糖尿病神经病生化代谢及机制PPT课件.ppt

糖尿病性神经病的生化代谢的障碍与发病机制蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科 200040 1 糖尿病性神经病的生化代谢异常十分复杂 有些生化异常是糖尿病本身生化代谢中的一部分 有些是继发于糖尿病代谢紊乱后造成的神经生化代谢异常 主经叙述与治疗相关的内容 2 神经营养物 轴突转运和基因表达受损 蛋白和脂肪氧化和亚硝基化 过氧化物累积 细胞内蛋白糖基化 细胞外基质和血浆蛋白糖基化 还原酶抑制 微小血管阻塞和缺血 糖尿病性激素应激和非神经元脂肪分解 VEGFTGG NF KB基因过表达NADPH氧化酶过多 血流减少 动脉硬化血管阻塞和周围炎症反应 受其介导的反应半衰期延长 腺粒体呼吸 NADPH NADP 山梨醇 葡萄糖 自身氧化 醛糖还原酶 三羧酸 6磷酸果糖 已糖通路 糖分解 糖基化前体 DecreasedGlycogensynthase 二酰基甘油 pkc NADH NAD NADHoxidase PAI 1TGF AGEreceptoractivation PAI 1血浆原性激活抑制因子 1 氧化应激和糖尿病神经病 3 神经营养因子 NGF neurotrophin 3 NT 3 睫状神经营养因子和IGF 1等营养因子减少造成神经病 神经生长因子通过逆向轴索转运进入细胞体 促进神经元的生长功能 但由于逆向轴索转运受累 此作用减少 不利于神经再生 神经生长因子的缺乏 神经再生障碍 4 在糖尿病鼠的后根神经节细胞中核素标记的亮氨酸变成蛋白减少40 神经蛋白合成减少 5 所有的周围神经轴索的结构蛋白和胞浆蛋白的合成是在核周体中 然后合成的蛋白通过轴浆转运到轴索末端 轴突转运 axonaltransport 指神经活性物质在胞体和轴突末端之间运输 分为慢转运和快转运 慢转运指以0 2 20mm d速度 从胞体向轴突终末的单向顺行运输 按运输速度分为三类 慢成份a 慢成份b和慢成份c 转运的物质主要是细胞骨架蛋白包括 微管蛋白 神经丝蛋白和肌动蛋白 以及一些与细胞骨架和成份有关的蛋白等 快转运转运速度为20 400mm d 包括从胞体内轴突末端的顺行转运和从轴突末端向胞体的逆行转运 按运输物质不同也有快慢之分 转运的物质包括 膜和膜相关物质 神经递质 神经肽 酶 营养因子等 轴浆转运的障碍 6 糖尿病神经病中的轴浆转运损害 1 慢转运延迟肌动蛋白 微量蛋白 神经丝三聚体等延缓慢成份a比慢成份b损害更严重 慢成份a可减慢60 实验动物的坐骨神经视神经中受损 2 逆向快转运减慢疾病早期有逆向快转运减慢后期并不影响 损害有自限性顺行快转运不影响乙酰胆碱脂转移酶 各种神经生长因子 6 磷酸果糖激酶减慢不影响的物质 乙酰胆碱酯酶去甲肾上腺素 DA 羧化酶Na K ATP酶增速物质 P物质生长抑素 7 神经递质作用 疼痛性糖尿病神经病 血浆中去甲肾上腺素增多与疼痛的程度呈正相关 高血糖抑制Ach能转递 抑制AchE AchTE 给予胰岛素可改善 疼痛性糖尿病神经病CSF中 内啡肽下降 与疼痛程度无关 鸦片样肽 促黑素 促皮质原无变化 8 神经肌醇代谢障碍 实验鼠坐骨神经肌醇含量减少约22 肌醇的磷酸化减少40 肌醇减少使运动传导速度延迟 神经损害 长期给予肌醇神经传导改善 9 髓鞘损害和髓鞘成分合成的异常 髓鞘损害 实验鼠中发现周围神经髓鞘总量减少蛋白组成无变化Schwann细胞合成蛋白受累 给予胰岛素髓鞘蛋白的合成率增加 结间部髓鞘膜内颗粒减少 10 二 高同型半胱氨酸血症 影响甲基B12和叶酸的转甲基通路 使MBP合成所需的甲基化精氨酸不足 11 半乳糖 半乳糖神经酰氨 半乳糖神经酰氨 神经酰氨 转移酶 CGT 三 实验鼠中坐骨神经中CGTmRNA表达明显增高 造成神经形态异常和神经传导减慢 摆尾功能阈值增加 神经酰氨 12 四 中性半胱氨酸蛋白酶家系中的Calpain 和 前者存在于神经之中 后者存在于膜质细胞 静息时Calpain 是酶原异二聚体形式存在 与Ca和Ca调节蛋白结合时 引起构象变化异二聚体解离蛋白活化 活化的Calpain 降解神经丝 细胞骨架蛋白 生长激酶等 在细胞凋亡分化 信号传导 细胞骨架重建中十分重要 正常坐骨神经Calpain 极少量激活 但DPN模型鼠中Calpain 的mRNA和蛋白减少与变性病一样造成神经损害 13 用神经生长因子后实验鼠坐骨神经中的Calpain 的mRNA和蛋白增加 神经传导 超微结构摆尾阈值下降 14 疼痛性DPN离子通道变化实验鼠中神经的T型Ca2 功能上调 Ca2 内流入细胞 造成损害 实验鼠中神经的Na 通道变化 造成疼痛 调控Na 通道的药物可改善疼痛 15 糖尿病神经病的分类与临床表现蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科 200040 16 一 糖尿病性神经病的重要性 糖尿病发生并发症很多包括 糖尿病性周围神经病 糖尿病性脊髓病和糖尿病性脑病 糖尿病性骨骼肌病十分罕见 其中糖尿病神经病尤为多见 依赖胰岛素型糖尿病 非依赖胰岛素性糖尿病和继发性糖尿病均可引起糖尿病性周围神经病 Bansal等 2006 糖尿病的流行率随糖尿病的病程增长而增加 糖尿病患者经25年的随访 其周围神经的发病率从7 5 增加到25 17 糖尿病神经病依其诊断方法不同 其患病率也不尽相同 临床症状分析和评估最多达47 从电生理评估可达90 之多 钟学礼等 1982 报道糖尿病在糖尿病患者中占90 其中周围神经病为85 自主神经病为56 印度南部19 1 的 型糖尿病中有周围神经病 有糖尿病后心脏自主神经病患者易发生隐源性心肌硬死 而且生存期短 有自主神经病患者5 10年中有25 50 死亡 18 二 病理分类和表现 按损害神经的不同解剖部位 糖尿病性单根周围神经病 多根周围神经病 神经丛 神经根 末梢神经和自主神经病等从组织学各角看可累及周围神经中的髓鞘的小纤维和大纤维 呈现不同的临床表现 糖尿病周围神经病理上有早期的节段性脱髓鞘 轴索损害十分轻 到晚期才有轴索损害 晚期才称为髓鞘轴索性神经病 也有单以轴索损害为主的神经病 累及不同的周围神经中的不同纤维 从临床上糖尿病性神经病可以仅有感觉损害的感觉性神经病 以感觉 运动障碍性神经病或以运动障碍症状的运动性神经病 19 表1糖尿病周围神经病的临床分类 Bansal2006 一 对称性多发性神经病糖尿病多发性神经病疼痛性植物神经病恶病质消瘦性疼痛性神经病 painfuldistalneuropathywithweighloss dibeliccachexia 胰岛素性神经炎酮症酸中毒后多发性神经病葡萄糖耐量异常性多发性神经病糖尿病性慢性炎性脱髓性多发性神经病 二 非对称性周围神经病神经根和丛性周围神经病 Radiculoplexoneuropathies 腰骶段胸段颈段单根周围神经病腕部神经病肘部尺神经病腓骨小头腓神经病颅神经病糖尿病性近端神经病 20 表2糖尿病植物神经病的临床表现 21 22 糖尿病性神经病的临床表现 糖尿病性远端型对称性多发性表现四肢肢远端对称Distalsymmetricalpdyneuropathy 平均发病年龄59 9岁 男 女约为2 1 糖尿病程为12 7年 手套 