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1 第一章 药物效应动力学 1 药物作用与药理效应 药物作用 是指药物对机体细胞的间的初始作用 是动因 是分子反应机制 有 其特异性 药理效应 是机体器官原有功能水平的改变 是药物作用的结果 功能提高称兴 奋 功能降低成为抑制 麻痹 药物作用的选择性 在一定的剂量下 药物对不同的组织器官作用的差异性 药物作用的特异性取决于药物的化学结构 这就是构效关系 2 药物作用的临床效果 治疗作用 是指药物作用的结果有利于改变病人的生理 生化功能或病理过程 使患病的机体恢复正常 1 对因治疗 用药目的在于消除原发致病因子 彻底治愈疾病 成对因治疗 或 称治本 2 对症治疗 用药目的在于改善症状 称对症治疗 或称治标 3 补充治疗 也称替代疗法用药的目的在于补充营养物质或内源性活性物质的不 足 不良反应 凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应 1 副作用 在治疗剂量下 药物产生的与治疗目的无关的其他效应 2 毒性反应 药物剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应 急性毒 性 慢性毒性和特殊毒性如致癌 致畸 致突变等 3 后遗效应 停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 4 停药反应 反跳 突然停药原有的疾病加剧 5 变态反应 过敏反应 药物产生的病理性免疫反应 6 特异质反应 少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应 二 药物剂量与量效关系 1 剂量效应关系药理效应与剂量在一定范围内成正比例 剂量反应曲线药理效应为纵坐标 药物剂量或浓度为横坐标做图得量效曲线 2 2 量反应药理效应以数或量表示 最小有效浓度 Cmin 药物产生最小效应的浓度 最小有效量亦称阈剂量 药物产生最小效应的剂量 最大效应 效能 Emax 药物产生最大效应的能力 个体差异 效价强度能引起等效反应的药物相对浓度或剂量 3 质反应药理效应用全或无 阳性或阴性表示 半数有效量 ED50 引起半数试验动物反应的药物剂量 半数有效浓度 EC50 引起半数试验动物反应的药物剂量 中毒量引起中毒的剂量 最小中毒量引起中毒的最小剂量 致死量引起动物死亡的剂量 半数致死量 LD50 引起半数试验动物死亡的药物剂量 极量最大治疗量 治疗指数 TI TD50 ED50 or TC50 EC50 or LD50 ED50 三 药物的作用机制 药物的作用机制或称药物作用原理是研究药物作用的道理 即药理效应是如何产 生的 1 理化反应 2 参与或干扰细胞代谢过程 伪品掺入 counterfeit incorporation 抗代谢药 antimetabolites 3 影响生理物质转运 4 对酶的影响 5 作用于细胞膜的离子通道 6 影响核酸代谢 affecting nucleotide acid metabolism 7 非特异性作用 8 受体学说 四 药物与受体 3 1 受体是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分 能识别周围环境中的某些物质 并与之结合 并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应 受体的性质 a 灵敏性 b 特异性 c 饱和性 d 可逆性 R L RL 效应 E S ES ES E 代谢物质 e 多样性 2 配体能与药物特异性结合的物质 如神经递质 激素 自体活性物质或药物 3 受体与药物的相互作用 1 占领学说 Occupation theory by Clark 1926 药物作用强度与药物占领受体的数量成正比 药物与受体的相互作用是可逆的 药 物浓度与效应服从质量作用定律 药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度 单位面积或单位容积内受体总数 被占领的受体数目增多时 药物效应增强 当全部受 体被占领时 药物效应达 Emax A R AR E KD A R AR KD 解离常数 由于 RT R AR RT 代表受体总数 AR RT A KD A 因为只有 AR 是有效的 E Emax AR RT A KD A 当 A 0 E 0 当 A KD AR RT 100 Emax AR max RT 当 AR RT 50 EC50 KD A KD 代表药物与受体的亲和力 mole 即药物与受体结合的能力 KD越大 亲和力越低 pD2 logKD 内在活性 intrinsic activity by Ariens 1954 即药物激动受体的能力 0 100 E Emax AR RT 储备受体 spare receptors by Stephenson 1956 4 沉默受体 silent receptors 2 速率学说 rate theory 3 二态学说 two model theory 1 激动药与拮抗药 1 激动药 agonist 与受体有亲和力又有内在活性药物 完全激动药 full agonist 1 部分激动药 partial agonist mixed agonist 与受体有亲和力 但内在活性较弱 1 2 拮抗药 antagonist 与受体有亲和力 而无内在活性的药物 0 竞争性拮抗药 competitive antagonist 与激动药竞争同一受体的拮抗药 配体 L 拮抗药 I RT R LR IR LR RT L KD L LR RT