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冻干基础理论 冷冻干燥概念冻结真空干燥 以下简称冻干 是一个稳定化的物质干燥过程 是将含水的物质 先冻结成固态 而后使其中的水分从固态直接升华变成气态排除 以除去水分而保存物质的方法 溶液状态的产品经冷冻处理后 先后经过升华和解吸作用 使产品中的溶剂减少到一定程度 从而阻止微生物的生成或溶质与溶剂间的化学反应 使产品得以长时间保存并保持原有的性质 真空冷冻干燥法是液态 固态 气态的过程 在冻干过程中 溶质颗粒之间的 液态桥 已被冻成 固态桥 两颗粒间的相对位置已经被固定下来 并且两颗粒之间不存在气液界面的表面张力 随着溶剂的不断升华 固桥 不断减少 但两颗粒之间的相对位置已不再发生变化 直至 固态桥 完全消失 冷冻干燥的优点和通常的干燥方法如晒干 烘干 煮干 喷雾干燥相比 有以下优点 它是在低温下干燥 不使蛋白质产生变性 使微生物之类失去生物活力 由于是低温干燥 使物质中的挥发性成分和受热变性的营养成分和芳香成分损失很小 在低温干燥过程中 微生物的生长和酶的作用几乎无法进行 能最好地保持物质原来的性状 干燥后体积 形状基本不变 复水性好 因一般系真空下干燥 氧气极少 使易氧化的物质得到了保护 能除去物质中95 99 5 的水分 制品的保存期长 冷冻干燥技术的运用医药行业如 生物工程 生物制品 疫苗 血制品 中药西制 抗菌素 兽药 保健品等 微生物和藻类方面如 各种细菌 酵母 酵素 原生动物 微细藻类的长期保存等 制作用于光学显微镜 电子扫描和透射显微镜的小组织片 食品的干燥如 咖啡 茶叶 水果 蔬菜 方便食品 高级营养品及中草药方面如 蜂王浆 蜂蜜 花粉 中草药制剂等 超细微粉的制备如 己有用冷冻干燥法制取AI2O3 Zro2 TiO2 Ba2Cu3O7 8 Ba2Ti9O10 等超微细粉的报导 其他领域的应用如 化工 以及在宇航 军队 登山 航海 探险 潮湿的木制文物 淹坏的书籍稿件等用冻干法干燥 能最大限度地保持原状 水和溶液的性质物质有固 液 汽三态 物质的状态与其温度和压力有关 如图所示 水 H2O 的状态平衡图 图中OA OB OC三条曲线分别表示冰和水 水和水蒸汽 冰和水蒸汽两相共存时其压力和温度之间的关系 分别称为溶化线 沸腾线 升华线 此三条曲线将图面分成I II III三个区域 分别称为固相区 液相区和气相区 箭头1 2 3分别表示冰溶化成水 水汽化成水蒸汽和冰升华成水蒸汽的过程 曲线OB的顶端有一点K 其温度为374 称为临界点 若水蒸汽的温度高于其临界温度374 时 无论怎样加大压力 水蒸汽也不能变成水 三曲线的交点O 为固 液 汽三相共存的状态 称为三相点 其温度为0 01 压力为610Pa 在三相点以下 不存在液相 若将冰面的压力保持低于610Pa 且给冰加热 冰就会不经液相直接变成气相 这一过程称为升华 溶液的冷冻干燥过程冻干溶液一般都是配置成含固体物质4 15 的稀溶液 溶液里水的组成 1 大部分水是以水分子的形式存在于溶液中的自由水 2 少部分是吸附于固体物质晶格间隙中或以氢键方式结合在一些极性基因团上的结合水 3 固定于生物体和细胞中的水 大部分也是可以冻结和升华的自由水 也含有一些不能冻结 很难去除的结合水 冻干的目的就是在低温 真空环境中除去物质中的自由水和一部分吸附于固体晶格间隙中的吸附水 冻干过程分为以下几个步骤 一 预冻预冻是将溶液中的自由水固化 赋予干后产品与干燥前有相同的形态 防止抽空干燥时起泡 浓缩 收缩和溶质移动等不可逆变化发生 溶液在冻结过程中 