环状RNA与肿瘤.docx

环状RNA与肿瘤Circular RNA (circRNA)叫做环形RNA，是一种新的内源性非编码RNA，作为RNA家族的新成员成为研究热点。不像线性RNA那样有5帽子结构和3尾巴结构，circRNA是闭合的环状结构，没有5-3极性和聚核苷酸的尾巴结构1。在包括肿瘤在内的多种疾病的研究中，发现其与疾病的潜在关联，并在其中发挥重要的调控作用，有巨大的潜力成为新型的临床诊疗靶标。最初，在二十世纪七十年代，在RNA病毒中circRNA被首先发现，可是，但是其表达水平低下，当时被认为是由于可变剪切（alternative splicing）出错形成的，甚至被认为是实验操作因素或是遗传异常造成的，没有被学术界重视2。但是，随着RNA测序技术和生物信息学的发展，显示在哺乳动物细胞中存在大量circRNA，其表达丰富、成内源性、结构保守且稳定3-5。CircRNA由特殊的末端反向互补的前体mRNA可变剪切，并首尾环化形成环状RNA。其剪接形式多种，主要可分为外显子环化（exon circularization）和内含子环化（intron circularization）。其中外显子环化circRNA有两种形成模型：套索驱动的环化（lariat-driven circularization）和内含子配对驱动的环化（intron-pairing-driven circularization）6, 7。 circRNA有以下一些特性：1.由于其闭合环状结构使其比线性RNA更稳定，不易被RNA酶降解8。 2.circRNA有丰富的多样性。 3. CircRNA多包含外显子，主要定位于细胞质并可能有miRNA响应元件（miRNA response elements, MREs）3。4.具有时空特异性3, 9。5. CircRNA多数为内源性，少数外源性。6.不同物种之间circRNA进化保守7。关于circRNA的功能研究有几个方面，最主要的一个是认为circRNA参与转录后调控，其类似于一个内源性RNA或miRNA的海绵，可以竞争性的抑制RNA/miRNA的转录调控3, 5, 10。除此之外，circRNA还可以通过抑制转录起始位点调节可变剪切或转录。此外，circRNA还可以调节其亲缘基因的表达7。研究发现miR-7与肿瘤的起始和进展密切相关11。Li等人发现在食管鳞癌中cir-ITCH有显著的下降，通过分析推测其可能和miR-7，miR-17和miR214之间有相互作用，上调ITCH水平，这会促使泛素化介导的Dvl2降解，降低原癌基因cmyc的表达，这个过程会抑制wnt信号通路起到抑制肿瘤的效果12。一项针对结肠癌的RNA测序研究发现多种circRNA在肿瘤组织中表达下降13。Ghosal等人对一系列miRNA-circRNA作用组有关的基因进行GO分析，发现其主要富集于光敏感和细胞周期调控有关的进程中，其中22个基因与乳腺癌有关，其他还有多个基因与宫颈癌和胃癌有关，有12个基因在口腔癌中显示与DNA损伤有关14。这也是第一个对circRNA和肿瘤进行一个全面性的潜在关系图谱分析。CircRNA是RNA家族中有一个值得关注的热点，尽管目前人们对其了解还很浅，距离阐明其机制还相当遥远，但是其通过参与转录调控，丰富了人们的认知。其时空特异性和稳定性使其能够成为良好的生物标志物；而其与肿瘤的关联，可望成为潜在的临床诊疗标志物，具有巨大的应用前景。参考文献1.Chen LL, Yang L. Regulation of circRNA biogenesis. RNA biology. 2015; 12(4): 381-8.2.Sanger HL, Klotz G, Riesner D, Gross HJ, Kleinschmidt AK. Viroids are single-stranded covalently closed circular RNA molecules existing as highly base-paired rod-like structures. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1976; 73(11): 3852-6.3.Memczak S, Jens M, Elefsinioti A, Torti F, Krueger J, Rybak A, et al. Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature. 2013; 495(7441): 333-8.4.Zhang Y, Zhang XO, Chen T, Xiang JF, Yin QF, Xing YH, et al. Circular intronic long noncoding RNAs. Molecular cell. 2013; 51(6): 792-806.5.Hansen TB, Jensen TI, Clausen BH, Bramsen JB, Finsen B, Damgaard CK, et al. Natural RNA circles function as efficient microRNA sponges. Nature. 2013; 495(7441): 384-8.6.Jeck WR, Sorrentino JA, Wang K, Slevin MK, Burd CE, Liu J, et al. Circular RNAs are abundant, conserved, and associated with ALU repeats. Rna. 2013; 19(2): 141-57.7.Qu S, Yang X, Li X, Wang J, Gao Y, Shang R, et al. Circular RNA: A new star of noncoding RNAs. Cancer letters. 2015; 365(2): 141-8.8.Suzuki H, Tsukahara T. A view of pre-mRNA splicing from RNase R resistant RNAs. International journal of molecular sciences. 2014; 15(6): 9331-42.9.Li Z, Huang C, Bao C, Chen L, Lin M, Wang X, et al. Exon-intron circular RNAs regulate transcription in the nucleus. Nature structural & molecular biology. 2015; 22(3): 256-64.10.Taulli R, Loretelli C, Pandolfi PP. From pseudo-ceRNAs to circ-ceRNAs: a tale of cross-talk and competition. Nature structural & molecular biology. 2013; 20(5): 541-3.11.Bahn JH, Zhang Q, Li F, Chan TM, Lin X, Kim Y, et al. The landscape of microRNA, Piwi-interacting RNA, and circular RNA in human saliva. Clinical chemistry. 2015; 61(1): 221-30.12.Li F, Zhang L, Li W, Deng J, Zheng J, An M, et al. Circular RNA ITCH has inhibitory effect on ESCC by suppressing the Wnt/beta-catenin pathway. Oncotarget. 2015; 6(8): 6001-13.13.Bachmayr-Heyda A, Reiner AT, Auer K, Sukhbaatar N, Aust S, Bachleitner-Hofmann T, et al. Correlation of circular RNA abundance with proliferation-exemplified with colorectal and ovarian cancer, idiopathic lung fibrosis, and normal human tissues. Scientific reports. 2015; 5: