由1,5-二羟基多羟基烃合成哌啶衍生物.pdf

第 3 O卷 第 7期 2 0 1 3年 7月 应 用 化 学 C HI NE S E J OU RNAL OF AP P L I ED C HEMI S TR Y Vo 1 3 0 I s s 7 J u ly 2 0 1 3 由 1 5 二羟基多羟基烃合成哌啶衍生物 江富祥 刘巧珍 王 果 陈河如 暨南大学 药学院中药及天然药物研究所 广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室广州 5 1 0 6 3 2 摘要以 1 5 二羟基多羟基烃为原料 通过磺酰化转化为活泼的 1 5 二磺酸酯 再与不同类型的伯胺化合 物反应生成多羟基哌啶衍生物 探讨了反应温度 反应时间和伯胺类型等条件对成环反应的影响 当反应温 度为9 0 1 0 0 o C 反应时间为 1 8 h时 成环反应的收率达到了7 4 一 9 4 关键词二羟基多羟基烃 哌啶 多羟基哌啶 有机合成 中图分类号 0 6 2 9 7 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 0 0 5 1 8 2 0 1 3 0 7 07 6 9 07 D OI 1 0 3 7 2 4 S P J 1 0 9 5 2 0 1 3 2 0 5 1 6 多羟基哌啶类化合物又称氮杂糖类化合物 i m i n o s u g a r 由于结构上与吡喃糖相似 具有与相应蛋 白酶的高亲和性 因而能选择性抑制糖代谢酶的活性 有望成为治疗与糖代谢紊乱相关疾病的药物 如抗糖尿病 抗病毒感染 抗菌及抗肿瘤等药物 迄今 已有 2个该类化合 物被批准为临床治疗药物 结构见 S ch e m e 1 它们是 羟乙基一 1 一 脱氧野尻霉素 N h y d r o x y e t h y l一 1 一 d e o x y n o j ir im y cin 和 正丁基 1 脱氧野尻霉素 b u t y l 一 1 一 d e 0 x y n o j i r i m y ci n 分别用于治疗 I I 型糖尿病 和 G a u ch e r 病 Ho N v八 oH N h y d r o x y e t h y l 一 1 一 d e o x y n o j i r i my ci n N b u t y l 一 1 一 d e o x y n o j i r imy ci n OH H Fa g o m i ne H S ch e me 1 S t r u ct u r e s o f s e v e I l imin o s u g a r 多羟基哌啶类化合物的重要生物活性及诱人的药物开发前景 引起 了人们对其合成 和生物活性研 究的关 注 已报道了多种多羟基 哌啶类化合物的合成方法 这些方法通常 以含手性碳原子 的 糖 氨基糖或非糖化合物为起始物 通过一定的路线合成 其中利用立体专一性环化反应构建氮杂环骨 架是其关键 本课题组 曾以 f a g o m in e 结构见 S ch e m e 1 为结构模板 利用靶向特异性计算机辅助药物设计技术 构建了一系列对人 O t一 糖苷酶亲和力更好的氮杂糖 以期获得类药性更佳的先导化合物 在前期工作中 已经以 D 一 葡萄糖烯为起始原料 合成得到 3 R 4 R 5 R 一 3 4 6 三苄氧基 1 5 一 己二醇 1 本文进一步 以 化合物 1为起始原料 经 3步反应合成系列 取代多羟基哌啶衍生物 合成路线如 S ch e m e 2所示 OBn OH H Bn 工艺 E s CI CH2 C1 2 E t 3N OBn OEs j R N H 1 E 2 0 1 2 1 1 1 2收稿 2 0 1 3 0 3 2 5修 回 国家 自然科学基金资助项 目 8 1 1 7 2 9 8 2 广东省科 技计划项 目 2 0 1 0 A 0 3 0 1 0 0 0 0 6 通讯联系人 陈河如 教授 T e 1 0 2 0 3 8 3 7 5 2 9 9 F a x 0 2 0 8 5 2 2 1 5 5 9 E m a i l t h r ch e n j n u e d u 研究方向 新药设计与合成 药物合成 7 7 0 应 用 化 学 第3 O卷 OBn n OBn P d C H2 C F 3 COOH L t 4 8h 0H 0H I I R R 3 a 3 j 4 a 一4 j E n t r y R En t ry R a P Me O P h C H2 C H2 f 4 I mC H2 CH2 b P h C H 2 C H 2 g C H 3 2 N C H 2 C H 2 C p F P h C H2 CH2 h CH3 C H2 C H2 d D F P h C H 2 C H 2 i C H 3 2 C H e A cN H C H 2 C H 2 j C H 3 C H 2 C H 2 C H 2 S ch e me 2 S y n t h e t i c r o u t e o f N s u b s t i t u t e d p ip e r i d in e d e ri v a t i v e s 与文献报道的合成方法比较 本路线所采用的原料价廉易得 反应条件温和 路线简洁 合成产率较 高 具有工业化的潜力 1 实验部分 1 1 仪器和试剂 B r u k e r A v a