内科学——白血病PPT课件.ppt

白血病 白血病 1 概念 分类及发病情况 概念是一类起源于造血 或淋巴 干细胞的恶性疾病 由于造血干细胞受损 其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力 或者增殖与分化能力不平衡 而停滞在细胞发育的不同阶段 分类急性白血病 分化停滞在较早阶段 多为原始及早幼细胞 病情发展迅速 自然病程数月慢性白血病 分化较好 多为成熟和较成熟的细胞 病情发展慢 自然病程数年发病情况3 4 10万 年ANLL ALL CML CLL儿童急淋多见 2 病因和发病机制 环境因素病毒C型RNA病毒成人T细胞白血病 ATL 人类T淋巴细胞病毒 I HTLV I 放射电离辐射化学因素苯 乙双吗啉 氯霉素遗传因素单卵性孪生子 Down综合征 Fanconi综合征发病率高最明显的例子慢粒的Ph 染色体 t 9 22 q34 q11 其他白血病 3 急性白血病 4 临床表现 一 贫血1 红细胞减少2 红细胞寿命减少3 失血后贫血4 化疗后药物抑制DNA代谢 二 发热原因1 粒细胞减少 化疗2 正常粒细胞功能 趋化 吞噬 减弱3 机体免疫功能下降4 屏障防御功能破坏部位 口腔炎 牙龈炎 咽峡炎 肺部感染 肛周炎 肛旁脓肿 严重时可致败血症或菌血症 致病菌 革兰阴性杆菌 金葡菌 真菌感染 病毒感染三 出血机理 1 plt生成减少2 plt功能障碍3 毛细血管壁浸润4 白细胞淤滞5 凝血因子异常6 DIC7 感染毒素皮肤瘀点 瘀斑 鼻衄 牙龈出血 阴道流血 眼底出血 APL致DIC引起全身广泛性出血 颅内出血 5 器官和组织浸润 淋巴结 肝 脾 骨 关节 皮肤 黏膜 绿色瘤 粒细胞肉瘤 浆膜腔中枢神经系统浸润1 脑脊髓膜浸润2 脑实质浸润3 脊髓浸润睾丸白血病AMoL ALL 睾丸肺 心 消化道 泌尿系统等 6 血象 1 不同程度的贫血 多为正色素正细胞性贫血2 血小板可正常或下降 晚期极度减少3 白细胞可增多 正常或减少 原始细胞多见 可见或难以见到 7 骨髓象 绝大多数有核细胞显著增多一主要是白血病性原始 M3为早幼粒 细胞 占非红系30 90 细胞都停滞在原始 M3为早幼粒 细胞阶段 较成熟中间型细胞缺如 并残留少量成熟粒细胞 形成 裂孔 现象 Auer小体见于ANLL10 ANLL骨髓增生低下称为低增生性白血病二红系增生受抑三巨核系增生受抑 8 实验室检查 9 10 11 细胞化学 急粒 pox 非特异性脂酶 NaF不抑制PAS 弥漫淡红急单 pox 非特异性脂酶 NaF抑制PAS 弥漫淡红或颗粒状急淋 pox 非特异性脂酶 PAS 颗粒状或成块 12 免疫学检查 13 染色体改变 t 8 21 M2bt 15 17 M3Inv 16 M4嗜酸型及M2t 8 14 B细胞急淋t 9 22 1 4急淋病人 14 急性白血病分子生物学检测 用于诊断 残留病灶检测 基因治疗 15 生化检查 血尿酸 DIC CSF异常 CNS L WBC 0 01 10 9 L 蛋白质增多 糖定量减少 找到白血病细胞 压力增高 CSF 2MG升高 16 诊断 诊断依据 临床表现 血象骨髓象细胞化学染色完整诊断 急性 慢性细胞类型亚型如 急性非淋巴细胞白血病M3型 17 急性白血病FAB分类及分型 FAB分类 1976 morphology MIC分类 morphology immunology cytogenetics MMIC分类 morphology immunology cytogenetics moleculobiology 18 急性非淋巴细胞白血病分型 一 急性髓细胞白血病微小分化型 M0 原始细胞在光镜下类似L2型细胞 核仁明显 无嗜天青颗粒及Auer小体 MPO 细胞10 四 急性早幼粒细胞白血病 M3 早幼粒细胞占非红系 30 五 急性粒 单核细胞白血病 M4 原始细胞占非红系30 以上 各阶段粒细胞30 20 M4Eo 除M4型各特点外 嗜酸性粒细胞占非红系 5 六 急性单核细胞白血病 M5 非红系中原单 幼单及单核细胞 80 原单 80 为M5a 80 为M5b 七 红白血病 M6 幼红细胞 50 非红系中原始细胞I II 30 八 