清洗验证标准管理程序.doc

清洗验证标准管理程序Cleaning validation SMP制 定 人Prepared by年 月 日制定部门Department质量部审核部门Review UnitQC生产部审 核 人Reviewed by审核日期Reviewed Date批 准 人Approved by批准日期 Approved Date生效日期Effective Date再审阅日期Review before分发部门Distribution1. 目的PURPOSE 1.1. 提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。2. 范围SCOPE2.1. 适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。3. 职责RESPONSIBILITY 3.1. QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。3.2. QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。3.3. PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。3.4. Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。4. 术语DEFINITION 4.1. Cleaning清洗清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。5. PROCEDURE程序5.1. Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划5.1.1. 工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和进度。5.1.2. 成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。清洗验证项目组负责清洗验证项目计划的建立。5.1.3. 清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。清洗验证项目小组负责验证清洗验证项目计划的更新。5.2. 清洁验证的一般要求5.2.1. 清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。一般来说，清洁验证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。5.2.2. 对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。5.2.3. 设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。5.2.4. 当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数（或时间），并验证。5.2.5. 设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此，需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。5.3. 清洁残留验证对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认：5.3.1. 确认清洗验证目标物/参照物 当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证的参照物。应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来做选择。 对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认；5.3.2. 清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则： 清洁剂不得对设备的材质产生影响 清洁剂本身易于清除 安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南； 经济实惠5.3.3. 取样方法的确定和分析方法验证 取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法； 擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰； 擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。溶剂不得在设备上遗留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。 取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要求不低于70%。如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回收率。 擦拭法回收率测定：将一定量产品（5倍限度量）均匀涂抹在模拟的一定面积的某种材料内表面，材质类似棉签取样设备（如不锈钢、玻璃、塑料），干燥后，用棉签取样法取样，对棉签用适应的的溶剂萃取，作HPLC或UV检测，计算回收率和回收率的RSD，重复验证3次； 分析方法验证检验方法应经过验证。检验方法对被检测物质应有足够的专属性，灵敏度。方法验证还包括精密度、检测限、线性范围、回收率试验。对用于清洁验证的方法的定量要求不必象成品质量检验那样严格。一般要求线性范围应达到残留物限度的50-150%，代表精密度的RSD小于10%即可。方法的回收率可与取样的回收率结合进行；5.3.4. 清洁验证设备的确定 清洁验证设备确定：清洁验证应涵盖所有共用的设备，包括下一生产品种直接接触的设备（如反应釜、干燥器等），也包括下一生产品种不直接接触物料的设备（如：地槽、母液灌等）。 对于直接接触物料的额设备尽可能采用擦拭和淋洗液相结合的方法。 当不存在不易清洁的部位，如干燥机、混合机，可不需要进行淋洗液取样。 当不能够进行淋洗的设备，如粉碎机，只进行棉签擦拭。 当擦拭取样不可行时（如管路、管道过滤器），或不直接接触物料的设备（如离心机、地槽等），只进行淋洗液取样。 共用设备面积的确定：应通过计算生产一批物料可能接触到的最大共用面积，来计算最终的擦拭和淋洗液限度。 应测定每个设备的产品接触面积（包括管道等），以计算残留限度的接受标准 产品接触面积测定的准确度应具有实际意义，不需要绝对的精确。可将复杂设备转化成基本几何图形以便于计算和测量。 测量的原始记录和计算应作为原始数据进行保存。 根据各个设备的表面积计算生产一批产品和另一产品总的共用面积。5.3.5. 取样点确定 擦拭取样点确定 关键部位。 最难清洁的部位：死角、清洁剂不易清洁到的部位、压力小和流速很低的部位、管径变化处、容易吸附残留物的部位。 设备中不同材质且具有代表性的部位。 取样点的方便性 淋洗液取样点确定：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水口为取样口。淋洗液的用量一般应小于最小生产批量，如大于生产批量，应在限度计算时进行折算。5.3.6. 可接受标准确定：可接受标准一般包括以下几点 目测检查可接受标准：设备表面无可见残留物；目检是最简单，且能直观、定性地评估清洁的程度，有助于发现已验证的清洁程序在执行过程中发生的偏差，对于日常监控是有价值的。因此清洁验证应要求在清洁完成或某些步骤完成后检查不得有可见的残留物 化学残留限度：残留物限度应当切实可行、可检验的、可验证的。可根据原料药药理、毒性或生理活性来制定，也可根据原料药生产中最有害的组分来确定。 清洁剂残留可接受标准：参照ICHQ3C：残留溶剂指南。 