L L KD 1 I KI 药物的作用取决于 I KI I 浓度愈高或 KI愈小 效应低 拮抗作用强 如果 LR RT 100 激动药的量效反应曲线可以被竞争性拮抗药平行右移 如果增加竞 争性激动药浓度 仍可达到 Emax E Emax L KD L L L KD 1 I KI L L 1 L KI L L 是剂量比 dose ratio 如将 L 到 L L 倍 即能克服 I 的拮抗作用 pA2是拮抗参数 antagonism parameter 当有一定浓度的拮抗药存在时 激动剂增加 1 倍时才能达到原效应 此时拮抗药的负对数即拮抗参数 pA2 log I logKI 非竞争性拮抗药 noncompetitive antagonist 与激动剂作用于同一受体 但结合牢固 分解慢或是不可逆的 或作用于相互关联的不同受体 五 受体类型 1 门控离子通道型受体 ligand gated channel receptors receptors containing ion channel N GABA 受体等属门控离子通道型受体 2 G 蛋白偶联受体 G protein coupling receptor Gs Si Gt transducin Go D 5 HT M 阿片 嘌呤 PG 等受体属 G 蛋白偶联受体 3 具有酪氨酸激酶活性受体 tyrosine kinase activity receptor 5 胰岛素 insulin 上皮细胞生长因子 epidermal growth factor EGF 血小板衍生的生 长因子 platelet derived growth factor PDGF 转化生长因子 transforming growth factor TGF 胰岛素样生长因子 insulin like growth factor 等受体属具有酪氨酸激酶活性的受体 4 细胞内受体 cellular receptor 甾体激素 vitamin A D 甲状腺激素等受体属细胞内受 体 5 细胞因子受体 cytokin receptor 白细胞介素 interleukin 红细胞生成素 erythropoietin 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 granulocyte macrophage colony stimulating factors 粒细胞集落刺激因子 granulocyte colony stimulating factor 催乳素 prolactin 淋巴因子 lymphokines 等受体属细胞因子受体 六 第二信使 the second messenger 1 环磷腺苷 cyclic adenosine 3 5 monophosphate cAMP D1 H2 Gs cAMP D2 M opioid GI cAMP 2 环磷鸟苷 cyclic guanosine 3 5 monophosphate cGMP 3 肌醇磷脂 phosphatidyl inositol 1 H1 5 HT1 M1 M3 等受体通过肌醇磷脂 4 钙离子 calcium ion 七 受体的调节 the regulation of receptor 1 向下调节 down regulation 受体脱敏 receptor desensitization 受体长期反复与激动药接 触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低 如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性 2 向上调节 up regulation 受体增敏 receptor hypersitization 受体长期反复与拮抗药接 触产生的受体数目增加或对药物的敏感性升高 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 rebound 第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学 一 药物的体内过程 吸收 分布 代谢和排泄 1 药物的吸收 吸收是指药物从用药部位进入血循环的过程 口服药物吸收后经门静 脉进入肝脏 有些药物首次进入肝脏就被肝药酶代谢 进入体循环的药量减少 称为 6 首关消除 经过肝脏首关消除过程后 进入体循环的药量与实际给药量的相对量和速 度 称生物利用度 药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式 但多数药物是以简单扩散 的物理机制转运 扩散速度除取决于膜的性质 面积及膜两侧的浓度梯度外 还与药 物的性质有关 分子小 脂溶性大 极性小 非解离型的药物易通过生物膜 药物的 解离度也因其 pKa 酸性药物解离常数的负对数 及所在溶液的 pH 不同而不同 非解 离型 分子态 药物可以自由通过生物膜 离子型 解离型 药物不易通过生物膜 多数药物为弱酸性或弱碱性药物 弱酸性药物在酸性环境中解离少 分子态多 易通过生物膜 弱碱性药物则相反 由于膜两侧 pH 不同 当分布达平衡时膜两侧的药 量会有相当大的差异 2 药物的分布 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程 影响分布的因素 药物本身的物理化学性质 包括分子大小 脂溶性 pKa 等 药物与血浆蛋白 结合率 结合药不能通过生物膜 只有游离药物才能向组织分布 组织器官的屏障 作用 如血脑屏障 胎盘屏障 细胞膜两侧体液的 pH 如细胞内液 pH 约为 7 0 略低于细胞外液 约 7 4 弱碱性药在细胞内浓度略高 