急性巨核细胞白血病 M7 原始巨核细胞 30 19 急性淋巴细胞白血病分类 L1 原始和幼淋巴细胞以小细胞 直径 12um 为主 L2 原始和幼淋巴细胞以大细胞 直径 12um 为主 L3 原始和幼淋巴细胞以大细胞为主 大小较一致 有空泡 胞浆嗜碱性 染色深 20 鉴别诊断 一 骨髓增生异常综合征MDS的RAEB及RAEB T除病态造血外 外周血中有少量原始和幼稚细胞 全血细胞减少和染色体异常易混淆 但骨髓中原始细胞不超过30 骨髓活检有特异性 二 传染性单核细胞增多症血清中出现异型淋巴细胞 但形态与原始细胞不同 血清中嗜异性抗体效价升高 病程短 可自愈 三 巨幼细胞贫血可与红白血病相混淆 本病骨髓中原始细胞不明显增多 巨幼红细胞核老浆幼 PAS阴性 四 再障及ITP易与非白血病性白血病相鉴别 骨髓象可明确 五粒缺恢复期原有病史 以早幼粒细胞增多为主 无Auer小体 21 治疗 一 支持疗法 一 防治感染化疗后粒缺 抗生素 粒细胞集落刺激因子 二 纠正贫血红细胞悬液 三 控制出血plt低下 输浓聚血小板外周血血小板维持在30 10 9 lDIC引起 如M3 抗凝治疗局部止血 四 尿酸性肾病多饮水 别嘌呤醇 22 化学治疗 一 治疗策略 1 强调早期 正常造血尚存 原发耐药低2 强调足量 药敏感大 残留细胞数低 3 强调一疗程缓解率 提高无病生存期 4 强调强有力的缓解后治疗 缩短疗程 重建免疫功能 降低第二肿瘤 23 治疗原则和步骤 治疗步骤 诱导缓解 白血病细胞5 1012 13 5 108 9 缓解后治疗 白血病细胞5 108 9 0巩固治疗 强化治疗 维持化疗 完全缓解 CR 标准 白血病的四大症状和体征消失 血象骨髓象基本正常 外周血找不到白血病细胞中性粒 1 5 10 9 L Hb 100G L PLT 100 10 9 L 骨髓中原始细胞 5 24 常用化疗药物毒性作用 环磷酰胺 CTX 出血性膀胱炎甲氨蝶啶 MTX 大剂量时皮肤黏膜严重损伤 巨幼样变长春新碱 VCR 末梢神经炎柔红霉素 DNR 心肌损害阿霉素 ADM 心脏毒性左旋门冬酰胺酶 L Asp 过敏反应 胰腺炎 25 急非淋诱导缓解化疗方案 方案药物剂量 mg 途径用药时间DADNR45ivd1 3Ara C150ivgttd1 7HAHH2 3ivgttd1 7Ara C150ivgttd1 7 26 急淋白血病诱导化疗 方案药物剂量 mg M 途径用药时间VDPDNR45ivd1 3VCR1 4ivqwPred40 60pod1 28DVP LL Asp10000u 日ivgttd16 25 27 缓解后治疗 1巩固 原方案巩固2 4疗程2 维持 小剂量6mp CTX 3 强化 早期间隔短 可用诱导缓解方案 剂量宜小 后期间隔长 选二 三线方案 剂量宜大 脑白 睾白的治疗 主要针对ALL 鞘内注射 放疗 28 APL M3 的治疗 诱导分化 1 全反式维甲酸 ATRA 30 60mg 日分次口服缓解率85 付反应 口干 头痛 骨痛 肝损2 砷剂治疗 三氧化二砷10ml连续静滴28d3 化疗 按ANLL方案缓解期单用维甲酸易复发 故宜与其它化疗联合或交替治疗 30 造血干细胞治疗AL 时机选择AMLCR1 ALLCR1 儿童ALLCR2 高危除外 移植种类同种移植异基因移植自体移植干细胞来源骨髓外周血干细胞脐血干细胞 31 药敏试验与急性白血病治疗 32 白血病化疗药物的分类 细胞周期特异性药物 CCSA 抗代谢类 阿糖胞苷 6MP MTX等 作用于有丝分裂期 长春新碱类 喜树碱类 细胞周期非特异性药物 CCNSA 抗肿瘤抗生素 柔红霉素 阿霉素等 烷化剂 环磷酰胺 氮芥等 33 即往强调的化疗的序贯和同步化 1 先用CCNSA充分杀伤各增殖阶段细胞 迫使G0期细胞进入增殖周期 然后用CCSA杀灭进入周期的细胞 2 也可先用CCSA再用CCNSA达到同样目的 3 强调程度严格到以小时 分钟计算 34 当今对化疗序贯和同步化的淡化 更强调单药选择和方案组合更强调药物剂量 35 MTT药敏在白血病化疗中的应用 国内有文章认为根据药敏选择化疗方案 有助于提高缓解率 国外亦承认以上看法 但是临床往往有应用障碍来不及等待药敏结果 药敏结果与临床疗效不符 