n ce D P X 3 0 0 M H z 型核磁共振仪 德国 B r u k e r 公司 6 1 1 0型质谱仪 美国A g i l e n t 公 司 伍丰 1 0 0型高效液相色谱仪 上海伍丰科学仪器有限公司 U V 2 5 0 1 P C型岛津紫外光谱仪 日本 岛津 胺类化合物 乙磺酰氯和 D 葡萄糖烯均购 自上海晶纯化学有限公司 直接使用 3 R 4 R 5 R 一 3 4 6 三苄氧基一 1 5 一 己二醇 1 为本课题组以 D 葡萄糖烯为原料反应制得 二氯 甲烷 D C M 在 P O 存在下 回流干燥 三乙胺加 K O H回流干燥后使用 1 2 中间体及目标化合物的合成 化合物 3 R 4 R 5 R 3 4 6 三苄氧基一 1 5 己二 乙磺酸酯 2 的合成 取 4 3 6 m g 1 0 m m o 1 的 3 R 4 R 5 R 3 4 6 一 三苄氧基一 1 5 一 己二醇 1 溶解于 2 0 m L无水 D C M 中 冰浴冷却至 0 后加入 0 5 m L干 燥三乙胺 搅拌混合均匀 用注射器向其缓慢滴加0 3 m L 3 3 m m o 1 的乙磺酰氯 维持 0 搅拌反应 5 h 在搅拌下加入 1 0 m L饱和碳酸氢钠溶液终止反应 用 D C M萃取 5 0 m L 3 合并有机相 加无水 Mg S O 干燥 过滤 旋蒸除去溶剂 得褐色粘稠状物质 将其用硅胶柱层析分离 洗脱剂为 乙酸乙酯 V 石油醚 1 4 得淡黄色糖浆状物质 5 4 6 4 m g 收率 8 8 H N M R 3 0 0 M H z C D C 1 3 艿 7 2 6 7 1 9 m 1 5 H A r H 4 9 6 d t 1 H J 6 4 3 1 H z H 5 4 6 3 4 5 8 m 6 H P h C H 2 一 4 1 9 4 1 5 m 2 H H 6 3 9 5 d d 1 H J 4 9 2 9 H z H 3 3 8 7 3 8 3 m 2 H H 1 3 7 2 d t I H J 9 3 4 6 H z H 4 3 1 O一3 0 6 m 4 H 一C H 2 S O 2 一 1 9 8 1 9 5 m 2 H H 5 1 3 5 1 3 0 m 6 H C H 3 一 C N MR 7 5 MH z C D C 1 1 3 7 7 1 3 7 5 1 3 7 4 1 2 8 5 1 2 8 4 1 2 8 1 1 2 8 0 1 2 7 9 8 2 2 8 0 0 7 5 2 7 4 3 7 3 2 7 3 1 6 9 0 6 6 3 4 5 6 4 4 8 3 0 7 8 2 E S I M S m z 6 4 3 5 M N a 化合物 3 a一 3 j 合成 的通用步骤 将 4 0 0 mg 0 6 4 mm o 1 化合物 2置于耐压管 中 加胺类化合物 3 m L 过量 搅拌混匀 置于9 0 的油浴锅中搅拌反应 1 8 h 后 加入2 m L水终止反应 D C M萃取3 次 5 0 m L 3 合并有机相 无水 Mg S O 干燥 过滤 旋蒸除去溶剂 得棕色糖浆状物质 将其用硅胶柱层 析分离纯化 洗脱剂为 乙酸乙酯 石油醚 1 4 得糖浆状化合物 3 a 3 j 化合物3 a 无色糖浆状物 3 2 1 7 m g 收率 8 8 0 H N M R 3 0 0 M H z C D 3 C O C D 3 8 7 4 2 7 1 9 m 1 5 H A r H 7 1 3 7 0 9 m 2 H A r H 6 8 2 6 7 8 m 2 H A r H 4 6 5 s 2 H P h C H2 一 4 6 3 s 2 H P h C H 一 4 5 0 S 2 H P h C H 2 一 3 8 6 3 8 1 m 1 H H 4 3 7 3 S 3 H C H 3 O 一 3 7 3 第 7期 江富祥等 由 1 5 二羟基多羟基烃合成哌啶衍生物 7 7 1 3 6 9 m 1 H H一 3 3 6 3 3 5 8 m 2 H C H 2 O B n 3 4 6 3 4 2 m 1 H H 2 2 9 8 2 6 1 r n 6 H H 6 P h C H C H N 一 1 9 9 1 9 6 m 1 H n 5 a 1 5 8 1 5 5 m 1 H I I 5 b H C r mr 7 5 MH z C D 3 C O C D 3 艿 1 5 8 9 1 3 9 7 1 3 9 3 1 3 9 0 1 3 2 9 1 2 9 7 1 28 2 1 2 8 1 1 2 7 6 1 27 5 1 2 7 4 1 2 7 3 1 2 7 1 1 1 3 5 8 1 1 7 8 6 7 3 5 7 2 8 7 1 9 6 7 2 6 0 8 5 7 5 5 5 4 4 6 5 3 3 6 2 8 9 E S I MS m z 5 5 2 4 M H 化合物3 b 无色糖浆状物质3 0 6 8 m g 收率9 2 0 H n m r 3 0 0 M H z C D 3 C O C D 3 8 7 4 2 7 1 9 m 2 0 H A r H 4 6 5 s 2 H P h C H 2 一 4 6 3 s 2 H P h C H2 一 4 5 0 s 2 H P h C H 2 一 3 8 8 3 8 4 m 1 H H4 3 7 4 d d 9 9 3 1 H z 1 H H一 3 3 6 5 