环孢素A的肾毒性PPT课件.ppt

环孢素A的肾毒性 CsA NT 及防治 1 环孢素A cyclosporinA CsA 简介 CsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代谢产物中提取 为脂溶性 CsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑制T辅助细胞的产生和释放 CsA对细胞的抑制作用是可逆的 停药后作用消失 其对骨髓造血功能和吞噬细胞的免疫功能没有明显的影响 2 CsA治疗慢性肾小球肾炎 1 剂量为5mg kg d 口服3 6个月 病情好转后可开始逐渐减量至1mg kg d维持应用 用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平的30 时 应减量或停药 患者基础血清肌酐不正常时 开始剂量不应大于2 5mg kg d 基础血清肌酐大于180umol l 2 0mg dl 者 最好不用 CsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时 应停止使用 3 CsA治疗慢性肾小球肾炎 2 治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗 CsA全血浓度的谷值应维持在100 200ng ml CsA血浓度的峰值无确切的指标 但有研究表明CsA血浓度峰值在280 600ng ml范围时 随着峰值的增高 肾脏功能损害的几率也明显增大应用CsA疗程在一年以上者 应进行肾活检观察肾小管间质的病变情况 4 CsA用于肾移植 CsA在肾移植患者开始剂量为5 8mg kg d 监测血药浓度 一般血CsA浓度半年为300ng ml 一年为250ng ml 2年为150 200ng ml 5 CsA的不良反应 肾肾毒性 溶血 尿毒症综合征 肝肝毒性 肿瘤淋巴瘤 乳腺癌 鳞癌等 皮肤皮疹 角质化 增厚等 胃肠道恶心 呕吐 体重下降等 代谢高尿酸 高钾 低镁 高胆固醇血症等 神经系统头痛 耳鸣 精神障碍 诱发癫痫等 心血管水钠潴留 高血压 血栓形成等 口腔齿龈增生 血液系统溶血性贫血 6 CsA的药物相互作用 提高血药浓度 酮康唑 氟康唑 红霉素 强的松 维拉帕米 硫氮卓酮 西咪替丁 胃复安等 降低血药浓度 苯妥因钠 苯巴比妥 异烟肼 利福平等 增加肾毒性 氨基糖甙类抗生素 两性霉素B 顺铂 复方新诺明 TMP 甘露醇 头孢菌素类 苯丙氨酸氮芥 速尿等 7 CsA的急慢性肾毒性的临床表现 移植肾功能延迟恢复 急性肾功能不全 慢性环孢素肾病 不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常 高血压 肾小管功能障碍等 这种改变是剂量依赖性的 一般血中CsA浓度超过400ng ml时出现肾毒性 治疗剂量引起的肾毒性多系可逆的 停药或减量可恢复 8 CsA NT的病理组织学表现 急性CsA NT 近曲小管上皮细胞内等大的空泡变性 坏死 可见细胞内包涵体 病变以皮髓质交界处为重 慢性CsA NT 各级肾小管均可见空泡变性 小管萎缩 坏死脱落 间质纤维化 入球小动脉壁的透明变 肾小球萎缩等 9 CsA NT的诊断与鉴别诊断 CsA NT的临床表现不具有特异性 临床诊断较为困难 尤其不易与急性排斥反应发生的肾小管坏死相鉴别 有鉴别诊断意义的方法有 彩色多普勒 肾穿刺活检等 10 急性肾毒性 环孢素A收缩入球小动脉 多系统参与该过程 具体见后 这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的 减量或停用环孢素肾功能可恢复正常 治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异常 11 急性肾毒性的发病机制 1 CsA对细胞钙信号传递的影响 脂溶性CsA和胞膜脂质双层相互作用 影响钙转运蛋白 改变系膜细胞 平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性 使胞浆钙增加 因此细胞对收缩性血管活性介质如 内皮素 血管紧张素 精氨酸加压素等介导的收缩反应增强 入球小动脉呈过度收缩状态 CsA对前列腺素系统的影响 CsA抑制磷脂酶A2的活性 