心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制.docx

心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制祝善俊随着慢性心力衰竭(CHF)神经激素学说的建立和相应治疗策略的应用使得CHF的预后有了很大改善。但神经激素学说尚不能解释CHF发生发展过程中的所有问题，抑制神经体液因子的治疗策略也不足以完全控制CHF病程的进展。近年来逐渐认识到心肌细胞能量代谢紊乱在CHF发生发展中起着重要作用，由此诞生的CHF代谢疗法也正在兴起。本文对正常心肌代谢、CHF时心肌代谢的改变、心肌细胞能量代谢障碍在CHF病程进展中的作用以及CHF代谢疗法的研究进展作一综述。1 概述随着人口老龄化和冠心病治疗水平的提高，CHF的发病率和患病率逐年增加，造成严重的公共健康问题，给社会带来沉重的经济负担。CHF的治疗经历了传统的改善血流动力学和抑制恶性神经体液因子两大重要的阶段，CHF的死亡率显著降低，但目前的治疗仍不能最大程度地控制CHF的病程进展和死亡。近年来逐渐认识到，心肌细胞代谢在CHF发生发展中发挥着重要作用。学者们逐渐认识到CHF是一种慢性代谢病，底物利用障碍、能量缺乏在CHF发生发展中起着重要的作用。每一次对发病机制认识的进步，都将带来治疗上的拓展。目前认为，心肌能量代谢有望成为CHF的治疗靶点。本文就正常心肌代谢、心肌代谢异常在CHF发生发展中的作用，以及以心肌代谢异常为靶点的代谢疗法的新进展作一阐述。2 正常心肌能量代谢正常心肌能量代谢是指心肌利用底物合成能量物质，以及储存、利用能量的全过程，三磷酸腺苷(ATP)是心肌直接利用的能量形式。正常心肌ATP的产生>95来自线粒体的氧化磷酸化，少量来源于糖酵解。心肌能量来源的底物主要是游离脂肪酸(FFA)和葡萄糖，正常心肌活动所需能量的60-90来源于FFA，另外10 - 40来源于葡萄糖。2.1 脂肪酸代谢心肌对FFA的摄取首先决定于血FFA浓度。血FFA主要来源于脂肪细胞中激素敏感性脂肪酶(HSL)对甘油三酯的分解。HSL的活性能被儿茶酚胺激活，被胰岛素抑制。餐间或饥饿时，儿茶酚胺水平升高，而胰岛素水平低下，血FFA浓度升高伴随心肌对FFA摄取增加。FFA进人心肌细胞主要通过被动扩散和蛋白质介导两种方式，目前发现脂肪酸转运酶(FAT/CD36 ) ,膜结合型脂肪酸结合蛋白(FABPpm)和脂肪酸转运蛋白1 ( FATPl)在介导FFA进人细胞中发挥作用。进人胞浆内的FFA借助肉碱酞基转移酶-I (CPT- I)和肉碱酰基转移酶-II(CPT- II)进人线粒体，然后经脂肪酸氧化产生乙酞辅酶A,最后通过三羧酸循环产生ATP 。2.2 葡萄糖代谢心肌细胞摄取葡萄糖后以糖原的形式储存或经糖酵解途径转化为丙酮酸，然后经丙酮酸脱氢酶(PDH)途径，最后以乙酰辅酶A进人三羧酸循环。以葡萄糖为底物可以在消耗相同氧的情况下比利用FFA产生更多的ATP。2.3 脂肪酸代谢与葡萄糖代谢的相互作用两条不同底物的氧化功能途径存在着相互作用。葡萄糖代谢途径中PD H的主要生理调节物即是脂肪酸氧化率。脂肪酸氧化率增加将抑制PDH的活性，可能机制是通过增加线粒体中乙酰辅酶A/游离辅酶A和NADH/NAD比值，通过激活PDH激酶而使PD H磷酸化，从而抑制PDH的活性。而抑制FFA代谢，如使用脂肪分解抑制剂降低血FFA水平，抑制CPT- I，以及直接抑制FFA的氧化都会增加葡萄糖的摄取和氧化。3 慢性心力衰竭时心肌代谢的变化与特点3.1 慢性心力衰竭时心肌细胞能量代谢的特点大量研究证实，慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍。线粒体是能量代谢的主要细胞器。CHF患者和动物模型的心肌组织中均检测到ATP的降低和ADP的升高7。同时，衰竭心肌组织中ATP酶的活性降低约20-30 。ATP产生和储备的减少，以及ATP酶活性降低导致衰竭心肌细胞利用ATP障碍，这使得心肌收缩和舒张的能力下降。进一步研究发现，上述能量代谢障碍的组织学基础在于线粒体数量和结构的改变。线粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损是ATP产生和储备减少的基础。