3 6 0 m 2 H C H 2 O B n 3 4 7 3 4 2 m 1 H H 2 2 9 3 2 6 1 m 6 H H 6 P h C H 2 C H 2 N 2 0 5 2 O 0 m 1 H H 5 a 1 6 1 1 5 7 m 1 H H一 5 b C N MR 7 5 MH z C D 3 C O C D 3 6 1 4 1 9 1 4 0 5 1 4 0 2 1 3 9 8 1 2 9 7 1 2 9 1 1 2 9 0 1 2 9 0 1 2 8 5 1 2 8 4 1 2 8 2 1 2 8 1 1 2 8 0 1 2 6 5 8 0 2 7 5 7 7 2 8 7 2 2 7 1 0 6 6 3 5 9 7 5 6 5 4 5 5 3 3 6 2 9 0 E S I M S m z 5 2 2 5 M H 化合物3 c 无色糖浆状物质3 0 9 1 m g 收率8 9 6 H N M R 3 0 0 M H z C D C 1 3 8 7 5 2 6 9 O m 1 9 H A r 一H 4 8 l 4 4 8 m 6 H P h C H 2 一 3 9 2 3 8 5 m 1 H H 3 3 7 4 d d d J 1 3 5 8 2 3 8 H z 1 H H 4 3 6 4 t d J 6 9 4 0 H z 2 H C H 2 O B n 3 4 2 3 3 7 n l 1 H H 2 3 O 7 2 7 0 m 6 H H 6 P h C H 2 C H 2 N 2 1 5 2 1 0 m 1 H n s a 1 8 3 1 7 6 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MHz C D C 1 3 1 6 2 7 1 5 9 5 1 38 8 1 3 8 5 1 38 2 1 3 6 3 1 3 0 0 1 29 9 1 2 8 2 1 2 8 2 1 28 0 1 2 7 7 1 2 7 5 1 2 7 4 1 2 7 3 11 4 9 11 4 6 7 8 7 7 4 6 73 4 7 2 7 71 4 6 7 9 5 9 2 5 5 6 4 6 1 31 6 2 8 1 ES I MS m z 5 4 0 5 M H 化合物3 d 无色糖浆状物质 2 6 7 0 m g 收率 7 7 4 H N M R 3 0 0 M H z C D C 1 3 7 4 0 6 8 8 m 1 9 H A r H 4 6 6 4 3 5 m 6 H P h C H2 一 3 7 5 d t J 1 7 6 8 8 H z 1 H H一 3 3 6 3 3 5 8 m 2 H 一C H2 O B n 3 4 9 t d J 6 8 4 0 H z 1 H H 4 3 3 2 3 2 7 m 1 H H 2 3 0 7 2 7 O m 6 H H 6 P h C H2 C H 2 N 一 1 9 9 1 9 5 m 1 H H S a 1 6 7 1 6 2 m 1 H H 5 b C N M R 7 5 MH z C D C 1 3 艿 1 6 2 8 1 5 9 5 1 3 8 9 1 3 8 6 1 3 8 4 1 3 1 1 1 2 8 3 1 2 8 1 1 2 7 6 1 2 7 5 1 2 7 4 1 2 7 4 1 2 3 8 1 1 5 2 1 1 4 9 7 8 7 7 4 7 7 3 4 7 2 7 7 1 4 6 7 8 5 9 3 5 4 9 4 6 0 2 8 1 2 5 9 E S I M S m z 5 4 0 5 M H 化合物 3 e 无色糖浆状物质2 7 2 0 m g 收率 8 4 7 H n m r 3 o o M H z C D C 1 7 4 l一 7 2 1 m 1 5 H A r 一 一H 6 9 7 s 1 H 一C O N H一 4 7 1 4 4 6 m 6 H P h C H 2 一 3 7 8 d d J 1 0 1 7 5 H z 1 H H一 3 3 6 3 3 5 7 m 3 H H 4 C H 2 O B n 3 3 6 3 3 0 m 3 H H 2 C O N H C H 2 2 8 6 2 8 2 m 2 H C H2 N 2 7 3 2 6 8 m 2 H H 6 1 9 9 1 9 3 I T I 1 H H 5 a 1 6 8 1 6 2 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MH z C D C 1 3 1 7 0 4 1 3 8 7 1 3 8 4 1 3 8 1 1 2 8 5 1 2 8 4 1 2 7 9 1 2 7 8 1 2 7 5 7 8 4 7 4 7 7 3 3 7 2 7 7 1 5 6 7 4 5 9 7 5 1 5 4 4 9 3 6 8 2 8 8 2 3 0 E S I MS m z 5 0 3 5 M H 化合物 3 f 无色糖浆状物质 2 5 8 0 m g 收率为 7 8 9 H N MR 3 0 0 l H z C D C 1 9 1 0 s 1 H 一 N H 一 7 4 7 7 2 4 m 1 5 H A r H 6 8 0 d 2 H J 3 8 H z C H C H 4 7 7 4 4 3 m 6 H P h C H 2 一 3 7 5 3 7 O m 