破坏血管收缩性活性介质 TXA2 和舒血管活性介质 PGI2 之间的平衡 促进缩血管效应的发生 13 急性肾毒性的发病机制 2 CsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响 CsA可能可通过降低NO产生 使肾血管收缩 氧自由基系统 活性自由基对细胞的直接损害 肾小管抗氧化机制不完全更易受到影响 破坏平滑肌细胞的钙离子平衡 引发系膜细胞 平滑肌细胞的过度收缩 与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功能 14 慢性肾脏毒性 产生慢性肾毒性的危险因素 男性初始剂量大发生急性肾功能不全次数 15 慢性肾脏毒性的发病机制 1 慢性CsA NT呈进展性的学说 即持久的入球小动脉收缩及动脉病变 引起肾小球缺血性损害 出现不可逆的滤过膜面积的减少及肾功能下降 残存肾单位代偿性肥大 以保持GFR稳定 这种变化达到一定阈值时 适应性代偿阶段迅速瓦解 进入终末期肾衰 16 慢性肾脏毒性的发病机制 2 肾素 血管紧张素系统在CsA慢性肾毒性的发病机理中占重要位置 AngII刺激转化生长因子 1 TGF 1 在肾脏表达增加 TGF 1直接刺激细胞外基质的合成 减少胶原酶的产生 引起间质纤维化 CsA还可直接诱导肾内肾素 血管紧张素水平增高 后者引起肾皮质和皮髓质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤 CsA对许多间质纤维化相关因子也有影响 如血小板来源生长因子 PDGF 单核细胞趋化蛋白 MCP 1 等 17 慢性肾脏毒性的发病机制 3 P 糖蛋白 P gp P gp是阳离子异生物素和代谢产物的排泄泵 与肿瘤细胞多药耐药有关 正常肾小管上皮细胞表达P gp 研究发现CsA能抑制肿瘤细胞P gp活性 提高化疗药物的敏感性 推测CsA对正常肾小管细胞P gp的抑制 促进内源性与外源性的分子在肾小管上皮细胞积聚 对肾小管及其间质产生损害 CsA还可能影响线粒体的功能 主要是通过促使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP的合成 18 CsA NT的防治 改变药物的介质 用鱼油代替橄榄油作为CsA的介质可使CsA NT大为改善 鱼油富含不饱和脂肪酸 为环氧化酶提供底物 增加PG释放 抑制TXA2等合成 改善CsA急慢性肾损害 减低CsA的剂量或停用CsA CsA NT为剂量依赖性 停药或减量后肾功能可恢复 可通过监测血药浓度来调整剂量 使血药浓度低于400ng ml 保护肾脏 避免使用可增加CsA肾毒性的药物 减轻CsA NT的各种药物 19 减轻CsA NT的各种药物 1 钙拮抗剂 CA 通过扩张CsA引起的收缩的入球小动脉 减低肾血管阻力 提高肾血流 增加肾有效滤过压 使GFR升高 具有防护CsA NT的CA有三类 1 二氢吡啶类 包括硝苯地平 氨氯地平 拉西地平等 2 苯烷胺类 异搏定 3 苯硫氮卓类 地尔硫卓 二氢吡啶类不影响CsA血浓度 且抑制心肌收缩和传导等副作用小 为首选 20 减轻CsA NT的各种药物 2 乙酮可可碱 一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂 阻断cAMP转变为AMP 能改善血流流变学 降低血小板因子的活性 刺激血管内皮释放前列环素 镁 镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂 有扩血管和维持细胞膜稳定的作用 使用CsA时患者常出现低镁血症 而低镁血症的程度与CsA NT的发生和发展有显著的相关性 适当补镁对防治CsA NT有一定意义 21 减轻CsA NT的各种药物 3 血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 和血管紧张素受体拮抗剂 ARB L 精氨酸 L Arg 是合成NO的基本原料 可明显加快NO的化学合成 抗氧化剂 如维生素E等心钠素 ANF ANF为一种强的利钠利尿因子 能扩张入球小动脉 收缩出球小动脉 从而增加GFR ANF还能抑制肾素 血管紧张素系统活性 22 减轻CsA NT的各种药物 4 溴隐亭 BR 催乳素 PRL 可促进免疫细胞分化