微生物残留可接受标准 棉签擦试微生物限度标准为一般为细菌总数 25CFU/252； 微生物污染水平的制定应满足生产和质量控制的要求。因我公司最终的淋洗液为纯化水，所以淋洗水的微生物限度可参照纯化水质量标准中的微生物限度项，微生物限度设定为小于50CFU/ml（纯化水微生物限度警戒线）。5.3.7. 专用生产线或设备清洁验证：进行专用生产线或设备的清洁验证，参考非专用生产线或设备清洁残留的研究项目即可。对于专用设备的清洁残留，只需将上一品种在下一品种的残留设定10ppm即可。5.4. 化学残留可接受限度的确定FDA 在其清洁规程验证检查指南中指出：“FDA 不打算为清洁验证设立一个通用方法或限度标准。那是不切实际的，因为原料和制剂生产企业使用的设备和生产的产品千差万别，所以企业应根据产品的特性建立科学合理的可接受标准。2007年ECA 专家组就API的清洁验证的可接受标准进行了科学合理的识别：认为科学合理的API清洁验证可接受限度应采用以下原则项目制剂产品API（ECA）CHIRAL 计划日治疗法 1/10001/1001/1000毒性数据法SF=1000SF=10SF=100一般限度10ppm100ppm100ppm5.4.1. 清洁验证残留可接受限度的确定通常，清洁验证残留限度的由以下三种方法进行确定，CHIRAL将分别按照以下三种方法进行残留限度的计算，选取其中最为严格的结果作为最终确定的限度。 可接受标准的计算方法 基于日治疗剂量Based on Therapeutic Daily DoseMACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (previous)最大允许残留量TDDprevious: Standard therapeutic dose of the investigated product (in the same dosage form as TDDnext)上一品种的标准日剂量TDDnext: Standard therapeutic dose of the daily dose for the next product下一品种的标准日剂量MBS: Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up)下一品种的最小批产量SF: Safety factor (normally 1000 is used in calculations based on TDD)安全因子（通常为1000） 基于毒性数据Based on Toxicological DataMACO: Maximum Allowable Carryover: acceptable transferred amount from the investigated product (previous)前一品种最大允许残留量NOEL: No Observed Effect Level 无显著作用水平LD50: Lethal Dose 50 in g/kg animal. The identification of the animal (mouse,rat etc.) and the way of entry (IV, oral etc.) is important. 半数致死量60 kg： 60 kg is the weight of an average adult 成人平均体重2000： is an empirical constant 经验常数TDDnext: Largest normal daily dose for the next product 下一产品的最大日剂量MBS： Minimum batch size for the next product(s) (where MACO can end up) 下一产品的最小批产量SF：Safety factor 安全因子 基于残留物浓度限度法General limit 如果基于生物活性或毒性数据不能得到或计算的结果明显不合理，可通过风险评估的方法确定一个残留物残留在下一产品的浓度限度。按照ICH指南Q3a新原料药中的杂质和FDA的有关规定：原料中单个未知杂质的含量应不大于0.10%(1000ppm)，对于日剂量超过2g的API，其中单个未知杂质不得超过0.05%（500ppm），如果不考虑毒性，上一品种清洗残留的限度可设定小于500ppm.一些清洁清洗验证指南建议，制剂生产清洁验证时基于残留限度法进行限度确定时，一般建议采用10ppm的原则，但对于原料药，我们认为100ppm的限度标准是合理的。5.4.2. 擦拭/淋洗液取样残留确定基于5.3.1的3种允许残留的计算方法，我们最终选取最严格的一个作为残留物的限度，以此限度计算最终的擦拭/淋洗液样品的可接受值。 擦拭残留限度计算：允许残留量/总共用面积 淋洗液残留计算：允许残留量X取样面积/总共用面积/淋洗液体积 取样面积是淋洗液所经过设备的总的内表面积。5.5. 清洁周期验证：当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为防止污染物、残留物及降解物聚集对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数（或时间），并验证。5.5.1. 根据产品的稳定性及生产工艺来确定发生产品降解风险等级最高的工序或步骤。如物料干燥过程残留物在清洁周期内持续处于高温条件下，物料处于该条件下降解的风险水平高；取该工序/步骤的残留物进行检测，可接受标准为样品不产生降解5.6. 清洁有效期验证设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此，需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。一般地，只对生产环境由特殊要求的区域进行清洁有效期的验证，包括原料药的精制、干燥、混合、包装阶段，即为洁净区的设备。5.6.1. 设备清洗后，主要可能受外源性物质和微生物滋生的影响。 对于外源性物质，洁净区外的设备的物料都要经过过滤后进入洁净区，所以其污染的风险是可接受的，洁净区内的设备清洁后处于封闭体系，可能带来的外源性物质污染也是可接受的。 对于微生物污染：洁净区设备清洁后，虽然所处环境为密闭体系，但微生物仍可能会在设备表面滋生，对最终产品的微生物污染由一定的风险。对于微生物污染的研究，可通过擦拭取样来检测微生物水平，根据最终的微生物检测结果来确定清洁有效期。5.7. 清洁时机验证设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。可通过换产清洁的残留检测来确定清洁程序对设备使用后放置的一定时间仍然是有效的。5.8. 清洗验证方案及报告每个清洗验证项目计划的实施应由一个或一个以上的方案进行描述。并形成报告。清洁验证方案及报告一般应包括以下内容，但可以根据情况进行适当的调整。5.8.1. 验证概述: 对验证项目进行一个简要的描述5.8.2. 验证目的: 确定进行清洁验证的目的5.8.3. 验证组织：列出参加验证人员的名单，说明参加者所属的部门和各自的职责5.8.4. 验证计划：确定验证的时间安排5.8.5. 验证范围：确定验证涉及的范围5.8.6. 验证次数：确定所需要验证的次数5.8.7. 回收率测定：确定擦拭过程能够达到的回收率5.8.8. 清洗验证风险因素识别：对清洁进行风险识别确定需要进行验证的项目 5.8.9. 清洁验证可接受标准的确定原则：确定清洁验证可接受标准的采用的方法及原则 5.8.10. 验证可接受限度的评估：通过对设备流程、清洁过程及取样方法进行分析对清洁验 证的可接受限度评估，以确定最科学合理的可接受限度5.8.11. 清洁验证可接受标准：明确通过评估得到的最终的清洁验证可接受标准5.8.12. 取样过程：用示意图、文字等指明取样点的具体位置和取样计划。5.8.13. 检查取样顺序: 确定清洁工作完成后，如何进行现场检查、进行微生物、擦拭及淋洗取样的先后顺序及方法。5.8.14. 验证附加研究：确定在清洁验证中附加的研究