骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果：72例疗效分析.doc

骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果：72例疗效分析中国临床康复第9卷笤9期20050307出版ChineseJournalofClinicalRehabilitation.March72005Sb1.9,09骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果:72例疗效分析龚启明,颜永红,李岩松,刁士元,郭海涛,仇靖,黄丹凤,王敏,付晓东?基础研究?龚启明,颜永红,李岩松,刁士元,郭海涛,仇靖,黄丹凤,王敏,付晓东,解放军第四六三医院神经内科,辽宁省沈阳市110042龚启明,男,1950年生,湖南省南县人,汉族,1970年中国医科大学毕业,学士,主任医师,主要从事缺血性脑血管病的介入治疗以及骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的研究.liyansongshotmailCOIII电/g:+862424045221中图分类号:R74文献标识码:A文章编号:16715926(2005)09004002收稿日期:20041214修回日期:20050114(15/SM/YW)Short.temeffectoftransplantationofmarrowstemcellonmotorneurondisease:analysisoftherapeuticeffectin72pa.tientsGongOimngYonYonghong,LiYonsongDiaoShiyuanGuoHaltooOiuJing,HuongDonfeng,WangMinFuXiaodongGongOiming,YonYonghongLiYonsongDiooShiyuonGuoHaitaoOiuJing,HuongDonfengWangMinFuXiaodong,DepartmentofNeurology,the463HospitalofChinesePLA,Shenyang110042,LiaoningProvince,ChinaCorrespondenceto:GongOiming.Chiefphysician,DepartmentofNeurology,the463HospitalofChinesePLA,Shenyang110042,LiaoningProvinceChinaliyansongshotmail.COIIIReceived:20041214Accepted:20050114AbstractAIM:Toobserveshorttermeffeetofautograftofmarrowstemcells(MSCs)onthetreatmentofmotorneurondisease(MND).andstudytheroleinim一,provingthefunction.METH0DS:Totally72patientswhodiagnosedashavingMNDintheDepartmentofNeurology,the463HospitalofChinesePLA,fromFebruarytoOctober2004weretreatedwiththeautograftofMSCs.AUpatientsweregivensomedrugsthatnurtureaneuronsintheperioperativeperiod.Theeffectivestandardswerewhetherthemusculartensionwasdecreased,whethertheslurredspeech,dysphagiaandthedifficultyinraisingtheheadwereimproved.whetherthetimesoffasciculationweredecreasedandwhetherthemvodvnamiawasincreased.Ifanyoftheabovesymptomsbecameremissive,itwouldbeconsideredtobeeffective.RESULTS:Atiertheoperation.thefivesymptomsintwopatientswereallrelieved;anyfoursymptomsin6patients,anythreesymptomsin20patients.anytwosymptomsin28patientsandanyonesymptomin10patientswererelieved;thefivesymptomsin6patientswerenotrelieved.Ifanyofthefivesymptomsbecameremissiveitwouldbeconsideredtobeeffective.thentheeffectiveratewas92%(66/72).andnoneofthempresentedseverecomplications.C0NCLUS10N:MSCsautografihasthevalidshorttermclinicaleffeetinimprovingtheMND.GongQM.YanYH.LiYS.DiaoSY.GuoHT.Oiuj,HuangDF.WangM.FuXDShortfermeffectoffransDIanfafi0nofmorrowstemcellonmotorneurondisease:analysisoftherapeuticeffectin72patients.ZhonggtmLinchuangKantOCu2005;9I9I:401【Chinal龚启明,颜永红,李岩松,刁士元,郭海涛,仇靖,黄丹凤,王敏,付晓东骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果:72例疗效分析中国临床康复,2005,9【9I401fwwwzglcldcoml摘要目的:观察自体骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期疗效,探讨对其功能改善作用.方法:200402/10对经解放军第四六三医院神经内科临床确诊为运动神经元病的72例患者实施自体骨髓干细胞移植,围手术期给予营养神经等药物治疗.疗效评估以肌张力是否下降,言语不清,吞咽困难是否改善,抬头困难是否改善,肌束震颤次数是否减少,肌力是否增高为标准.如以上各项任何一种症状缓解即为有效.结果:5种症状均减轻者2例,任意4种症状得到缓解者6例,任意3种症状得到缓解者2O例.任意2种症状得到缓解者28例,任意1种症状得到缓解者1O例,所有上述5种症状均未得到缓解者6例.以上5种症状中的任何一种症状得到缓解均视为有效.有效率为92%(66/72).无任何并发症出现.结论:自体骨髓干细胞移植具有改善运动神经元病功能障碍的可行性,近期疗效确切.主题词:运动神经元病;干细胞;骨髓细胞;治疗结果0引言运动神经元病是一组主要侵犯上下两级运动神经元的神经系统变性疾病,迄今病因不明,病变范围包括:脊髓前角细胞,脑干运动神经核,皮质椎体细胞以及皮质脊髓束,皮质延髓束,临床表现为肌无力和肌萎缩,肌束震颤,肌张力改变,延髓麻痹,但无感觉障碍及括约肌功能障碍,患者最终多因呼吸肌受累而导致死亡,有多种对症治疗方法,而自体骨髓干细胞移植是目前值得深入研究的新方法.1对象和方法设计:以患者为研究对象,病例分析.单位:一所部队医院的神经内科.对象:200402/10在解放军第四六三医院神经内科收治的运动神经元病患者.纳入标准:一般状态较好,病程半年以上,已经明确诊断,相关肌电图,MRI等检查完备.排除标准:严重脏器功能障碍及精神障碍.符合纳入标准患者共72例,其中男42例,女30例;年龄3774岁,平均42.2岁;病程0.516.0年,平均4.3年.72例患者均有不同程度的肌肉无力,肌肉萎缩,60例有肌张力增高,其中有26例患者肌力提高不明显,仅为患者主观感受,58例有肌肉束颤,42例有吞咽困难和言语不清,22例有抬头困难,有以上5种症状者10例,有以上任意4种症状者28例,有以上任意3种症状者26例,有以上任意2种症状者6例,有以上任意1种症状者2例.设计,实施,评估者:设计者为第一作者;实施,评估者均为本科医生,均经过培训.干预措施:术前行血常规,尿常规,肝肾功能,血糖,出凝血时间,心电图等检查,并依据患者是否存在明显紧张,在术前给予一定剂量的镇静剂,患者首先行骨髓穿刺术,术中采取多点穿刺的方法,共抽取自身骨髓约160mE送实验室进行骨髓干细胞分离,每例患者分离出骨髓干细胞混合液38mL,依据患者的上下肢损伤或假性延髓麻痹程度行腰椎穿刺或颈池穿刺,将分离提取的骨髓干细胞混合液注入蛛网膜下腔,术毕.术后处理:术后嘱患者平卧3d,同时注意监测生命体征,并注意预防并发症,给予降低颅内压,抗炎,改善血液循环,营养神经等对症治疗.术后3d如患者无明显不适,可配合高压氧治疗.