4 H H 3 H4 一C H2 O B n 3 3 7 3 3 2 m 1 H H 2 2 9 7 2 6 0 m 6 H H 一 6 I mC H 2 C H 2 一 2 0 5 1 9 7 m 1 H H 5 a 1 8 0 1 7 4 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MH z C D C 1 6 1 3 8 7 1 3 8 3 1 3 7 8 1 3 4 3 1 31 4 1 28 6 1 28 4 1 28 1 1 28 0 1 2 7 6 1 2 7 5 1 2 2 6 7 4 6 7 3 5 7 3 1 7 1 4 6 8 4 6 0 3 5 3 5 5 2 3 4 4 5 2 6 9 2 2 6 E S I MS m z 5 1 2 5 M H 化合物 3 g 无色糖浆状物质2 5 9 2 m g 收率 8 3 O H N M R 3 O O M H z C D C 1 6 7 4 1 7 2 1 m 1 5 H A r H 4 6 8 4 4 5 m 6 H P h C H2 3 7 7 d d J 1 0 1 7 5 H z 1 H H 3 3 6 9 3 6 0 m 2 H C H 2 O B n 3 5 7 3 5 1 m 1 H H 4 3 2 4 d d J 9 8 4 1 H z 1 H H 2 2 7 9 2 7 2 m 2 H 一 C H 2 N 一 2 6 9 2 6 3 m 2 H 一C H 2 N 一 2 4 8 2 4 2 m 2 H H 6 2 2 4 s 6 H C H 一 2 0 2 1 9 4 m 1 H H S a 1 6 9 1 6 2 m 1 H H 5 b n C N MR 7 5 l H z C D C 1 1 3 9 0 1 3 8 7 1 3 8 5 1 2 8 3 1 2 8 0 1 2 7 6 1 2 7 5 1 2 7 4 78 8 7 4 9 7 3 2 72 7 7 1 4 6 7 3 6 0 3 5 6 9 5 2 5 4 6 2 4 5 9 2 8 1 E S I MS m z 4 8 9 5 M H 7 7 2 应 用 化 学 第 3 0卷 化合物 3 h 无色糖浆状物质 2 7 1 7 m g 收率 9 2 5 H N M R 3 0 0 MH z C D C I 7 4 5 7 1 8 m 1 5 H A r H 4 6 4 4 4 1 m 6 H P h C H 2 一 3 7 3 d d J 9 8 5 8 Hz 1 H H 3 3 6 3 d d d J 1 3 9 8 3 4 1 H z 2 H 一C H 2 O B n 3 5 4 3 4 8 m 1 H H 4 3 2 2 d d J 9 5 4 2 H z 1 H H 2 2 6 8 2 4 8 m 4 H H 6 C 2 H5 C H 2 N 1 9 9 1 9 4 m 1 H n 5 a 1 6 8 1 6 2 m 1 H H 5 b 1 5 2 1 4 5 m 2 H C H 3 C H 2 一 0 8 3 t J 7 3 H z 3 H C H 3 C N MR 7 5 MH z C D C 1 3 1 3 9 1 1 3 8 8 1 3 8 6 1 2 8 3 1 2 8 1 1 2 7 6 1 2 7 5 1 27 4 7 8 8 7 5 0 7 3 2 7 2 7 71 4 6 7 3 5 9 7 5 6 4 4 5 8 28 2 1 9 5 1 1 9 ES I M S m z 4 6 0 3 M H 化合物 3 i 无色糖浆状物质 2 7 3 8 mg 收率 9 3 2 H N MR 3 0 0 MH z C D C 1 7 4 4 7 2 O m 1 5 H A r 一 H 4 6 8 4 4 1 m 6 H P h C H 2 一 3 7 4 d d J 9 8 5 7 H z 1 H H 3 3 6 1 d d d J 1 3 7 8 3 4 1 H z 2 H C H2 O B n 3 4 9 3 4 3 m 1 H H一 4 3 3 4 d d J 9 5 4 1 H z 1 H H 2 3 0 5 2 9 8 m 1 H Me 2 C H 2 6 2 3 5 6 m 2 H H 6 1 9 7 1 9 2 1T I 1 H n S a 1 6 3 1 5 7 m 1 H H 5 b 1 1 0 d J 6 4 H z 3 H C H 3 一 1 o 0 d J 6 4 H z 3 H C H 3 一 C N MR 7 5 MH z C D C 3 6 1 3 9 2 1 3 8 9 1 3 8 6 1 2 8 4 1 28 3 1 2 8 1 1 2 7 6 1 2 7 5 1 2 7 4 7 9 3 7 5 1 73 1 7 2 6 71 3 6 8 1 5 8 2 5 0 3 3 9 5 2 8 8 2 1 4 1 7 6 E S I MS m z 4 6 0 3 M H 化合物 3 j 无色糖浆状物质 2 5 7 3 mg 收率为 8 5 0 H N MR 3 0 0 MHz C D C 1 3 6 7 4 4 7 2 0 m 1 5 H A 卜 H 4 6 8 4 4 1 m 6 H P h C H2 3 7 5 d d J 9 9 5 8 H z 1 H H 3 3 6 3 d d