弱酸性药在细胞外液浓 度略高 根据这一原理 弱酸性药苯巴比妥中毒时 用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使 脑组织中药物向血浆转移 并减少肾小管的重吸收加速自尿排泄 分布容积 Vd 等于体内总药量 mg 与血药浓度 mg L 的比值 即 Vd A mg C mg L 单位为升 L 3 药物的生物转化又称代谢 是指药物在体内多种药物代谢酶 尤其肝药酶 作 用下 化学结构发生改变的过程 肝脏微粒体的细胞色素 P 450 酶系统 是肝内促进药物代谢的主要酶系统 简称 肝药酶 肝药酶具有活性有限 个体差异大 易受药物的诱导和抑制的特点 某些药物能增加肝药酶的活性 增加药物的生物转化 称肝药酶诱导剂 反之则 称肝药酶的抑制剂 4 药物的排泄 排泄是药物从体内排出体外的过程 肾脏是药物排泄的主要器官 原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收 使药物作用时间延长 重吸收程度受尿 液 pH 影响 应用酸性药或碱性药 改变尿液的 pH 可减少肾小管对药物的重吸收 有些药物如洋地黄毒甙 部分在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后 随胆汁排入小肠 在小肠水解后游离药物又被吸收 称肝肠循环 洋地黄毒甙中毒时 可服用消胆胺 7 消胆胺可与洋地黄毒甙在肠道结合 结合物随粪便排泄 打断肝肠循环 乳汁 pH 略低 于血浆 碱性药物部分可自乳汁排泄 从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响 二 体内药量变化的时间过程 1 时量关系 时效关系 概念及其曲线 以纵座标为浓度 横座标为药后时间 体内药量随时间变化的关系 时量关系 可绘制出一条曲线 称时量曲线 若纵坐标 为效应 则药后产生的药效随时间的变化的关系 时效关系 绘制出的曲线 称时效 曲线 2 生物利用度 亦可用口服药物的时量关系曲线下面积 AUC 与静脉注射时时量 关系的曲线下面积比值来表示 即 F AUC 口服 AUC 静脉 100 三 药物消除动力学 1 一级动力学消除 体内药物按瞬时血药浓度 或体内药量 以恒定的百分比消除 称一级动力学消除 又称恒比消除 其微分方程式为 dC dt k C1 积分方程式为 Ct Co e kt 多数药物以一级动力学消除 2 零级动力学消除 体内药物单位时间内消除恒定的量称零级动力学消除 又称恒量 消除 其微分方程式为 dC dt k Co 积分方程式为 Ct Co k 部分药物当体内药量 超过机体代谢能力时则为零级动力学消除 降至最大消除能力以下时 则按一级动力 学消除 1 清除率 clearanse CL 单位时间内多少容积的药物从体内被消除干净称除率 CL K Vd 它与半衰期都是衡量药物从体内消除快慢的指标 4 连续恒速给药的动力学 一级动力学消除的药物 定时定量反复多次给药经 5 个 t1 2 后所达到的血药浓度称稳态血浓 Staady state concentration Css 此时血药浓度稳定在 下一次给药前的谷浓度和药后的峰浓度之间 任何途径给药都需经过 5 个 t1 2 达 Css 停止给药经过 5 个 t1 2 体内药物基本全部消除 当给药时间间隔为一个 t1 2 时 首次剂 量加倍可立即达到 Css 为维持 Css 所需剂量称维持量 Dm 立即达到有效血浓所需 要的剂量称负荷量 DL 当给药时间间隔为一个 t1 2 时 负荷量等于 2 倍的维持量 四 药动学参数的概念 药理学意义及各参数间的相互关系 1 半衰期 t1 2 血浆药物浓度降低一半所需时间称半衰期 t1 2 2 消除速率常数 K 单位时间内药物消除的百分速率称消除速率常数 半衰期 与消除速率常数之间的关系可用 t1 2 0 693 K 来表示 8 3 生物利用度 bioavilability F AUC op AUC iv x100 4 清除率 clearanse CL CL K Vd 5 分布容积 Vd 等于体内总药量与血药浓度的比值 即 Vd A mg C mg L 单位为升 L 它不是一个真实的体积 只能近似的说明药物在 体内分布的广狭程度 分布容积大的药物 组织分布广 反之则组织分布少 五 房室模型 药物进入机体后 从体内消除过程比较复杂 为了形象的描述药物的 体内过程 研究人员设计了多种动力学模型 1 一房室模型 即把机体看作一个均一容器 药物进入体内后立即均匀分布 2 二房室模型 把血液循环系统和血流丰富的组织器官为中央室 血流不丰富的组 织器官 如皮肤 肌肉 神经等 为周边室 药物首先进入中央室 进入中央室 的药物又向周边室分布 中央室和周边室之间分布达平衡需要一定时间过程 第四章 影响药物作用的因素及合理用药 一 影响药物作用的因素 一 药物方面因素 包括药物的剂型 联合用药配伍禁忌及药物间的 互作用 两种以上药物联合应用时 效应增强称协同作用 效应减弱称拮抗作用 临床应选用疗效协同而毒性拮抗的药物配伍应用 药物在体外配伍直接发生物理或化学的相互作用而影响药物疗效或应用后发生 毒性反应称配伍禁忌 二 机体方面因素 包括 1 年龄 小儿特别是新生儿或早产儿 各种生理功能及自身调节功能尚未发育完 全 对药物的反应比成年人更敏感 老年人血浆蛋白量较低 体内水分较少 脂肪 较多 故药物的血浆蛋白结合率低 水溶性药物分布容积小 而脂溶性药物分布容 积大 老年人肝肾功能减退 药物消除率下降 另外老年人对许多药物的反应特别 敏感 这些因素都会使同样剂量下老年人反应强烈或发生毒性反应 2 病理情况 同时存在其他疾病也会影响药物的疗效 尤其肝肾功能不足时 药物 