袜子样感觉障碍 四肢腱反射减低右消失 其中以髁反射几乎均消失或明显减退 下肢振动觉障碍或消失 在糖尿病性感觉性多发性神经病有感觉性共济失调 出现共济失调步态和Romberg征阳性 合并有四肢远端的肌力减退 肌肉萎缩 腱反射消失或明显减退 病程长久者四肢远端常有皮肤发冷 色素沉着 干燥等营养障碍 晚期严重病例有神经源性关节 缺血性坏疽和足部溃疡 足部溃疡和坏疽可以致死 这种坏疽发生率仅为0 3 23 一旦损害轴索后 分为大纤维神经病 largefiberneuropathy 和小纤维神经病 Smallfiberneu ropathy 大纤维神经病的临床特点是痛觉 触觉 压觉 振动觉和关节位置觉均消失 晚期出现感觉性共济失调 神经传导速度缓慢 可影响肌力 日常活动能力下降 生活质量降低 小纤维神经病有烧灼样疼痛 痛温觉减退 常伴有明显自主神经损害的表现 神经传导速度正常 24 疼痛性多发性神经病5 6 10 糖尿病患者有强烈的持续性疼痛 在大腿小腿或远端有闪电样疼痛 在活动 抚摸 接触衣服等使疼痛加重 十分难受 诉述犹如闪电痛 夜上加重 25 不对称性近端糖尿病性神经病又称糖尿病性近端神经病 均发生于老年患者 50岁以上 大多发病前并不知道有糖尿病 神经疾病发现后才确诊为糖尿病 型糖尿病合并本征比 型多见 糖尿病性肌萎缩 26 44例糖尿病性近端神经病的临床表现 Melinda 1997 注 CASS为Compositeautonomicscoringscals Low 1993 NIS为neurologicimparimeutscore DYCK1993 27 单侧糖尿病性肌萎缩表现的糖尿病性神经根神经丛病急性起病 以单侧下肢为多见 出现一侧下肢近端无力 逐渐加重 严重时有肌萎缩 累及的下肢的膝髁反射可消失或减退 无Babinski征 脑脊液中蛋白含量可以增高 周围神经活检有轴索变性 肌电图示神经根或丛的损害 病情可自限 预后较好 28 Krendel等 1995 报道的5例病例 而且认为也是以脱髓鞘的周围神经病的表现 9 但是Melinda等并没有发现此类病例 故认为是一种十分罕见的糖尿病性周围神经病的临床类型 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经炎 29 6 胰岛素性神经炎 insulinneuritis 又称急速控制血糖后的急性疼痛性神经病 acutepainfulneuropathy 发病于血糖高达18mmol L以上的依赖胰岛素型或非依赖胰岛素型的糖尿病 患者用胰岛素治疗血糖迅速恢复正常范围后约5周 2 8周 出现肢体疼痛 疼痛以下肢为主 十分严重 呈烧灼样疼痛 可伴其它异常不适感觉 晚上或衣被触摸后疼痛加重 体检时感觉可正常或有轻微的下肢远端触觉 温觉等浅感觉减退 除髁反射消失外 无肌力减退 肌萎缩表现 周围神经传导速度正常 周围神经活检有慢性神经损害和再生 也可有神经外膜的血管病变的表现如小动脉减少 扭曲或动静脉瘘和新生血管 30 2019 12 29 31 7 葡萄糖耐量异常性多发性神经病Singleton等 2001 报道89例原因不明的多发性神经病患者均同时伴有空腹血糖 糖化血红蛋白 Alc 或OGTT的糖耐量异常的三项中一项 其中28例 31 最后证实为糖尿病 15例糖耐量异常的患者中肯定有疼痛性感觉性神经病7例 感觉运动性神经病8例 89例中的46例最后否定患有糖尿病 32 糖耐量异常伴有的周围神经病是早期轻型的糖尿病神经病 因为OGTT异常是糖尿病的十分危险因素 OGTT异常的患者必须做周围神经检查 患者腓浅神经传导速度 波幅变化以及症状的变化均比糖尿病神经病轻 