需过冷到冰点以下 其内产生晶核以后 自由水才开始以纯冰的形式结晶 同时放出结晶热 使其温度上升到冰点 随着晶体的生长 溶液浓度增加 当浓度到达共晶浓度 温度下降到共晶点以下时 溶液就全部冻结 溶液的冷冻干燥过程冷却速度愈快 过冷温度越低 所形成的晶核数量越多 晶体来不及生长就被冻结 形成的晶粒数量越多 晶粒也细 冷却速度慢 形成的晶粒数量越少 晶粒也粗大 冻干制品升华前 必须冻结到一定的温度 这个温度应设在制品的共溶点以下10至20 左右 如不经过预冻直接抽真空 当压力降到一定程度时 液体就会被抽去 这种情况也叫蒸发 这种蒸汽叫做不饱和蒸汽 如果制品冻结不实而抽真空 液体中的气体迅速逸出而引起 沸腾 的现象 制品如在 沸腾 中冻结 有部分可能逸出瓶外 引起药物损失或使制品表面凹凸不平 由此可见 共溶点的温度是保证产品正常干燥的最安全的温度 只能比它低 不能高于共溶点温度 二 升华干燥 一次干燥 将冻结后的产品置于一闭的真空容器中加热 其冰晶就会升华成水蒸气逸出而使产品脱水干燥 干燥是从外表面开始逐步向内推移的 冰晶升华后残留的空隙变成尔后升华水蒸气的逸出通道 升华所需的热量由以下几种途径得到 固体的传导 辐射 气体的对流 冻干理论知识 溶液的冷冻干燥过程产品升华时受以下几个温度限制 产品冻结部分的温度应低于产品共溶点的温度 产品干燥部分的温度要低于其崩解温度或容许的最高温度 不烧焦或性变 最高搁板温度 三 解析干燥 二次干燥 第一阶段干燥是将水以冰晶的形式除去 因此其温度和压力都必须控制在产品共溶点以下 才不使冰晶溶化 对于吸附水 由于其吸附能量高 如果不提供足够的能量 水就不可能从吸附中解析出来 为了使解析出来的水蒸气有足够的推动力逸出产品 必须使产品内外形成较大的蒸汽压差 所以箱体内要保持高真空 第二阶段干燥后 产品残余水分的含量一般可以控制在0 4 4 之间 冻干理论知识 冻干过程的几个关键概念共晶温度几种物质组成的混合溶液 在冻结过程中 开始时某些组分结晶析出 使剩下的溶液浓度发生变化 当达到某一温度或温度区域时 其液态和所形成的固态中的组分完全相同 这时的溶液称为共晶溶液 这时的温度或温度区间称为该溶液的共晶点或共晶区 也称为完全固化温度 它是产品在冷却过程中从液态结束转向固态的最高温度 共晶温度为冻干过程中预冻应达到的最高温度 一般预冻过程应低于其共晶温度10 20 共溶温度固态混合溶液在升温融化过程中 当达到某一温度时 固体中开始出现液态此温度称为溶液的共溶点 或称开始溶化温度 它是产品升温过程中从固态开始出现液态的最低温度 在一次干燥中物料冻结层温度一定要低于共溶点 共晶点的测定有电阻测定法 热差分析测定 低温显微镜直接观察 数字公式计算测定 溶液冻结过程中 由于离子的漂移率随温度的下降而逐步降低 电阻增大 只要有液体存在 电流就可流动 一旦全部冻结 带电离子不能移动 电阻会忽然增大 根据这个原理 测出溶液的共晶点 冻干过程的几个关键概念塌陷温度 冻干时物料中的冰晶消失 原先为冰晶所占据的空间成为空穴 因此冻干层呈多孔蜂窝状海绵体结构 此结构与温度有关 当蜂窝状结构体的固体基质温度较高时 其刚性降低 当温度达到某一临界值时 固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构 空穴的固形物基质壁将发生塌陷 原先蒸汽扩散的通道被封闭 此临界温度称为冻干物料的崩溃温度或塌陷温度 玻璃化转变温度 当温度降低时 液态转变为固态 有两种不同状态 晶态和非晶态 在非晶态固体材料中 原子 离子或分子的排列是无规则的 