基于分子水平的研究显示衰竭心肌组织线粒体电子传递链的复合物I -1V活性有所降低。Jarreta D等的研究显示特发性扩张型心肌病或缺血性心肌病所导致的CHF中衰竭心肌线粒体电子传递链复合物III的活性降低35 ，而其他复合物活性没有改变。其他基于CHF患者或动物模型的研究也得到了类似的结果，但具体报道不一，但都说明了CHF时存在线粒体电子传递链复合物活性的降低。3.2 慢性心力衰竭时心肌细胞底物利用的变化在CHF发生和病程进展中，心肌细胞利用葡萄糖产生ATP的比例相对增强，脂肪酸氧化代谢的比例下降，呈现出胚胎时期能量代谢的特点。对于这样的改变，Razeghi P等认为，心衰时出现的胚胎能量代谢特征主要是由于成年基因(如葡萄糖转运子(GLUT-4)转录的下调，而不是胚胎基因(如GLUT-1)转录的上调。目前对CHF时心肌底物代谢的认识上尚有很多争议，但多数证据显示，在CHF早期，FFA的代谢率保持正常或轻微升高，葡萄糖代谢降低，而在CHF进展期或晚期，FFA氧化率降低。Paolisso G等报道，纽约心功能分级(NYHA)  II , III级与年龄匹配的健康对照者比较，心肌脂质的氧化增加50，而葡萄糖的氧化降低60 。学者们早已认识到CHF伴随着交感神经系统的激活，血儿茶酚胺水平增加，这可能是导致CHF患者血FFA水平升高的原因。同时，目前认识到CHF患者心肌存在胰岛素抵抗，因此即使存在高胰岛素血症，衰竭心肌对葡萄糖的摄取和利用也是降低的。3.3 慢性心力衰竭时心肌细胞代谢酶的表达和活性的改变心肌代谢酶的表达和活性的改变是衰竭心肌底物和能量代谢改变的基础。近年来研究发现CHF患者和动物模型心肌组织中脂肪酸代谢酶系表达和活性降低，而葡萄糖代谢酶系表达和活性变化尚不明确。Sack MN等的研究显示，CHF患者心肌长链脂肪酸脂酞辅酶A脱氢酶(LCAD)和中链脂肪酸脂酰辅酶A脱氢酶(MCAD)在mRNA和蛋白质水平均有降低，而糖酵解酶磷酸甘油醛脱氢酶(GAP-DH)的表达没有改变。近年来学者们逐渐认识到代谢性核受体，尤其是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是正常生理代谢和慢性代谢性疾病发病机制的关键环节。Karbowska J等研究发现CHF患者心肌组织PPAR的表达较正常供体心脏组织下降54。由此推断PPAR受损可能参与CHF的发生发展。PPAR的辅因子视黄醛衍生物受体。(RXR)活性在CHF中也有降低。因LCAD和MCAD均为PPAR的靶基因蛋白，这说明脂肪酸代谢酶的下调可能归因于PPAR/ RXR表达或活性的下调。脂肪酸转运酶系CPT- I和CPT- II的表达和活性的改变报道不一。在CHF动物模型中发现糖代谢酶系，GLUT-1 , GLUT-4 , GAPDH和PDH的表达和活性也是降低的。这提示CHF时，糖脂代谢酶系的表达和活性可能均受到抑制。4 心肌能量代谢障碍在心肌重构和慢性心力衰竭发生发展中的作用CHF是多种病因引起的一种病理生理状态，但在其发生发展过程中，仍存在许多共同的机制。既往所认识到的神经激素学说认为神经体液因子紊乱在CHF发生发展中起着重要作用，由此诞生的抑制交感神经系统和抑制肾素一血管紧张素一醛固酮(RAS)系统使得CHF的预后得到很大程度上的改观。但神经激素学说仍不能完全解释CHF病程进展的所有问题。目前的治疗策略虽然能够使部分CHF患者的病程稳定，甚至能部分逆转心肌重构，但大多数患者的病情仍有发展，最终走向终末期心力衰竭。Van Bilsen M提出衰竭心肌代谢重构(metabolic remodeling)的概念后，越来越多的证据支持心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构，最终导致CHF的发生和发展。CHF时线粒体功能障碍除了产生ATP减少外，还导致活性氧簇(ROS)的大量产生，这不但加重线粒体功能障碍，形成恶性循环，而且还将触发线粒体所诱发的心肌细胞凋亡。许多研究都证实衰竭心肌细胞的凋亡相关蛋白表达增加，而抗凋亡蛋白表达降低，且心肌细胞凋亡增加。线粒体功能障碍所诱发的细胞凋亡增加是CHF时心肌代谢重构的重要途径。学者们逐渐认识到CHF是一种慢性代谢性疾病。由此为基础的心衰代谢疗法也正在兴起。