在肝脏的生物转化及肾排泄功能发生障碍 消除速率变慢 易发生毒性反应 适当 延长给药间隔或减少给药量可解决 2 其他 如性别 遗传异常 心理因素等也会影响药物的作用 9 4 机体对药物的反应性 机体对药物的反应性可因人 因时以及用药时间的长短等 而异 连续用药后机体对药物的反应性降低 需增加剂量才能恢复原效应 称耐受 性 病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物的敏感性降低称耐药性 又叫抗药性 短 期内反复应用数次后药效降低甚至消失称快速耐受性 长期连续使用某种药物 停 药后发生主观不适或出现严重的戒断症状称依赖性 前者是精神依赖 又称习惯性 后者是物质依赖 停药会出现严重的生理机能紊乱 对机体产生危害 又称成瘾性 无病情需要而大量长期应用药物称药物滥用 麻醉药品的滥用不仅对用药者危害大 对社会危害也极大 二 合理用药原则 合理用药应达到既能充分发挥药物疗效 又要避免或减少不良反应 据此提出几 条原则 1 明确诊断 针对适应症选药 2 根据药理学特点选药 3 了解和掌握影响药物作 用的各种因素 4 对因 对症治疗并举 5 对病人始终负责 密切观察用药后的反应 及时调整剂量或更换药物 第五章第五章 传出神经系统药理概论传出神经系统药理概论 第一节第一节传出神经系统的分类传出神经系统的分类 第二节第二节传出神经系统的递质和受体传出神经系统的递质和受体 作用于传出神经系统的药物主要影响作用于传出神经系统的递质和受体的功能 即通过影响递质的合成 贮存 释放 代谢等环节或直接与受体结合产生生物效应 一 传出神经系统的递质 一 化学传递学说发展 二 传出神经突触的超微结构 三 传出神经递质的生物合成 贮存 NA 生物的合成主要在神经末梢 酪 氨酸进入神经元后 经羟化酶催化生成多巴 再经脱羧酶催化生成多巴胺 进入囊泡 由多巴胺 羟化酶催化 合成为 NA 并与 ATP 和嗜铬颗粒蛋白结合 贮存于此 在 整个合成过程中酪氨酸羟化酶是作为一种限速酶 ACh 的合成主要在胆碱能神经末梢 与其合成有关的酶胆碱乙酰化酶和乙酰辅酶 10 A 胆碱和乙酰辅酶 A 在胆碱乙酰化酶催化下合成 ACh 进而转运至囊泡与 ATP 和囊 泡蛋白并存 四 传出神经递质的释放 1 胞裂外排 2 量子化释放 3 其他释放机制 共同传递 五 传出神经递质的消失 Ach 作用的消失主要通过被突触间隙的乙酰胆碱酶 AchE 所分解 每一分子的 AchE 在一分钟内能完成水解 105分子的 Ach 其中水解产物胆碱可被摄入神经末梢 作为 Ach 再合成原料 NA 的失活主要依赖于神经末梢的摄取 即为摄取 1 释放量的 NA 约有 75 90 被 这种方式所摄取 摄取进入神经末梢突触的 NA 可进一步转运进入囊泡中贮存 即为 囊泡摄取 部分未进入囊泡的 NA 可被胞质液中线粒体膜上的单胺氧化酶 MAO 破 坏 许多非神经组织如心肌 血管 肠道平滑肌也可摄取 NA 即为摄取 2 这种摄取方 式对 NA 的摄取量较大 但其亲合力则远低于摄取 1 且被摄取 2 摄入组织的 NA 并不 贮存而很快被细胞内儿茶酚氧位甲基转移酶 COMT 和 MAO 所破坏 因此可认为 摄取 1 为贮存型摄取 摄取 2 为代谢型摄取 二 传出神经系统的受体 一 受体命名 能与 Ach 结合的受体称为乙酰胆碱受体 可分为毒蕈碱 型胆碱受体 M 胆碱受体 和烟碱型胆碱受体 N 胆碱受体 可与 NA AD 结合的 受体称肾上腺素受体 可分为 肾上腺素受体 受体 和 肾上腺素受体 受 体 二 受体分型 1 胆碱受体亚型 五种亚型 M1 M2 M3 M4 M5 2 N 胆碱受体亚型 Nm受体 Nn受体 3 肾上腺素受体分型 受体亚型主要为 1 2两种亚型 其中 1 2 受体已被克隆出六种亚型基因 而 受体进一步分为 1 2 3三种亚型 三 受体功能及其分子机制 1 M 胆碱受体 鸟核苷酸结合调节蛋白 G 蛋白 耦联的超级家族受体 11 2 N 胆碱受体 配体门控离子通道型受体 3 肾上腺素受体 G 蛋白耦联受体 第三节第三节 传出神经系统的生理功能传出神经系统的生理功能 机体的多数器官都接受上述两类神经的双重支配 而产生效应往往相互拮抗 同 时兴奋时 占优势的神经效应通常会显现出来 如窦房结 当肾上腺素能神经兴奋时 引起心率加快 但胆碱能神经兴奋时则引起心率减慢 是以后者效应为优势的 故两类 神经兴奋时 常表现为心率减慢 作用部位及功能见表 1 表 1 传出神经系统的主要受体功能 生理指征肾上腺素受体兴奋胆碱受体兴奋 类型效应效应 心脏 心率 收缩力 传导 自律性 1 1 1 1 动脉静脉 1 2 1 2 收缩 舒张 无作用 无作用 气管支气管 2 舒张 收缩 胃壁 肠壁 括约肌 1 2 2 1 2 2 2 1 舒张 舒张 收缩 收缩 收缩 舒张 胆囊胆道 2 舒张 收缩 膀胱逼尿肌 三角肌与括约 肌 2 1 舒张 收缩 收缩 舒张 平 滑 肌 瞳孔开大肌 瞳孔扩约肌 睫状有肌 1 2 收缩 散 舒张 远 M 受 体 无作用 收缩 瞳 收缩 近 腺 体 汗腺分泌 1 手心 交 12 唾液腺分泌 1 K 和 H2O 淀粉酶 K 和 H2O 支气管 腺体 1 2 减少 增加 分泌 代 谢 肝脏糖代谢 骨骼肌糖代谢 脂肪代谢 1 2 2 1 2 3 糖原分解 异生 肝糖原分解 脂肪分解 无作用 无作用 无作用 第四节第四节 ENS 药物的作用形式和分类药物的作用形式和分类 一 基本作用形式 1 直接作用于受体 2 影响递质合成 转运 贮存 释放与失活 二 药物的分类 第六章第六章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药 第一节 M 胆碱受体激动药 一 胆碱酯类 