d J 1 4 0 8 3 4 1 Hz 2 H C H 2 O B n 3 5 4 3 4 8 m 1 H H一 4 3 2 4 d d J m 9 6 4 1 H z 1 t t H 2 2 6 6 2 6 0 m 4 H C H 2 N 2 O 1 1 9 4 m 1 H t t S a 1 6 8 1 6 1 m 1 H H 一 5 b 1 4 8 1 4 1 m 2 H 一C H 2 C H2 N 一 1 2 9 1 2 4 m 2 H C H 3 C I t 2 一 0 9 0 t J 7 3 H z 3 H C H 3 一 C N M R 7 5 Mt t z C D C 1 6 1 3 9 2 1 3 8 9 1 3 8 6 1 2 8 4 1 2 8 3 1 2 8 1 1 2 7 6 1 2 7 5 1 2 7 4 7 8 5 7 4 6 7 3 2 7 2 7 7 1 4 6 7 2 5 9 7 5 4 2 4 5 8 2 8 0 2 7 9 2 0 7 1 4 1 E S I MS m z 4 7 4 3 M H J 化合物4 a 4 j 的合成通法 分别将反应产物3 a 一 3 j 溶解于 1 0 m L甲醇中 加入约 0 5 m L三氟乙 酸 搅拌混合均匀 再加入 1 0 0 m g 1 0 P d C催化剂 室温下通H 气反应 4 8 h 将反应混合物过滤 甲 醇洗涤 5 次 滤液与洗液合并 用2 m o l L N a O H溶液调节 p H值至 7 最后用反相高效液相色谱 R P HP L C 分离纯化 得纯化合物 4 a一 4 j 化合物 4 a 投入 3 2 1 7 m g O 5 6 m mo 1 化合物 3 a 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 4 0 6 0 得白色固体 1 4 0 0 m g 收率 8 9 H N M R 3 0 0 M H z C D 3 O D 6 7 1 l d J 8 6 H z 2 H A H 6 8 2 d J 8 6 H z 2 H A r H 3 8 6 3 7 9 m 2 H 一C H 2 O H 3 7 4 s 3 H 一O C H 3 3 7 0 3 6 0 m 2 H H4 H 3 3 O 2 2 9 5 m 1 H H 2 2 9 8 2 6 0 m 6 H H 6 一C H 2 N 一 A r C H 2 1 9 9 1 9 2 m 1 H H一 5 a 1 6 2 1 5 6 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MH z C D 3 O D 8 1 5 8 2 1 3 2 4 1 2 9 3 1 1 3 6 7 2 2 6 8 4 6 1 6 5 8 6 5 5 9 5 4 9 4 5 2 3 1 3 2 9 0 HR E S I M S m z 2 8 2 1 6 9 8 M H 计算值 c15 H 2 3 N O 4 H 2 8 2 1 7 0 5 化合物4 b 投入3 0 6 8 m g O 5 9 m m o 化合物 3 b 用反相高效液相色谱分离 流动相为 I 甲醇 水 4 0 6 0 得白色固体 1 3 5 0 m g 收率9 l H N M R 3 0 0 M H z C D 3 O D 8 7 3 2 7 1 1 m 4 H A 卜 一 H 3 8 6 3 8 O m 2 H 一C H 2 O H 3 7 0 3 6 0 m 2 H H 4 H 一 3 3 0 3 2 9 5 m 1 H H 2 2 9 8 2 6 0 m 6 H H 6 一C H 2 N A r C H 2 一 1 9 9 1 9 2 i n 1 H H 5 a 1 6 2 1 5 4 m 1 H H 5 b o C N Mt l 7 5 MH z C D O D 1 4 0 4 1 2 8 4 1 2 8 0 1 2 5 6 7 2 2 6 8 4 6 1 6 5 8 6 5 5 8 4 5 2 3 2 2 2 9 0 HR E S I MS m z 2 5 2 1 5 9 6 M H 计算值 C 1 4 H2 lN O 3 H 2 5 2 1 6 0 0 化合物 4 c 投入 3 0 9 1 m g O 5 7 m m o 1 化合物3 c 用反相高效液相色谱分离 流动相为 V 甲醇 水 4 0 6 0 得白色固体 1 0 9 5 m g 收率 7 1 H N M R 3 0 0 M H z C D 3 O D 8 7 2 5 7 2 O m 2 H A r H 7 0 5 6 9 9 m 2 H A r H 3 8 6 3 8 O m 2 H C H2 O H 3 7 0 3 6 0 m 2 H H 一 4 H 一 3 3 0 l d d 8 4 5 1 H z 1 H H 2 2 9 7 2 6 8 m 6 H H C H 2 N 一 A r I H 2 2 0 1 1 9 5 m 1 H H 5 a 1 6 4 1 5 8 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MHz C D 3 O D 1 3 6 1 1 2 8 4 1 2 9 9 1 1 4 7 7 2 2 第 7期 江富祥等 由 1 5 二羟基多羟基烃合成哌啶衍生物 7 7 3 6 8 