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核苷类药物分析 市场部孙伟2012年7月 核苷类药物集合 治疗药物及重要研究结果相继出现 1992 IFN被批准CHB治疗1 1998 LVD2 REVEAL研究 病毒载量与肝硬化 肝细胞癌的关系7 8 核准上市的首年1 ZoulimF etal JHepatol2008 48 Suppl 1 S2 S19 2 GSK Zeffix lamivudine EUSPC Feb2007 3 Gilead Hepsera adefovir EUSPC 2008 4 LiawYF etal NEnglJMed2004 351 1521 1531 5Roche Pegasys pegylatedinterferonalfa 2a EUSPC Jun2007 6 BMS Baraclude entecavir SPC Jan2008 7 ChenCJ etal JAMA2006 295 65 73 8 IloejeU etal Gastroenterology2006 130 678 686 9 Novartis Sebivo telbivudine EUSPC Feb2007 10 Gilead Viread tenofovir EUSPC Feb2007 2003 2005 2007 2008 PegIFN5 ADV3 ETV6 LdT9 TDF10 2004 2006 Liaw等的研究 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 治疗药物及重要研究结果相继出现 根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段 1992年之前 疾病缺少认识 治疗缺少选择1992 1999年 抗病毒意识不强 顾虑较多1999 2003年 LAM上市 开创新纪元 抗病毒治疗是关键2003年之后 指南出台 新的研究结果发布 多个新药上市 进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治疗中的地位未来新时代 1992年之前 疾病缺乏认识治疗缺少选择 1992年之前 慢乙肝的临床治疗 一般措施 如饮食 休息等辅助和对症治疗保肝药 如ATP CoA 葡萄糖蜷酸内酯等缓解炎症药物 如甘草酸 苦参碱等降酶药物 如联苯双酯 垂盆草 肝炎灵等退黄药 如甘草酸 苯巴比妥等中医药治疗 保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流 追求的治疗目标是肝功能正常 对病毒复制的危害缺乏认识 1992 1999年 抗病毒意识不强 顾虑较多 配套的病毒诊断技术相对落后 普通 干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析 37 33 8 2 17 0 10 20 30 40 HBVDNA 106拷贝 mL HBeAg消失 HBsAg清除 干扰素 未治疗 12 对15个RCTs的荟萃分析 837例病人 IFN5to10MIU每周三次 4至6个月 病人比例 Wong DKH etal AnnInternMed 1993 119 312 323 IFN 治疗后取得HBeAg血清转换对临床结局的影响 84 Niederauetal NEngJMed1996 病人生存率 无并发症患者的比例 月 月 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 12 IFN 治疗获得HBeAg清除 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 IFN 治疗未获得HBeAg清除 P 0 004 P 0 018 Accordingtotheproportionalhazardsmodel IFN用于慢乙肝治疗 HBVDNA的抑制HBeAg的血清学转换肝功能失代偿显著减少病人存活率提高 lauDTetal Gastroenterology1997 113 1660LinSMETAL Hepatology1999 29 3 971 干扰素没有满足临床需求 应答率低需要注射给药不良反应明显诸多的绝对禁忌症和相对禁忌症患者 比如肝功能失代偿患者等 但是 1999年 LAM上市揭开了核苷类似物治疗慢乙肝的新纪元 抗病毒治疗是关键 1999年第一个核苷类似物 拉米夫定 1993年进入临床研究1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎1999年在中国上市作用机制 口服吸收迅速拉米夫定三磷酸盐为其活性形式HBVDAN聚合酶竞争性的抑制剂不抑制cccDNA 拉米夫定带来的HBVDNA抑制 DienstagJL etal LamivudineasinitialtreatmentforchronichepatitisBintheUnitedStates NEnglJMed1999 341 1256 63 拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展 疾病进展患者的比例 安慰剂 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 