OGTT异常伴发的周围神经病的中以小纤维损害为主的感觉性神经病和感觉运动性神经闰为主 糖尿病周围神经病中以大纤维感觉神经病为主 见表4 33 OGTT周围神经病和糖尿病神经病理关系 34 8 非对称性单根或多根周围神经病 下肢以坐骨神经及股神经为多见 上肢以臂丛神经 正中神经损害为多见 腓神经 尺神经 冈上神经 胸长神经和闭孔神经等处均可累及脑神经病变 多见于老年人起病急骤 以单侧动眼神经损害为多见 其次为展神经 面神经 三叉神经 舌咽神经和迷走神经 副神经障碍十分少见 仅偶尔发生 极少数病人出现两侧性或多数性脑神经损害 甚至多次复发 糖尿病性神经病病人尽管视力和视网膜功能正常 但视觉诱发电位的潜伏期有延迟 35 糖尿病性周围神经病的诊断和鉴别诊断蒋雨平复旦大学附属华山医院神经科 36 糖尿病性周围神经病的诊断条件 糖尿病的存在确定的周围神经损害 临床症状和体症 肌电图 神经病理 生化 长期随访 37 从神经科角度看糖尿病 诊断糖尿病性神经病时 确诊糖尿病的存在是十分重要的依据之一 必须空腹口服75克葡萄糖耐量试验来决定 75goralglucosetolerancetest OGTT Singleton等已提出OGTT试验的敏感性和重要性 糖尿病的诊断不能仅依据糖化血红蛋白和空腹血糖来判断 必须要用典型的OGTT方法 Singleton等和Sumner等提出糖耐量异常性多发性神经病 这是一种早期的糖尿病性多发性神经病 临床症状 神经传导度和波幅影响等均比糖尿病性多发性神经病轻 如果不进行OGTT试验就无法评价这类糖尿病 更无法诊断糖尿病性神经病 所以对有糖耐量异常的多发病糖尿病需要随访 才不致于误诊 可见OGTT的多次随访的重要性 38 Singleton等 2001 报道121例原因不明的多发性神经病的分析结果 89例有空腹血糖 糖化血红蛋白 Alc 或OGTT的糖耐量异常三项中的一项不正常 通过研究89例中有28例 31 最后确为糖尿病病因 另外15例糖耐量异常患者中 肯定患疼痛性感觉性神经病7例 感觉运动性神经病8例 89例中的46例最后否定患糖尿病 39 糖尿病周围神经中神经损害的依据 在糖尿病神经病的诊断中临床症状 体症是重要的诊断依据 肌电图和病理检查尢其重要 但不能完全轻临床 重检查 四肢 或下肢有疼痛的糖耐量异常患者不能轻易用肌电图检查否定其周围神经病的存在 肌电图不是唯一诊断神经病存在与否条件 Singleton等报道中提到15例糖耐量试验异常性疼痛性感觉性多发性神经病中有4例肌电图和传导速度均正常 其周围神经病的诊断依据是靠双侧远端的麻木 疼痛 最后皮肤活检中发现小纤维轴索缺失 周围神经由感觉 运动和自主神经纤维及其它结缔组织 血管等组成 所以从临床 电生理 病理 生化等方面了解这此结构的直接或间接损害的依据 是一个完整的诊断步骤 尢其早期诊断神经病的重要方法 40 神经病的临床指标 在糖尿病多发性神经病的症状和体症评估中我们 2003 1993 报道60例和22例DPN患者的各项指标糖尿病多发性神经病 DPN 中感觉 第一趾振动觉 踝反射三项具有十重要意义 60例DPN有39例 65 患者有疼痛和 或 麻木 69 2 患者有第一趾振动觉异常出现 75 患者有踝反射消失出现 这是3个异常率最高的临床情况 在诊断和观察本病中有重要意义 比较6个月随访前后的双侧二头肌 桡骨膜反射 肌力等体征均无统计学意义 41 60例患者在6个月观察中临床情况的变动 42 在多根周围神经感觉和运动传导速度随访中最初和随访6个月材料的比较时发现他们的数值变化较大 但主侧腓总神经感觉传导速度 SSNC 变化相对最小 且也比较恒定 在SSNC值小于各研究中心的同一年龄组均值以下2SD时 SSNC的异常率相当稳定和有意义 它几乎占93 75 在各研究组中的肌电图的其他项指标不敏感 无特异性 干涉大而不易判断 主侧SSNO为32 9 9m s 辅侧为41 7土10 9m s 主侧SSN0比辅侧明显异常 这说明主侧SSNO是一个可靠指标 主侧SSNO较第1期和第2期明显变坏 说明病程长 主侧SSNC更能反映疾病的的严重度 神经病的电生理 43 6个月观察中腓总神经感觉传导速度的变化 WHONTF 44 临床资料在诊断糖尿病神经病中的应用一 单神经病 1 尺神经损害可出现运动障碍 屈腕时手向桡侧偏斜 各手指不能分开 小指不能运动 拇指不能内收 大小鱼际肌和骨间肌萎缩 呈爪形手 感觉障碍分布在手掌和手背尺侧 小指和无名指的尺侧一半 通过分段的神经运动传速度测定可区分出损害局限手肘管等处 2 桡神经主要表现为伸腕伸脂障碍 在肩部附损害时可有伸肘困难 表现为腕下垂 腕和手指不能伸直 拇指不能伸直外展 感觉障碍分布手背 拇 食 中指末节及其至腕背范围 45 3 正中神经是糖尿病神经病中多见的损害 如可造成腕管综合征 运动障碍 腕不能外展和屈曲 拇 食 中指不能屈曲 拇指不对掌 外展及屈曲 大鱼际明显萎缩 拇指紧靠食指 感觉障碍为手掌桡侧 桡侧三指和无名指桡一半感觉障碍 肌电图的分段测定神经运动速度可区分出损害部位 如局限在腕骨或其它部位 4 腓总神经损害的运动障碍造成痛足不能背屈和趾 伸足外翻困难 呈足下垂 胫前肌群 腓骨肌萎缩 腓总神经感觉传导速度测定在糖尿病多发性神经病有诊断意义 46 5 颅神经 动眼神经麻痹造成损害侧眼球上 下 内收困难 出现复视和早期眼眶疼痛 受损侧瞳孔不一定散大但对光反应差 这一点切勿误解 外展神经损害造成受累侧眼球外展困难 复视 47 末稍神经损害的临床表现为四肢远端呈手套和 或袜子样对称感觉障碍 伴肌萎缩无力 末梢神经损害也称为多发性神经病损害 末梢神经损害可单纯感觉 称之为感觉性多发性神经病 其中可专累及疼痛 也可专累及深感觉 也可深浅感觉同时受累 如单累及运动称之为运动性多发性神经病 48 电生理和病理的诊断意义 电生理的肌电图检查可帮判定周围神经损害 部位 范围 髓鞘和 或轴索等 应作为常规可靠的资料 神经组织的病理活检在鉴别诊断的诊断也具有一定价值 但因为有创伤性 故慎重选择 49 其它检查的诊断意义 Malik 2003 报道用共聚焦显微镜 confoaalmicrosc opy 进行患者角膜检查 发现角膜的Bowman层中神经纤维密度 长度 分枝密度明显减少 这与神经病变严重度成正比 这是一个非创伤性方法 瞳孔反应潜伏变化 可作为糖尿病性自主神经病的早期诊断指标 交感皮肤反应 SSR 波幅消失或降低指示交感神经纤维受损 站立时心率变化微动描记图 50 改良MDNS 改良Feldman等1994 一 神经体症 感觉 包括双下肢振动觉 触觉和痛觉 分级标准 0级 无感觉障碍 l级 感觉减退 2级 感觉消失 1 2级为异常 二 神经功能障碍严重度评估 51 肌力分级 0级 无肌力减退 1级 轻中度减退 能对抗一定阻力 2级 重度减退 有动作不能对抗阻力 3级 无动作 1 3级为异常 腱反射包括肱二头肌反射 肱三头肌反射 膝反射 踝反射 分级标准 0级 反射正常 1级 加强后引出 2级 反射消失 l 2级为异常 52 二 肌电图 神经传导速度 恒定室温和皮肤深度下测定患者主侧正中神经 尺神经 腓肠神经的感觉传导速度 SCV 和正中神经 腓总神经的运动传导速度 MCV 低于正常人2个标准差为异常 53 一 肌力损害的评分标准 每