5 6 1 7 5 8 8 5 5 5 4 5 2 3 1 3 2 9 0 H R E S I M S m z 2 7 0 1 5 0 3 M H 计算值 c14 H 2 0 F N O 3 H 2 7 0 1 5 0 5 化合物 4 d 投入 2 6 7 0 m g O 5 1 m m o 1 化合物 3 d 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 4 0 6 0 得白色固体6 9 3 m g 收率为5 2 O H N M R 3 0 0 M H z C D 3 O D 6 7 2 5 7 2 O m 2 H A H 7 0 1 6 9 7 m 2 H A r H 3 8 6 3 8 O m 2 H 一C H 2 O H 3 7 0 3 6 O m 2 H H 4 H 3 3 O 1 d d J 8 6 5 3 Hz 1 H H 2 2 9 5 2 6 7 m 6 H H 6 C H 2 N A r C H 2 1 9 9 1 9 3 m 1 H H 5 a 1 5 9 1 5 5 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MHz C D 3 O D 6 1 3 0 9 1 2 9 9 1 2 7 6 1 2 6 9 1 2 3 9 7 2 1 6 8 4 6 1 5 5 8 6 5 4 1 4 5 1 3 1 4 2 9 0 2 5 5 H R E S I MS m z 2 7 0 1 5 0 3 M H 计算 值 C l4 H2 o F N O 3 H 2 7 0 1 5 0 5 化合物 4 e 投入 2 7 2 0 m g 0 5 4 m mo 化合物 3 e 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 2 0 8 0 得无色糖浆状化合物 7 8 0 m g 收率 6 2 H N MR 3 0 0 MH z C D O D 6 3 8 4 3 7 9 m 2 H 一C H 2 O H 3 7 0 3 6 0 m 2 H H4 H 3 3 3 3 3 2 7 m 2 H 一C H 2 N HC O 一 3 0 2 2 6 O m 5 H H 6 一C H 2 N 一 I 4 2 1 9 6 s 3 H C H 3 C O 一 1 9 4 1 9 0 m 1 H H 3 a 1 5 9 1 5 3 m lH H 一 3 b C N MR 7 5 MH z C D 3 O D 1 7 0 9 7 1 9 6 8 6 6 2 8 5 8 8 5 2 3 4 4 9 3 6 9 2 8 9 2 1 2 H R E S I M S m z 2 3 3 1 4 9 8 M H 计算值 c10 H 2 0 N 2 0 4 H 2 3 3 1 5 0 1 化合物4 f 投入2 5 8 0 m g O 5 m m o 化合物 3 f 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 1 0 9 0 得淡黄色糖浆状物质 5 7 1 m g 收率 4 7 H N l V I R 3 0 0 l V I H z C D O D 6 6 7 3 d J 7 3 H z 2 H C 3 H 3 N 2 一 3 7 9 3 6 0 m 4 H C H2 O H H 4 H 3 3 2 9 3 2 4 m 1 H H 2 2 9 3 2 5 0 m 6 H H 6 一C H2 N 一 A r C H2 一 1 9 9 1 9 3 m 1 H H 一 5 a 1 7 8 1 7 3 m 1 H H 一 5 b C N Mr t 7 5 MH z C D 3 O D 8 1 3 4 3 1 3 1 4 1 2 2 6 7 3 5 7 3 1 7 1 4 6 0 3 5 2 3 4 4 5 2 6 8 2 9 0 2 2 6 H R E S I M S m z 2 4 2 1 4 9 7 M H 计算值 c1 1 H 19 N 3 0 3 H 2 4 2 1 5 0 5 化合物 4 g 投入 2 5 9 2 m g O 5 3 m m o 1 化合物 3 g 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 5 9 5 得无色糖浆状物质5 2 1 m g 收率为4 5 H N M R 3 0 0 M H z D 0 3 7 2 3 6 4 m 2 H C H 2 O H 3 6 0 3 4 5 m 2 H H 4 H 3 2 8 6 d d J 9 5 4 3 H z 1 H H 2 2 7 8 2 3 6 m 6 H H 6 一C H2 C H2 N 一 2 1 4 s 6 H C H 3 一 1 8 1 1 7 6 m 1 H H 5 a 1 4 4 1 3 8 m 1 H H 5 b C N MR 7 5 MH z D 2 0 6 7 1 7 6 8 4 6 2 8 5 6 9 5 5 1 5 0 2 4 4 9 4 4 0 2 8 9 HR E S I MS m z 2 1 9 1 7 0 8 M H 计算值 C 1 0 H 2 3 N 2 0 3 H 2 1 9 1 7 0 3 化合物4 h 投入 2 7 1 7 m g O 5 9 m m o 1 化合物3 