衰竭心肌代谢重构的理论是心肌代谢疗法的理论基础，而代谢重构的具体机制和信号转导通路是代谢疗法的药物靶点。5 慢性心力衰竭的代谢疗法5.1 抑制游离脂肪酸代谢基于患者和动物模型的研究均表明，CHF伴随着血FFA水平的增加，而心肌细胞和线粒体摄取过多的FFA将导致线粒体氧化应激，产生大量ROS，诱发和加重线粒体功能障碍，并导致心肌重构和心功能衰竭的进展。已有研究报道血FFA水平增加与CHF患者死亡率呈正相关。先前学者们使用抑制FFA代谢的策略在缺血性心肌病的治疗中取得了良好的效果，而抑制FFA代谢在CHF治疗中也可能起到积极作用 16-19。下面就抑制FFA代谢在CHF治疗中的作用作一阐述。5.1.1 降低血游离脂肪酸水平:CHF的神经激素学说形成后，抑制交感神经系统活性在CHF的治疗中发挥着重要作用。而在心肌代谢疗法中，抑制交感神经活性主要是为减少血FFA水平。CHF患者体内交感的激活早已成为定论，血和组织儿茶酚胺水平增加将导致脂肪细胞中甘油三酯分解增加，使得血FFA水平增加，这是导致心肌胰岛素抵抗的主要机制。但近年来某些临床研究提示阻滞剂将导致糖脂代谢紊乱，使得新发2型糖尿病风险增加，但目前尚无定论。不同的阻滞剂对CHF患者的作用存在差异。有研究报道称卡维地洛能使CHF患者血FFA水平降低20-60 ，并降低心肌细胞对FFA的摄取，且能增加葡萄糖摄取，而美托洛尔却不能降低衰竭心肌对FFA的摄取。我们的研究也得到了类似的结果。口服烟酸及其衍生物能迅速降低血FFA水平，并增加心肌摄取葡萄糖，但其在改善心功能方面的作用尚不清楚。此外，心肌极化液(GIK)广泛用于急性心肌梗死的治疗，它能抑制脂肪分解，从而降低FFA水平和增加葡萄糖利用，但对改善心功能的作用尚待进一步研究证实。5.1.2 抑制线粒体对游离脂肪酸的摄取:CPT- I控制着FFA进人线粒体，抑制CPT- I是抑制FFA在线粒体代谢的重要环节。抑制CPT- I的药物，如哌克西林、乙莫克舍、羟基甘氨酸等可能有助于改善心绞痛。哌克西林在稳定型心绞痛中的治疗作用已得到证实，而抑制CPT- I在CHF中的治疗作用尚未见报道。但抑制FFA进人线粒体肯能导致脂肪酸在胞浆中堆积，可能对心肌细胞产生不利影响。5.1.3 抑制游离脂肪酸氧化:曲美他嗪和雷诺嗪是3一酮酰基辅酶A硫解酶(3 -KAT)抑制剂，能抑制线粒体对FFA的氧化。目前，曲美他嗪和雷诺嗪多用于心绞痛的治疗，且已得到许多临床研究的证据所支持。Fragasso G等开展的一项随机临床试验提示，CHF患者接受曲美他嗪治疗13个月后，NYHA较对照组显著改善，左室射血分数(EF )显著提高。Vitale C等的研究也证实，曲美他嗪能改善老年缺血性心脏病患者的心功能。但目前的研究多选用缺血性心脏病所导致的CHF患者，而在高血压病多诱发的肥厚性心肌病进而发展为的CHF的患者，也即是没有心肌缺血的CHF患者中，曲美他嗪的治疗作用尚待进一步评价。5.2 提高葡萄糖代谢心肌细胞氧化葡萄糖产生ATP比利用FFA产生同样的ATP耗氧量低，因此加强葡萄糖代谢有利于缓解CHF患者心肌相对缺血。除了前面提到的心肌极化液在提高糖代谢方面的可能作用外，磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)也是治疗的靶点。AMPK的刺激因素，如运动和脂联素有望通过加强葡萄糖的利用成为CHF的治疗手段。CHF患者存在心肌组织胰岛素抵抗，而胰岛素增敏剂，二甲双胍和嗪唑烷二酮类药物可通过改善胰岛素抵抗而加强心肌对葡萄糖的利用。5.3 以代谢性核受体为靶点的治疗策略代谢性核受体是心肌代谢的节点，在心肌代谢中尤为重要的是PPAR。许多糖脂代谢酶蛋白均是PPAR的靶基因。CHF患者心肌PPAR表达下降可能是心肌底物和能量代谢紊乱的基础。因此，加强PPAR的作用有望成为CHF的治疗手段。5.4 其他代谢疗法L-卡尼汀是脂肪酸代谢的必需辅助因子，它能将心肌细胞胞浆中堆积的FFA转人线粒体，促进心肌由CHF时的无氧糖酵解重新回到脂肪酸氧化，使心肌能量代谢恢复正常。它与CPT- I抑制剂的作用存在拮抗，而两者在调控心肌细胞底物利用和能量代谢中的具体作用机制，以及两者对衰竭心肌细胞和CHF的治疗作用尚待进一步研究。6 总结与展望心肌细胞代谢紊乱在CHF发生发展过程中的作用以及CHF代谢疗法的探讨是今年