乙酰胆碱 ACh 为胆碱能神经递质 其性质不稳定 极易被体内 AChE 水解 故毒性较小 因作用广泛 选择性差 主要用于动物实验 药理作用与机制 1 心血管系统 1 血管舒张 静脉注射小剂量本药可使全身血管舒张而造成血压短暂下降 并 伴有反射性心率加快 其舒血管作用主要机制是由于激动血管内皮细胞 M3亚型 导 致内皮依赖性舒张因子 EDRF 即一氧化氮 NO 释放 从而引起邻近平滑肌细胞 松弛 2 减慢心率 亦称负性频率作用 ACh 能使窦房结舒张期自动除极延缓 复极 化电流增加 从而延长动作电位达阈值的时间 导致心率减慢 3 减慢房室结和浦肯野纤维传导 即为负性传导作用 ACh 可延长房室结和浦 肯野纤维的不应期 使其传导减慢 4 减弱心肌收缩力 即为负性肌力作用 心室的胆碱能神经支配较少 因此 13 尽管 ACh 对心室肌有一定抑制作用 但它对心房收缩的抑制作用大于心室 ACh 除了 对心室肌的直接抑制作用以外 还能间接通过减弱支配心室的交感神经活动 抑制心 室收缩力 这是由于迷走神经末梢与交感神经末梢紧密相邻 迷走神经末梢所释放的 ACh 可激动交感神经末梢突触前膜 M 胆碱受体 抑制交感神经末梢 NA 释放 从而使 心室收缩力减弱 5 缩短心房不应期 ACh 不影响心房肌的传导速度 但可使心房不应期及动作 电位时程缩短 即为迷走神经作用 2 胃肠道 ACh 可明显兴奋胃肠道 增加其收缩幅度和张力 也可增加胃肠平滑 肌蠕动 并可促进胃肠分泌 产生恶心 暧气 呕吐 腹痛及排便等症状 3 泌尿道 ACh 可增强泌尿道平滑肌的蠕动和膀胱逼尿肌的收缩 使膀胱最大自 主排空压力增加 降低膀胱容积 同时舒张膀胱三角区和外括约肌 导致膀胱排空 4 其他 ACh 可增加多种腺体的分泌 收缩支气管 兴奋颈动脉窦和主动脉弓的 化学感受器 当 ACh 局部滴眼时 可致瞳孔收缩 调节于近视 此外 ACh 尚可作用 于自主神经节和骨骼肌的神经肌肉接头的胆碱受体 使交感 副交感神经节兴奋 肌 肉收缩 由于 ACh 不易进人中枢 故尽管中枢神经系统有胆碱受体存在 外周给药很 少产生中枢作用 醋甲胆碱 醋甲胆碱作用时间较长 主要用于口腔粘膜干燥症 偶用于支气管高敏性的诊断 卡巴胆碱 卡巴胆碱不易被胆碱酯酶水解 作用时间较长 但选择性差 作用广泛 副作用 较多 且阿托品对它的解毒效果差 故较少全身给药 目前主要用于局部滴眼以治疗 青光眼 贝胆碱 贝胆碱不易被胆碱酯酶水解 可用于术后腹气胀 胃张力缺乏症及胃滞留症等的 治疗 也可用于手术后尿潴留及口腔粘膜干燥症的治疗 二 生物碱类 毛果芸香碱 毛果芸香碱 pilocarpine 匹鲁卡品 是从南美洲小灌木毛果芸香属植物中提出 14 的生物碱 药理作用与机制 能直接作用于副交感神经 包括支配汗腺交感神经 节后 纤维支配的效应器官的 M 胆碱受体 尤其对眼和腺体作用较明显 1 眼 1 缩瞳 本药可激动瞳孔括约肌的 M 胆碱受体 表现为瞳孔缩小 2 降低限内压 毛果芸香碱通过缩瞳作用可使虹膜向中心拉动 虹膜根部变薄 从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大 房水易于经滤帘进人巩膜静脉窦 使眼内压 下降 3 调节痉挛 毛果芸香碱激动睫状肌 M 受体使环状肌纤维向瞳孔中心方向收 缩 造成悬韧带放松 晶状体由于本身弹性变凸 屈光度增加 此时只适合于视近物 而难以看清远物 毛果芸香碱的这种作用称为调节痉挛 2 腺体 毛果芸香碱 10 15mg 皮下注射 可明显增加汗腺 唾液腺的分泌 此外 其他腺体如泪腺 胃腺 胰腺 小肠腺体和呼吸道腺体分泌亦增加 3 平滑肌 除兴奋眼内瞳孔括约肌和睫状肌外 本药还能兴奋肠道平滑肌 支气 管平滑肌 子宫 膀胱及胆道平滑肌 临床应用 1 青光眼 2 虹膜炎 不良反应 毛果芸香碱过量可出现 M 胆碱受体过度兴奋症状 可用足量阿托品 对抗 并采用对症疗法和支持疗法 第二节 N 胆碱受体激动药 烟碱 亦称尼古丁 由烟叶中提取 可兴奋自主神经节 NN受体和神经肌肉接头的 NM胆碱受体 由于烟碱作用广泛 复杂 故无临床实用价值 仅具有毒理学意义 第七章第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶可分为乙酰胆碱酯酶 AChE 和假性胆碱酯酶两类 前类亦称真性胆碱 酯酶 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙 后一类胆碱酯酶对乙酰胆碱特异性较低 下面所提及的主要是乙酰胆碱酯酶 AChE AChE 通过下列三个步骤水解 ACh ACh 分子中带正电荷的季铵阳离子头 以 静电引力与 AChE 的阴离子部位相结合 同时 ACh 分子中的羰基碳与 AChE 酯解部位 15 的丝氨酸的羟基以共价键结合 形成 ACh 与 AChE 的复合物 ACh 与 AChE 复合物 裂解为胆碱和乙酰化 AChE 乙酰化 AChE 迅速水解 分离出乙酸 使酶的活性恢复 抗胆碱酯酶药与 ACh 一样也能与 AChE 结合 但结合较牢固 水解较慢 使 AChE 活性受抑制 从而导致胆碱能神经末梢释放的 ACh 堆积 产生拟胆碱作用 一 易逆性抗 AChE 药 药理作用与机制 1 眼 本类药物结膜用药时可使结膜充血 并可收缩瞳孔括约肌和睫状肌 而引起 缩瞳和调节痉挛 使视力调节在近视状态 由于上述作用可促使眼房水回流 从而使 眼内压下降 2 胃肠道 不同的抗 AChE 药对胃肠道平滑肌具不同作用 新斯的明可促进胃的收 缩及增加胃酸分泌 其作用主要为阻碍了 ACh 水解所致 此外 新斯的明尚可促进小 肠 大肠 尤其是结肠 的活动 促进肠内容排出 3 骨骼肌神经肌肉接头 大多数强效抗 AChE 