h 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 1 5 8 5 得 白色 固体 4 7 0 mg 收率 4 2 H N MR 3 0 0 MH z D 2 0 3 7 4 3 6 8 m 2 H C H 2 O H 3 6 5 3 5 1 m 2 H H4 H 3 2 9 2 d d J 9 0 4 5 H z 1 H H 2 2 5 8 2 5 2 m 2 H H 6 2 4 8 2 4 4 m 2 H 一C H2 N 一 1 8 5 1 7 9 m 1 H H一 5 a 1 4 2 1 3 6 m 3 H H 5 b Me C H 一 0 7 4 t 7 4 H z 3 H C H 3 一 C N MR 7 5 MHz D 2 0 6 7 1 9 6 2 3 6 1 7 5 6 7 5 5 2 4 5 0 2 8 9 1 8 7 1 1 1 H R E S I M S m z 1 9 0 1 4 3 6 M H 计算值 c9 H 20 N O 3 H 1 9 0 1 4 3 8 化合物4 i 投入2 7 3 6 m g O 6 m m o 1 化合物 3 i 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 1 5 8 5 得 白色 固体 4 9 6 m g 收率 4 4 H N MR 3 0 0 MH z D 2 O 3 7 7 3 7 2 I l l 2 H C H2 O il 3 6 7 3 5 2 m 2 H H 4 H 3 3 1 1 d d J 9 7 5 1 Hz 1 H H 2 2 9 8 2 9 4 I l l 1 H Me 2 C H 2 6 9 2 6 3 1 2 c l 1 H H 6 a 2 4 9 2 4 4 m 1 H H 6 b 1 8 6 1 8 0 m 1 H H 5 a 1 4 6 1 4 2 m 1 H H S b 1 0 O d J 6 4 H z 3 H C H 3 一 0 9 5 d J 6 4 Hz 3 H C H 一 C N MR 7 5 MH z D 2 O 7 2 1 6 8 3 5 9 3 5 7 6 4 9 2 3 9 8 2 8 9 2 0 1 1 6 8 H R E S I MS m z 1 9 0 1 4 3 6 f M H 计算值 c9 H 9 N O 3 H 1 9 0 1 4 3 8 化合物4 j 投入2 5 7 3 m g O 5 4 m m o 1 化合物3 j 用反相高效液相色谱分离 流动相为 甲醇 水 2 0 8 0 得 白色固体 7 7 3 m g 收率 4 7 H N I I R 3 0 0 M H z D 2 0 3 7 4 3 7 0 m 2 H 一 C H 2 O H 3 7 0 3 5 0 m 2 H H 4 H 3 2 9 1 d d J 9 7 5 1 H z 1 H H 2 2 6 8 2 3 8 m 4 H H 6 7 7 4 应 用 化 学 第 3 0卷 一 C H 2 N 一 1 8 2 1 7 8 m 1 H H 5 a 1 5 7 1 5 3 m 3 H H 5 b C 2 H5 C H 2 一 1 1 9 1 1 4 m 2 H Me C H 2 一 0 7 7 t J 7 2 Hz 3 H C H 3 1 3 C N MR 7 5 MH z D 2 0 7 2 0 6 8 4 6 1 8 5 6 8 5 3 2 4 5 0 2 9 9 2 7 6 2 0 2 1 3 3 H R E S I M S m z 2 0 4 1 5 9 4 M H 计算值 C l o H 2 1 N O 3 H 2 04 1 5 9 4 2 结果与讨论 2 1 合成路线的选择 关于哌啶 哌啶酮及其衍生物的合成方法 文献 已有很好的总结 本文参考 R i b e s 等 合成 A u s t r a l i n e s 所采用的方法 选择 1 5 一 二羟基多羟基烃化合物1为起始原料 将羟基活化后与伯胺发生 2次s 2反应关环形成哌啶骨架的合成路线 见 S ch e m e 2 活化羟基的试剂一般用甲磺酰氯 Ms C I 但其价格比较昂贵 本文采用 比较便宜易得的乙磺酰氯 E s C 1 为活化剂 在环化反应 2 3 a 3 j 中 通常投入过量的胺类化合物参与反应 既是反应试剂又是溶剂 反应收率在 7 4 9 4 之间 在化合物 3 a 一 3 j中 3 一 和 4 一 位的手性构型均为 R 一 构型 从反应机理来看 由于在成环过程中发生 了 s 2反应 2 一 位手性碳 的构型应 由原来 的 构型变为 S构型 但差向异构体的比例 还需要实验证实 尚 在研究 中 2 2 温度对成环反应的影响 以化合物 3 a的合成反应为例 在固定反应时间为 1 8 h 其它条件相同时 考察了反应温度对成环反 应的影响 在 6 0 8 0 9 0 1 0 0和 1 1 0 的收率如图 1 所示 结果表 明 反 应 温度 为 6 0 cc 时 的收 率较 低 5 3 6 当反应温度在 9 0 1 0 0 时 收率最佳 可达 9 0 8 9 6 9 0 2 但进一步提高温度 收 率开始下降 可见 更高的反应温度对成环反应不 利 这可能与高温下线性分子的运动加剧 不利于成 i 环反应有关 因此 本实验确定成环反应的最佳温 度范围为 9 0 1 0 