评估标准:疗效评估暂以患者症状描述及医生查体所见为依据(因运动神经元病目前尚无有效治疗方法,因此暂无具体量化指标).主要观察:肌张力是否下降;言语不清,吞咽困难是否改善;抬头困难是否改善;肌束震颤次数是否减少;肌力是否增高.观察时间为术后1周.如以上各项任何一种症状缓解即为有效.主要观察指标:疗效评估结果.ISSNl67l一5926CN2ll470/R姓r0111kf23385083sinoCOrn龚启明,等骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的近期效果:72例疗效分析2结果2.1描述性统计72例患者在治疗过程中无一例脱落,全部进入结果分析.2.2统计推断术后1周左右,60例肌张力增高的患者中有54例出现明显的肌张力下降,占90%(54/60),42例言语不清吞咽困难的患者中有34例出现症状好转,占71%(42/60),22例抬头困难的患者中有16例出现症状好转,占73%(16/22),58例肌束震颤患者中有30例肌束震颤次数明显减少,占52%(30/58).5种症状均减轻者为2例,任意4种症状得到缓解者为6例,任意3种症状得到缓解者为20例,任意2种症状得到缓解者为28例,任意1种症状得到缓解者为10例,所有上述5种症状均未得到缓解者为6例.有效率为92%(66/72).2.3不良事件和副反应72例患者中术后有40例出现发热,体温37.538.3,38例出现头痛,恶心,6例出现呕吐症状,另外有4例患者术后出现周身不适,但以上症状未予以特殊处理,均在13d内消失.3讨论运动神经元病发病原因仍不十分清楚,只存在一系列的假说,因而其治疗也主要是依据一些相关病因而给予相应的治疗,但目前仍无疗效确切的治疗方法,本院对72例运动神经元病患者行骨髓干细胞移植后,观察到许多患者的临床症状有明显改善,这是以往任何一种治疗方法都不曾有过的,作用机制可能与以下因素有关.骨髓干细胞至少包括两种干细胞,即造血干细胞和间质干细胞,目前骨髓干细胞移植主要采用的是两种干细胞的混合液,其中造血干细胞具有多向分化潜能,除了向红系,粒系,巨核系,淋巴系等多种细胞方向分化外,还可以向肌肉细胞,肝细胞,神经细胞等方向分化,而骨髓间质干细胞除作为细胞外基质,支持和调节造血干细胞的更新和分化外,自身也具有多向分化潜能,在一定诱导条件下也可分化为神经细胞和星形胶质细胞,在1999年进行的骨髓于细胞体内中枢神经系统分化的试验中,人们将骨髓干细胞注入大鼠的脑脊液中,观察到6d后,在脑内可见到骨髓来源的细胞,且部分细胞已分化为神经元.另外骨髓干细胞移植可促进脑室区和室下区的室管膜细胞增殖21,骨髓干细胞表达的骨形态发生蛋白可激发脑室内神经前体细胞向神经细胞分化I,而这又可能对患者的症状改善起到某种有益的作用,而这些理论与临床观察到的患者一周左右内出现症状改善在时间上相吻合.在临床的治疗过程中,观察到肌张力增高的患者有90%在进行骨髓干细胞移植后,肌张力有明显下降,运动功能,言语不清,吞咽困难等症状有明显改善,不能排除41症状改善可能与骨髓干细胞移植后患者肌张力下降有某种程度的相关性,而从生理学角度讲,肌张力的调节与锥体系,小脑,基底神经节,网状结构,红核,前庭,顶盖等结构密切相关,骨髓干细胞移植后,是否存在骨髓干细胞在特定的环境中直接或间接分泌某种(些)物质,加强或抑制与调节肌张力相关的某些结构的活动而导致肌张力降低,间接改善患者症状,目前尚不十分清楚.运动神经元疾病患者中枢神经系统尚存在一定数量的运动神经元细胞,行骨髓干细胞移植后,可能是移植物刺激那些尚存的正常运动神经元的功能,在一定程度上起到代偿作用是完全有可能的j:运动神经元病患者脑脊液中神经递质相关因子,如乙酰胆碱合成酶降低,细胞色素c降低,谷胺酸转移酶降低,而胶原纤维酸性蛋白片段升高,这些生化改变往往先于临床症状而出现,行骨髓干细胞移植后,移植物可能对脑脊液内的神经递质相关因子产生影响,从而在改善患者的症状中起到一定作用,有待进一步研究.虽说目前在进行骨髓干细胞移植治疗运动神经元病的临床中看到一定的疗效,是鼓舞人心的,具有良好的应用前景,但同时也存在诸多的问题:目前在骨髓干细胞向神经元和冲经胶质细胞的分化试验中仅观察到约有1%和8%的骨髓干细胞分化为神经元和神经胶质细胞,也有报道称约有20%的细胞移植成功,但相对数量仍较少,移植后的表达率低下,细胞的分化与神经功能恢复是否直接相关不仅存在争议,也是试验研究的重要课题.骨髓干细胞向神经元或神经胶质细胞的转化是需要有一定的诱导条件的,而这些诱导条件目前并不十分清楚,骨髓干细胞在体内除向所需修复代替的目标细胞分化外,是否对其他正常系