药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神 经肌肉接头 AChE 活性 但亦有一定的直接兴奋作用 一般认为抗 AChE 药可逆转由 竞争性神经肌肉阻断剂引起的肌肉松弛 但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的 肌肉麻痹 4 其他 由于许多腺体如支气管腺体 泪腺 汗腺 唾液腺 胃腺 小肠及胰腺 等均受胆碱能节后纤维支配 故低剂量的抗 AChE 药即可增敏神经冲动所致的腺体分 泌作用 这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩 临床应用 抗 AChE 药主要用于治疗重症肌无力 腹气胀和尿潴留 青光眼和解 救竞争性神经肌肉阻断药过量中毒 新斯的明 药理作用与机制 新斯的明 neostigmine 可抑制 AChE 活性而发挥完全拟胆 碱作用 即可激动 MN胆碱受体 此外尚能直接激动骨骼肌运动终板上的 NM受体 其 作用特点为对腺体 眼 心血管及支气管平滑肌作用弱 对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋 作用较强 体内过程 为季铰类化合物 其溴化物口服后吸收少而不规则 新斯的明既可 被血浆中的 AChE 水解 亦可在肝脏代谢 不易进人中枢神经系统 临床应用 重症肌无力 腹气胀及术后尿潴留 阵发性室上性心动过速 对抗 16 竞争性神经肌肉阻断药过量等 不良反应 与胆碱能神经过度兴奋症状相似 包括进行性流涎 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 过量时可导致胆碱能危象 表现为大量出汗 尿便失禁 瞳孔缩小 睫 状肌痉挛 前额疼痛和心律失常 还可出现胸闷和喘鸣 中毒死亡原因是呼吸衰竭或 心脏停搏 禁用于机械性肠或泌尿道梗阻病人 吡斯的明 吡斯的明的作用类似于新斯的明 起效缓慢 作用时间较长 主要用于治疗重症 肌无力 亦可用于治疗麻痹性肠梗阻和术后尿潴留 不良反应与新斯的明相似 但 M 胆碱受体效应较弱 毒扁豆碱 毒扁豆碱作用与新斯的明相似 但无直接激动受体作用 其结构为叔胺类化合物 可进入中枢 眼内局部应用时 其作用类似于毛果芸香碱 但较强而持久 表现为瞳 孔缩小 眼内压下降 吸收后外周作用与新斯的明相似 表现为 M N 胆碱受体激动 作用 进人中枢后亦可抑制中枢 AChE 活性而产生作用 临床主要用于治疗青光眼 与毛果芸香碱相比 本药奏效较快 刺激性亦较强 长期给药时 患者不易耐受 可 先用本药滴眼数次后 改用毛果芸香碱维持疗效 本药滴眼后可致睫状肌收缩而引起 调节痉挛 并可出现头痛 滴眼时应压迫内眦 以免药液流人鼻腔后吸收中毒 本药 全身毒性反应较新斯的明严重 大剂量给药时可致呼吸麻痹 依酚氯铵 依酚氯铵抗 AChE 作用明显减弱 但对骨骼肌仍有较强作用 本药显效较快 但 维持时间较短 用药后可立即改善症状 使肌肉收缩力增强 但维持时间很短 5 15 分钟后作用消失 故不宜作为治疗用药 临床上常用于诊断重症肌无力 尚可用于鉴 别在重症肌无力的治疗过程中症状未被控制是由于抗 AChE 药过量或不足 安贝氯铵 安贝氯铵作用类似于新斯的明 但较持久 主要用于重症肌无力治疗 尤其是不 能耐受新斯的明或吡斯的明的患者 加兰他敏 加兰他敏作用与新斯的明类似 可用于重症肌无力 脊髓灰白质炎后遗症等治疗 也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒 地美溴按 17 地美溴铵为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药 主要用于青光眼治疗 适 用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人 他克林 他克林能易逆性抑制中枢胆碱酯酶活性 能较长时间滞留在中枢 主要用于阿尔 茨海默病的治疗 肝毒性为本药最常见和最重要的副作用 二 难逆性抗 AChE 药 有机磷酸酯类 一 中毒机制 有机磷酸酯类作用机制为可与 AChE 牢固结合 形成难以水解 的磷酰化 AchE 使 AChE 失去水解 ACh 的能力 造成体内 ACh 大量积聚而引起一系 列中毒症状 若不及时抢救 AChE 可在几分钟或几小时内就 老化 此时即使用 AChE 复活药 也难以恢复酶的活性 必须等待新生的 AChE 出现 才可水解 Ach 此 过程可能需要几周时间 二 中毒表现 1 急性中毒 2 慢性中毒 三 中毒防治 1 预防 2 急性中毒的治疗 1 消除毒物 发现中毒时 应立即把患者移出现场 对由皮肤吸收者 应 用温水和肥皂清洗皮肤 经口中毒者 应首先抽出胃液和毒物 并用微温的 2 碳酸氢 钠溶液或 1 盐水反复洗胃 直至洗出液中无农药味 然后给予硫酸镁导泻 敌百虫口 服中毒时不用碱性溶液洗胃 因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏 眼部染 毒 可用 2 碳酸氢钠溶液或 0 9 盐水冲洗数分钟 2 解毒药物 1 阿托品 为治疗急性有机磷酸酯类中毒的特异性 高效能解毒药物 能迅速 对抗体内 ACh 的毒蕈碱样作用 由于阿托品对中枢的烟碱受体无明显作用 故对有机 磷酸酯类中毒引起的中枢症状 如惊厥 燥动不安等对抗作用较差 应尽量早期给药 并根据中毒情况采用较大剂量 直至 M 胆碱受体兴奋症状消失或出现阿托品轻度中毒 症状 阿托品化 对中度或重度中毒病人 必须采用阿托品与 AChE 复活药合并应用 的治疗措施 2 AChE 复活药 AChE 复活药是一类能使被有机磷酸酯类抑制的 