p 0 001 Liawetal NEnglJMed2004 351 1521 1531 拉米夫定可减少肝癌的发生 LiawYF etal LamivudineforpatientswithchronichepatitisBandadvancedliverdisease NEnglJMed2004 351 1521 31 拉米夫定的耐药性 临床 治疗6 9个月后发生抗药性机理 HBV DNA聚合酶发生YMDD变异突变的HBV对LAM耐药IC50升高 1000倍后果 无效复发肝功能恶化 ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB AntiviralTherapy9 679 693 目前乙肝抗病毒治疗的优缺点 2003 新的研究结果发布 多个新药上市 进一步确立抗病毒在慢乙肝治疗中的地位 重要研究结果一 台湾队列研究 台湾队列研究 3851例HBsAg阳性者经13年隨访 ChenCJ JHepatol2005 42 16 A35 病毒载量与肝癌的累积发生率密切相关 重要研究结果二 生存时间与基线HBV病毒载量密切相关 ChenGetal 55thAASLD November2004 Boston MAPoster1362 重要研究结果三 血清HBVDNA水平与肝组织病变的相关性 基线HBVDNA水平 log10copies mL log10HBVDNA中位数的降低 组织学活动度 HAI 在未经抗病毒治疗患者中 HAI与HBVDNA的相关性 r 0 78 P 0 0001 在经过抗病毒治疗的患者中 HAI与HBVDNA改变的相关性 r 0 96 P 3x10 6 Mommeja MarinH etal Hepatology 2003 37 1309 1319 对26个前瞻性研究的回顾 0 2 4 6 8 10 12 0 2 4 6 8 10 12 2 1 0 1 2 3 4 5 1 2 3 4 5 HAI评分的中位改善 指南的出台明确了慢乙肝治疗的目标和策略 新药物和诊断技术的进步 临床指南的更新 2001 2005 2007 2004 2006 2008 2003 APASL7 AASLD9 Keeffe指南10 APASL11 Keeffe指南8 Keeffe指南5 AASLD6 EASL4 APASL3 AASLD2 2000 APASL1 NIH13 2009 EASL12 1 APASLworkingparty JGastroenterolHepatol2000 15 825 841 2 LokAS150 104 110 慢乙肝治疗目标 组织学改善 HBVDNA转阴 300copies mL 抗 HBe血清学转换 预防并发症延长生存期 治疗 疗程 HBeAg消失 ALT复常 HBeAg 患者 初始应答 持续应答 持久抑制乙肝病毒复制 短 近 期目标 长 远 期目标 AsiaPacificConsensusStatement2008 LiawY F etal HepatolInt DOI10 1007 s12072 008 9080 3 治疗结果 1年 HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 治疗结果 1年 HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 且非头对头比较 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 治疗结果 1年 HBeAg阳性患者的HBe血清转换率 上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法 EASLClinicalPracticeGuidelines JHepatol2009 50 227 242 HBsAg血清转换 临床终点的 冠军 A Lok Oralcommunication ShanghaiIntLiverCongress2006 LVD1 ETV 5 LdT 2 3 ADV 1 TDF 4 核苷 酸 初治患者6年的耐药率比较 第72周时HBVDNA 400copies mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC 因此 72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性 5 6 耐药的累积概率 初治HBeAg 初治HBeAg N A无法获得 第3年 1 2 55 11 第4年 1 2 71 18 第2年 0 5 0 46 3 25 第1年 0 2 0 23 0 5 第5年 70 29 1 2 第6年 72周 1 LocarniniS HepatolInt 2008 2 147 51 2 LaiCL etal NEnglJMed 2007 357 2576 8 3 LiawYF etal Gastroenterology2009 136 486 95 4 Snow LampartA etal AASLDOct31 Nov4 2008 SanFrancisco USA OralPresentation977Hepatology2008 48 745A 5 D J Tenney etalENTECAVIRMAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract 20 6 Tenneyetal EASLApril22 26 2009 Copenhagen Denmark OralPresentation1761 1 2 较理想的抗病毒药物 1 LiawYF etal HepatolInt2008 2 263 283 2 LokASF6 268 274 处方资料比较 分子结构适应症规格用法用量 肝肾功能 警告或注意事项 现有的口服抗病毒药物 环戊烷 烯 ZeffixSummaryofProductCharacteristics SPC SebivoSPC BaracludeSPC HepseraSPC VireadSPC L 核苷 无环磷酸盐化合物 显著差异 LAM LAM TP结构模式图 拉米夫定 2 3 双脱氧 3 硫代胞嘧啶 阿德福韦酯 5 单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物 双磷酸阿德福韦 ADVDP 三磷酸脱氧腺苷酸 dATP 替比夫定 天然胸腺嘧啶脱氧核苷的自然L 对映体 HN N CH3 O O O OH OH LDT LDT TP结构模式图 HN N CH3 O O O O OH p p p 恩替卡韦 环戊基鸟嘌呤核苷类似物 ETV化学结构 ETV立体结构 核苷 酸 类似物抗HBV的作用机制 适应症 有HBV活动复制证据 并伴有ALT或AST持续升高或肝脏组织学活动性病变的 肝功能代偿的成年CHB 规格 用法用量 拉米夫定 100mg 100mg 天 饭前饭后均可 替比夫定 600mg 600mg 天 饭前饭后均可 阿德福韦 10mg 10mg 天 饭前饭后均可 恩替卡韦 0 5mg 1mg 0 5mg 天 空腹或餐前 餐后至少2个小时 拉米夫定治疗发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次 每次1mg 替诺福韦 300mg 300mg 天 与食物同服 核苷类药物安全性比较 妊娠期妇女抗病毒治疗的合理用药 核苷 酸 类似物 拉米夫定 FDA对妊娠分类的定义 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 妊娠分类 C类 动物实验中有致畸危险 在人类中尚不清楚 C类 动物实验中有致畸危险 在人类中尚不清楚 C类 动物实验中有致畸危险 在人类中尚不清楚 B类 动物实验中未发现危险 在人类中尚不清楚 核苷类药物临床不良反应比较 恩替卡韦致癌性 在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中 药物暴露量大约分别是人类最高推荐剂量 1 0mg 每天 的42倍 大鼠 和35倍 小鼠 在上述研究中 恩替卡韦致癌性出现阳性结果 目前尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用 诺华 素比伏门 合肥市司法鉴定科学技术研究所出具的司法鉴定报告称 李立力系服用抗乙肝病毒药物替比夫定所致的肌损害基础上 改用抗乙肝病毒药物拉米夫定进一步加重其肌损害 终至广泛的横纹肌溶解 并继发代谢性酸中毒以及心 肺 肾等多器官损害 引起多器官功能衰竭死亡 属严重药物不良反应病例 2008年 欧洲药品管理局 EMEA 就曾发布服用 替比夫定 素比伏 风险警告 并建议在素比伏的说明书中加入警告 警示医生 慢性乙肝患者使用素比伏存在发生周围神经病变的风险 EMEA同时警告称 已有使用素比伏发生周围神经病变的病例 随后 这一风险警告出现在国家食品药品监督管理局网站上 归类栏目是 药品风险快讯 优化治疗长治久安 贺普丁 优化治疗长治久安 通过基线参数和24周应答情况选择患者 预后良好唯一被证实通过长期治疗可以有效延缓疾病进展唯一被证实通过长期治疗可以减少肝癌发生长期使用超过10年 适用人群广泛 安全性好 贺甘定 选择贺甘定的原因 国产化拉米夫定 质优价廉 更贴近中国乙肝患者广生堂药业和中国药科大学又一合作成果 质量可靠 您的信心之选申请多项国家专利 技术含量高 疗效确切 阿德福韦酯 晶型是物质的一种存在方式 更多的是影响物质的理化性质 如溶解度 熔点等 阿德福韦酯是一种多晶型的物质 并没有循证医学证据证明 各种晶型的优劣1 头对头对照研究2 生物利用度高3 疗效更好 杂质最少的阿德福韦酯 阿甘定 阿甘定杂质最少的阿德福韦酯 同酯 不同质 贺维力 绝加选择无出其右 贺普丁 延缓进展长治久安 贺普丁 贺维力 贺普丁乙肝肝硬化抗病毒治疗的基础用药 贺普丁唯一被证实能有效延缓肝硬化进展贺普丁 贺维力 联合治疗肝硬化 更强效抑制病毒贺普丁 贺维力 联合治疗肝硬化 耐药率低贺普丁 贺维力 联合治疗肝硬化 安全性好 名正 言顺 言之有理的选择顺利进行抗病毒治疗 长期抗病毒的最佳选择 名正 持久低耐药安全无交叉 E晶型胶囊制剂 活性更高慢性乙型病人抗病毒治疗的一线用药长期治疗HBeAg阴性患者的首选用药拉米夫定耐药患者的首选用药肝移植前后标准用药之一肝硬化患者核苷类似物的用药首选HBeAg血清转换的应答持续率最高 代丁 事实胜于雄辩循证铸就辉煌 中国循证医学证据最多的国产阿德福韦酯 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者一线治疗的基础用药HBeAg阴