0 2 3 反应时间对成环反应的影响 同样以化合物 3 a的成环反应 为例 在反应温 度为 9 0 其它条件同 1 2节时 考察反应时间分 别为 l0 1 4 1 8 2 0和 2 4 h的目标化合物收率 结果 如表 1 所示 从表 1 可看出 在前 1 8 h 随反应时间 T e mp e r a tu r e C 图 1 不同反应温度对收率的影响 E ff e ct o f r e a ct io n t e mp e r a t u r e o n t h e y ie ld 延长 目标化合物的收率逐渐增加 由8 0 8 增至 8 9 8 1 8 h 时收率达到最大值 8 9 8 但继续 延长反应时间 收率变化不大 显然 与温度的影响相比 达到反应的平衡点后 延长反应时间对产率的 影响不明显 表 1 不 同反应 时间对收率的影响 T a b le 1 Effe ct o f r e a ct io n ti me o n t h e y ie ld En t r y Re a ctio n t ime h Yie ld E n t r y Re a ctio n t ime h Yie ld 1 1 O 8 O 8 4 2 0 8 9 6 2 1 4 8 5 2 5 2 4 8 8 2 3 l8 8 9 8 2 4 伯胺类型对成环反应的影响 在反应温度为 9 0 反应时间为 1 8 h 其它条件相同时 考察 2 一 氟苯乙胺 组胺 正丁胺和正丙胺对 成环反应的影响 结果如表 2 所示 从表2可以看出 位阻较大的伯胺反应产率比较低 而位阻相对小 的伯胺则反应产率较高 说明成环反应的产率与伯胺位阻的大小有一定关系 对于此反应一定要考虑这 一 点 适当调整反应条件 第 7期 江富祥等 由 1 5 二羟基多羟基烃合成哌啶衍生物 7 7 5 表 2 伯胺类型对收率的影响 Ta b le 2 Effe ct o f t h e p r im a r y a n lin e o n th e y ie ld En t r y S t y le o f p r ima r y a min e Yie ld En t r y S t y le o f p r ima r y am in e Yie ld 1 0 一 F P h CH2 CH2 NH2 7 7 4 3 CH3 CH2 CH2 CH2 NH2 8 5 0 2 4 I mCH2 CH2 NH2 7 8 9 4 CH3 CH2 CH2 NH2 9 2 5 3 结论 以 1 5 一 二羟基多羟基烃类化合物为起始原料 通过磺酰化反应生成磺酸酯 在弱碱性条件下与伯 胺反应生成哌啶环 得到多羟基哌啶类衍生物 温度对成环反应有较大影响 成环反应收率在 7 4 一 9 4 之间 本实验合成路线简洁 反应条件温和 原料价廉易得 产率较高 不失为合成该类化合物的一 个好方法 参考文献 1 D r ig u e z H T h i e m J G ly co s i ce n ce S y n t h e s i s o f S u b s t r a t e A n a l o g s a n d M im e t ics M B e r l i n S p r i n g e r 1 9 9 9 1 5 7 1 8 6 2 F r a s e r R e id B O T a t s u t a K T h e m J G l y co s cie n ce C h e mi s t r y a n d C h e mi ca l B i o l o g y M V o 1 3 B e r l i n S p r in g e r 2 0 0 1 2 5 41 2 5 4 9 3 M a r t i n 0 R C o mp a i n P E d s I m i n o s u g a r s R e ce n t I n s i g h t s i n t o T h e i r B io a ct i v i t y a n d P o t e n t ial a s The r a p e u t i c A g e n t s in C u r r T o p M e d C h e m M N e t h e rla n d B e n t h a m 2 0 0 3 3 5 4 7 1 5 9 1 4 A lp e r J S u g a r S e p ar a t e s Hu m a n s f r o m A p e s J S ci e n ce 2 0 0 1 2 9 1 5 5 1 2 2 3 4 0 5 Mi t r a k o u A T o u n t a s N R a p t i s A E e t a 1 L o n g t e r m E f f e ct i v e n e s s o f a N e w A lp h a g l u co s i d a s e I n h ib i t o r B A Y m1 0 9 9 mi g li t o 1 in I n s u li n t r e a t e d T y p e 2 D ia b e t e s Me l li t u s J D ia b e t e s Me d 1 9 9 8 1 5 8 6 5 7 6 6 0 6 B u t t e r s T D D w e k R A P la t t