AChE 恢 18 复活性的药物 常用药物有碘解磷定 氯解磷定和双复磷 碘解磷定 碘解磷定 派姆 PAM 进人体内后 与 AChE 生成磷酸化 AChE 和解磷定 的复合物 后者进一步裂解为磷酰化解磷定 同时 AChE 游离出来 恢复其水解 ACh 的活性 此外 碘解磷定也能与体内游离有机磷酸酯类直接结合 成为无毒的磷酰化 碘解磷定 由尿排出 从而阻止游离的毒物继续抑制 AChE 活性 本药对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异 如对内吸磷 马拉硫磷和对硫磷 中毒疗较好 对敌百虫 敌敌畏中毒疗效稍差 而对乐果中毒则无效 碘解磷定对骨骼肌的作用最为明显 能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功 能的恢较差 对中枢神经系统的中毒症状也有一定改善作用 由于碘解磷定不能直接 对抗体内积聚的 ACh 的作用 故应与阿托品合用 一般治疗量时 不良反应少见 剂量过大或静脉注射速度过快时 可产生轻度 乏力 视力模糊 复视 眩晕 头痛 恶心 呕吐和心率加快等 由于本药含碘 可 引起口苦 咽痛和对注射部位有刺激性 氯解磷定 氯解磷定 PAM CL 其药理作用和临床应用与碘解磷定相似 但水溶性好 水溶 液较稳定 可肌内注射或静脉注射给药 副作用较碘解磷定小 偶见轻度头痛 头晕 恶心 呕吐和视力模糊等 由于其使用方便 不良反应较少 故临床上较为常用 第八章第八章 胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药 M 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 第一节 阿托品和阿托品类生物碱 阿托品 药理作用与机制 阿托品 atropine 作用机制为竞争性拮抗 M 胆碱受体 大剂 量时对神经节的 N 受体也有阻断作用 1 腺体 阿托品通过 M 胆碱受体的阻断作用抑制腺体的分泌 其对不同腺体的抑 制作用强度不同 唾液腺与汗腺对其最敏感 其次为泪腺及呼吸道腺体 较大剂量也 减少胃液分泌 阿托品对胰腺液 肠液分泌基本无作用 2 眼 1 扩瞳 由于阿托品可阻断虹膜括约肌的 M 胆碱受体 故使去甲肾上腺素能神 经支配的瞳孔开大肌功能占优势 使瞳孔扩大 19 2 眼内压升高 由于瞳孔扩大 使虹膜退向外缘 因而前房角间隙变窄 阻碍 房水回流人巩膜静脉窦 造成眼内压升高 故青光眼患者禁用 3 调节麻痹 阿托品能使睫状肌松弛而退向外缘 从而使悬韧带拉紧 晶状体 变为扁平 其折光度降低 只适合看远物 而不能将近物清晰地成像于视网膜上 造 成看近物模糊不清 即为调节麻痹 3 平滑肌 阿托品对多种内脏平滑肌具松弛作用 它可抑制胃肠道平滑肌痉挛 降 低蠕动的幅度和频率 从而缓解胃肠绞痛 尤其对过度活动或痉挛的平滑肌作用更为 显著 阿托品可降低尿道和膀胱逼尿肌的张力和收缩幅度 但对胆管 输尿管和支气 管的解痉作用较弱 阿托品对胃肠括约肌作用常取决于括约肌的机能状态 如当胃幽 门括约肌痉挛时 阿托品具有一定松弛作用 但作用常较弱或不恒定 阿托品对子宫 平滑肌作用较弱 4 心脏 1 心率 治疗量的阿托品 0 4 0 6mg 在部分病人常可见心率短暂性轻度减 慢 可能是由于它阻断了副交感神经节后纤维上的 M1胆碱受体 即为突触前膜 M1受 体 从而减弱突触中 ACh 对递质释放的抑制作用所致 较大剂量阿托品 由于窦房 结 M2受体被阻断 解除了迷走神经对心脏抑制作用 可引起心率加快 2 房室传导 阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的房室传导阻滞和心律失常 5 血管与血压 治疗量阿托品对血管活性与血压无显著影响 大剂量的阿托品可 引起皮肤血管舒张 出现潮红 温热等症状 舒血管作用机制未明 但与其抗 M 胆碱 作用无关 可能是机体对阿托品引起的体温升高后的代偿性散热反应 也可能是阿托 品的直接舒血管作用所致 6 中枢神经系统 较大剂量 1 2mg 可轻度兴奋延脑和大脑 5mg 时中枢兴奋 明显加强 中毒剂量 10mg 以上 可见明显中枢症状 体内过程 临床应用 1 解除平滑肌痉挛 适用于各种内脏绞痛 对胃肠绞痛 膀胱刺激症状如尿频 尿 急等疗效较好 但对胆绞痛或肾绞痛疗效较差 常需与阿片类镇痛药合用 2 制止腺体分泌 用于全身麻醉前给药 也可用于严重的盗汗及流涎症 3 眼科 20 1 虹膜睫状体炎 2 验光配眼镜 阿托品具有调节麻痹作用 此时由于晶状体固定 可准确测定 晶状体的屈光度 但阿托品作用持续时间较长 其调节麻痹作用可维持 2 3 天 故现 已少用 只有儿童验光时用 因儿童的睫状肌调节机能较强 须用阿托品发挥其充分 的调节麻痹作用 4 缓慢型心律失常 阿托品可用于治疗迷走神经过度兴奋所致窦房阻滞 房室阻滞 等缓慢型心律失常 5 抗休克 对暴发型流行性脑脊髓膜炎 中毒性菌痢 中毒性肺炎等所致的感染性 体克患者 可用大剂量阿托品治疗 能解除血管痉挛 舒张外周血管 改善微循环 但对休克伴有高热或心率过快者 不用阿托品 不良反应与注意事项 阿托品作用广泛 临床上应用其中一种作用时 其他的 作用则成为副作用 常见不良反应有口干 视力模糊 心率加快 瞳孔扩大及皮肤潮 红等 但随着剂量增大 其不良反应可逐渐加重 甚至出现明显中枢中毒症状 此外 误服过量的颠茄果 曼陀罗果 洋金花或莨菪根茎等也可出现中毒症状 阿托品的最 低致死量成人为 80 130mg 儿童约为 10mg 阿托品中毒解救主要为对症治疗 并 可用毒扁豆碱等解救 禁忌证 青光眼及前列腺肥大等 东莨菪碱 东莨菪碱 Scopolamine 