因为人们已习惯将融化物质在冷却过程中不发生结晶的无机物质称为玻璃 所以后来逐见地将其他非晶态均称为玻璃态 由于在药品冻干中要求更加严格 希望药品在冻干过程中处于玻璃化温度以下 但这里玻璃化转变温度不是指完全的玻璃化 因为完全的玻璃化是指整个样品都形成了玻璃态 实现完全玻璃化要求极高的降温速率 几乎是不可能的 冻干过程的玻璃化温度指最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度 因为在冻结过程中随着冰晶的析出 剩余溶液的浓度逐渐增加 当达到一定浓度时 剩余的水分不再结晶 此时的溶液达到最大冻结浓缩状态 对应的温度称为最大冻结浓缩液的玻璃化转变温度 冻干的三个关键要素一 处方确定处方是最关键的步骤 溶液的组成关系到冷冻 升华等步骤的实施 处方包括 活性成分 赋形剂 工艺用水 二 重要的热力学性能 冻干工艺曲线 过冷的程度 结晶的程度 崩解温度或共晶温度 亚稳状态间隙物质的相变化 溶液的结晶热 间隙物质的熔化温度 三 好的冻干机满足GMP要求 性能卓越 能量随意调节 重演性强 冻干曲线的制定冻干曲线是表示冻干过程中产品的温度 压力随时间而变化的曲线 冻干曲线的形状与产品的性能 装量的多少 分装容器的种类 设备条件等许多因素有关 制定冻干曲线 主要确定以下参数 a 预冻速率预冻速率的快慢 对产品中晶粒的大小 活菌的存活率和升华速率有直接影响 慢冻晶粒大 产品外观粗糙 不易损伤活菌 但升华速率快 速冻晶粒小 产品外观细腻 升华速率慢 b 预冻温度制品温度应低于其共溶点5 10 c 预冻时间预冻所需时间要根据不同的具体条件而定 总的原则是应使产品各部分完全冻牢 在制品温度降到预定的最低温度后 还需在此温度下保持1 2h 才能进行升华 d 冷凝器降温时间和温度冷凝器温度的高低 应根据制品升华的温度而定 升华温度低 相应要求冷凝器的温度也低 升华的最佳速率是在产品升华温度的饱和蒸汽压力的二分之一左右 冻干曲线的制定过低的压力不仅不能加快升华 相反还会向产品的供热性能差 降低升华速率 e 升华速率和干燥时间升华速率主要由给搁板的供热能力和冷凝器的捕水能力而定 只要干燥箱内的压力维持在允许的最高压力下 升温速率就可提高 一次干燥时 可粗略的以每小时干燥制品厚度1mm计 可以根据下列现象来判断 1 干燥层和冻结层的交界面达到瓶底并消失 2 产品温度上升到接近导热油的温度 3 干燥箱内压力下降到冷凝器的压力 两者接近且压力维持不变 4 关闭中隔阀 箱内压力上升速率与干箱的泄漏率接近 上述现象发生后 再延长0 5 1h 一次干燥结束 二次干燥时 产品的温度可提高到允许的最高温度以下 使结合水和吸附于干燥层中的水获得足够的能量 从分子吸附中解析出来 二次干燥的时间为一次干燥时间的0 35 0 5倍 冻干曲线分析 几种冻结升华方法制品冻结方法低温快冻低温快冻 10 15 分 对于保证质量有利 形成的微结晶 得到的制品外观好 溶解速度也快 但形成微结晶则不利于加快冻干速度 低温慢冻低温慢冻 1 分 形成粗结晶 对提高冻干效率有利 但是慢冻一般制品质量 特别是含活性的酶类或活菌活病毒等的存活率极为不利 对于合成药物 快冻和慢冻的要求不是严格的 此两种方法均可 冻结升华的几种方法一次升华法 一般适用制品的共溶点要在 10 20 左右 以及结构单一 粘度 浓度均不高 装置在10mm厚度或15mm厚度 只要将制品的温度降低到其共融点以下 10 21 即可加热升华 在加热升华过程中需控制好升温的速度 可保证制品干燥成功 反复预冻升华法 某些共溶点较低的制品 即使很低的温度下也不能达到完全冻