾损害 肝损害 低血压 多毛症 牙龈增生 偶有机会感染和癌变 75 FK506 Tacrolimus l是具有强效免疫抑制作用的大环内酯物 作用机制类似于环孢菌素 用于治疗顽固性IBDl疗效与环孢菌素相似 但毒性较小 76 四 生物治疗药物l主要基于免疫活性细胞 巨噬细胞 特别是T淋巴细胞在免疫反应中的中心地位 针对其分化 转录 表达中的关键步骤 在细胞的分子水平上进行干预 以达到消除炎症反应的目的 77 肿瘤坏死因子 TNF 相关的药物 1 TNF单克隆抗体Infliximab 是鼠 人嵌合体TNF 的单克隆IgG1抗体 能有效而快速地中和TNF 同时减少致炎细胞因子IL 1 IL 6和IFN 及抗ICAM 1 抑制TNF 可预防基质金属蛋白酶 MMPs 1和MMP 3的分泌 这些酶导致基质破裂和粘膜溃疡1998年5月美国FDA正式批准用于治疗常规保守治疗无效及活动性瘘道形成中的中 重度CD 78 l一项安慰剂对照试验表明Infliximab对类固醇激素 6 MP耐药的CD患者效果良好 单次输注 10或20mg d 在1周内可缓解80 活动期CD患者的症状 Infliximab单次输注效果短暂 不到25 的患者在3个月后仍能保持缓解lRutgeerts等予CD患者连续使用Infliximab44周 与安慰剂比较 得到显著较高的缓解率 52 9 比20 提示重复给药可得到较长期缓解 79 l一项随机 多中心 双盲 安慰剂对照试验证明Infliximab可使CD患者瘘管团合 94例有腹部或肛周瘘管 病程3个月或以上的患者在第0 2 6周时随机输注5mg kg或10mg kg的Infliximab 以50 的瘘管保持闭合超过1个月定为治疗成功 该研究证明Infliximab愈合瘘管的疗效高于安慰剂 安慰剂组中仅13 瘘管完全闭合 而Infliximab组中有55 瘘管完全闭合 闭合期的中位值是治疗后3个月 仅12 患者在最后一次输注后8 16周发生新的脓肿 80 lInfliximab还可用于CD患者直肠结肠切除术后的会阴伤口 治疗效果不佳的直肠阴道瘘管 严重的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗l安全性评价 目前有超过770患者一年的随访资料 患者至少使用一个剂量的Infliximab 且70 的患者随访超过两年 副反应 76 副反应均为轻度 包括腹痛 呕吐 恶心及发烧等非特异性症状 严重副作用见于4 的患者 包括肺炎 呼吸困难和皮疹 81 与Infliximab输注相关的反应 约占5 一7 主要为发烧 寒战和荨麻疹等非特异性症状 约1 患者有心肺反应 如胸痛 低血压 高血压和呼吸困难 与输注相关的副反应大多发生于第2次输注后迟发性过敏反应 发生于治疗后3 12天 但多数在1 5天类固醇激素治疗后好转 输注反应在同时使用免疫抑制剂的患者中较少发生 82 无患者死亡报告 根据美国国立卫生院的资料 使用Infliximab者的恶性肿瘤发生率与正常人群相仿 尚无对孕妇和儿童安全性的数据CDP571 是一种人化的TNF 单克隆抗体 是在临床使用的另一个抗TNF IgG4对循环TNF 具有高亲和力 也能与膜TNF 结合在治疗后 5mg kg 2周能显著降低CD活动指数 血沉和血清IL 1 临床效果似不如Infliximab 83 2 阻断TNF的产生 分泌己酮可可碱 Pentoxyfyline 是磷酸二酯酶抑制剂 通过增加细胞内环磷腺苷 cAMP 浓度而干扰TNF转录 该药在体外试验对IBD有效 但在临床试验中尚未被证实 84 沙利度胺