在治疗剂量时即可引起中枢神经系统抑制 表现为困倦 遗忘 疲乏 少梦 快动眼睡眠 REM 相缩短等 东莨菪碱主要用于麻醉前给药 尚可用于晕动病 帕金森病的治疗 我国用于中药麻醉的主药洋金花 其主要成分即 为东莨菪碱 因此可用东莨菪碱来代替洋金花进行中药麻醉 东莨菪碱外周作用与阿 托品相似 仅在作用强度上略有差异 禁忌证同阿托品 山莨菪碱 山莨菪碱 anisodamine 654 2 具有与阿托品类似的药理作用 但其对血管平 滑肌和内脏平滑肌的解痉作用选择性较高 主要用于感染性休克 也可用于内脏绞痛 如胃肠平滑肌痉挛 胆道疼痛等 不良反应和禁忌证与阿托品相似 但毒性较低 二 阿托品的合成代用品 一 合成扩瞳药后马托品 托吡卡胺 环喷托酯 尤卡托品等 与阿托品比较 其扩瞳作用维持时间明显缩短 故适合于一般的眼科检查 21 二 合成解痉药 1 季铵类解痉药 溴丙胺太林 普鲁本辛 2 叔胺类解痉药 贝那替秦 胃复康 三 选择性 M1受体阻断药 哌仑西平 第九章第九章 胆碱受体阻断药 胆碱受体阻断药 N 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 第一节第一节 NN受体阻断药 神经节阻断药 受体阻断药 神经节阻断药 美加明 咪噻吩 过去曾用于高血压的治疗 但因降压过于剧烈 且不良反应较多 如体位性低血压 口干 便秘 视力模糊等 故已少用 第二节第二节 NM受体阻断药 骨骼肌松弛药 受体阻断药 骨骼肌松弛药 一 除极化型肌松药 琥珀胆碱 药理作用 激动 NM受体 先出现短暂的肌束震颤 很快转为松弛 2min 达高峰 4 5min 后肌松作用消失 临床应用 1 麻醉辅助用药 2 气管内插管 气管镜 食管镜检查等短时操作 不良反应 1 呼吸肌麻痹 不能用新斯的明解救 2 肌束震颤 3 眼内压升高 4 血钾升高 5 遗传性假性胆碱酯酶活性低的特异质病人及有机磷中毒患者对其高度 敏感 6 氨基苷类抗生素和多肽类抗生素与其有协同作用 二 非除极化型肌松药 筒箭毒碱 药理作用 阻断 NM受体 使骨骼肌松弛 作用维持时间较琥珀胆碱长 临床应用 麻醉辅助用药 不良反应 1 呼吸肌麻痹 可用新斯的明解救 2 重症肌无力患者慎用 3 吸入性麻醉药如乙醚 氟烷等与之有协同作用 4 具有神经节阻断和促进 HA 释放作用 加拉碘胺 22 泮库溴铵类 近年较安全的新型肌松药 第十章第十章 肾上腺素受体激动药肾上腺素受体激动药 第一节第一节 化学和构效关系化学和构效关系 第二节第二节 a 体激动药体激动药 肾上腺素 药理作用与机制 为 a 受体激动药 l 血管 皮肤 粘膜血管以 a 受体占优势 呈显著的收缩反应 肾脏血管次之 骨骼肌血管以 2受体为主 呈舒张反应 AD 可增加冠状动脉血流量可能由于心脏舒 张期相对延长及心肌代谢产物腺苷增加所致 对脑血管及肺血管作用较弱 2 心脏 AD 激动心肌 窦房结和传导系统的 l受体从而加强心肌收缩力 加速 心率和加快传导 提高心肌的兴奋性 心脏搏出量和心排出量都增加 但可提高心肌 代谢率和兴奋性 易引起心律失常 3 血压 小剂量和治疗量 AD 使心肌收缩力增强 心率和心排出量增加 皮肤粘 膜血管收缩 均可使收缩压和舒张压升高 但是 同时舒张骨骼肌血管 可以抵消或 超过对皮肤粘膜血管的收缩作用 而使舒张压不变或下降 脉压增大 有利于血液对 各组织器官的灌注 大剂量 AD 除强烈兴奋心脏外 还可使血管平滑肌的 a1受体兴奋 占优势 尤其是皮肤 粘膜 肾脏和肠系膜血管强烈收缩 使外周阻力显著增高 收 缩压和舒张压均升高 4 支气管平滑肌 AD 激动支气管平滑肌的 2受体 舒张支气管平滑肌 AD 尚 能激动支气管粘膜的 a 受体 使之收缩 有利于消除哮喘时的粘膜水肿 此外 AD 尚 可作用于支气管粘膜层和粘膜下层肥大细胞上的 2受体 抑制抗原引起的肥大细胞释 放组胺和其他过敏性物质 5 代谢 AD 可促进肝糖原分解和糖原异生 升高血糖和乳酸 其升高血糖作用 是通过激动肝脏的 2和 a 受体而产生 AD 尚促进脂肪分解 使血中游离脂肪酸增加 这可能是由于甘油三酯酶的激活 使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油 一般认为上 述作用是通过激动脂肪细胞的 受体而产生 6 中枢神经系统 大剂量时可出现中枢兴奋症状 如呕吐 激动 肌强直 甚至 惊厥等 体内过程 23 1 吸收 口服无效 肌内注射因骨骼肌血管舒张故作用过于强烈 一般采用皮下 注射 2 代谢 外源性和肾上腺髓质分泌的 AD 进人血液循环后 立即通过摄取和酶的 降解失活 灭活 AD 和 NA 的酶主要有 COMT 和 MAO 3 排泄 主要经过肾脏排泄 临床应用 1 心脏骤停 2 过敏性休克 3 支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应 4 局部应用 与局麻药合用 鼻粘膜和齿龈止血 不良反应与注意事项 心悸 不安 面色苍白 头痛 震颤等 剂量大或注射 过快 可致心律失常或血压骤升 禁用于器质性心脏病 高血压 冠状动脉病变 甲 状腺功能亢进患者 慎用于老年和糖尿病患者 麻黄碱 麻黄碱 ephedrine 是从中药草麻黄中提取的生物碱 现已人工合成 药理作用与机制 为 a 在肾上腺素受体激动药 尚可促进肾上腺素能神经 递质的释放 与 AD 比较 本药的特点是 性质稳定 可口服 中枢兴奋作用较 显著 收缩血管 兴奋心脏 升高血压和松弛支气管平滑肌作用都较 AD 弱而持久 对代谢的影响很微弱 连续使用可发生快速耐受性 临床应用 1 蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压 2 鼻粘膜充血及鼻塞 3