体外环境不完全等同于体内 机体对化疗方案的反应不等于体外单药测试结果的相加 MTT药敏对难治 复发白血病意义更大 36 MTT药敏应用于难治 复发白血病 举例 37 例1 男性 22岁 关节痛 牙龈肿胀血常规 Hb121 L BPC8 7万 WBC1 26万大量原始细胞骨髓象 原始淋巴细胞占97 5 诊断 急性淋巴细胞白血病L2型 38 药敏及治疗结果 HH 50 84 MTX 33 66 Ara C 66 45 VDS 36 98 VP 16 34 15 CTX 36 11 THP 6 74EPI 59 11 ACM 23 71VM26 76 73 Mit 12 12 用VDS EPI Pred取代VDP 1疗程后骨髓达CR 39 例2 男性 53岁 发热 头晕 乏力血常规 Hb71 L BPC6 3万 WBC31 8万大量原始细胞骨髓象 原始淋巴细胞占91 5 Ph BCR ABL 诊断 Ph 的急性淋巴细胞白血病L2型 40 治疗经过 HH 11 3MTX 0Ara C 25 9VDS 21 5VP 16 20 14CTX 4 73THP 15 6EPI 21 04ACM 8 98VM26 36 41 Mit 13 24 AA VDLP CTX VDP后NR CTX VM26 Pred 1疗程后骨髓达CR 41 新药介绍 42 1 治疗AML的新药 43 CD33单抗gemtuzumabzogamicin Mylotarg 由细胞毒抗肿瘤抗生素calicheamicin与人重组单克隆抗体偶联而成 其中单克隆抗体约含98 的人源氨基酸序列 其余源自鼠科动物 44 作用机制 偶联物中的抗体与CD33抗原结合 形成的复合物被靶细胞内吞 在细胞内 calicheamicin从偶联物上水解游离 进入细胞核 与DNA结合 使其双链螺旋断裂 导致细胞死亡 正常髓细胞可以表达特征性的细胞表面抗原 CD33抗原 在90 急性髓细胞性白血病患者的白血病原始细胞表面亦有发现 由于造血干细胞不受药物治疗的影响 因而骨髓抑制具有可逆性 45 用法 每例患者均接受本品间隔14天的2次输注治疗 每次剂量为9mg m2 46 疗效 对首次复发的急性髓细胞白血病的三项开放性研究共涉及142例患者 均为CD33抗原阳性 其中60岁以上者有80例 一个疗程后 有23例 16 完全缓解 19例 13 部分缓解 效率为30 达到缓解的时间大多为60天 治疗后平均生存期为5 9个月 完全缓解者平均生存期为7 2个月 而部分缓解者平均生存期则为4 4个月 47 副作用 用药过程中寒战高热 严重的骨髓抑制 VOD 48 脱氧核苷类似物 氟达拉滨等 FLAG是难治复发急性白血病的二线补救方案氟达拉滨 Rud 可以提高阿糖胞昔 Ara一C 活性代谢 ARA一CTP 产物的细胞内浓度 阿糖胞苷 周期特异性抗白血病药物 G一CSF可使静止的白血病细胞进人细胞增生周期 从而增加这些细胞对细胞毒性药物的敏感性 而且可加速中性粒细胞恢复 降低感染率 49 用法 氟达拉滨50mg d 5d阿糖胞苷1 2g d 5d 氟达拉滨后4h G一CSF300ug d皮下注射 用氟达拉滨前一天开始至治疗结束 50 疗效 B JHaematol 2001 112 l 2001年英国一项多中心 开放性非对照性 期临床研究结果显示 81 的晚期复发ANLL患者中达到CR 早期复发和难治性AN比患者的CR率为30 主要不良反应为骨髓抑制 51 2 治疗ALL的新药 52 伊马替尼 格列卫 高度特异的酪氨酸激酶抑制剂 能选择性抑制Ph 克隆 53 用法与疗效 单用伊马替尼400 600 800mg d 或联合其它化疗方案 对初治Ph 急淋CR可达75 对难治复发Ph 急淋CR约CR30 达CR时间短 维持CR长 为SCT创造条件 54 美罗华 Rituximab CD20的单抗 CD20在50 common preB中表达 肿瘤细胞的阳性率 20 MDAnderson已把美罗华列入治疗CD20 ALL患者的一线hyperC VAD方案中 55 CD52单抗 Alemtuzumab CD52是一种糖蛋白 表达于95 的外周血中淋巴细胞 自然杀伤 NK 细胞 单核细胞 巨噬细胞 但在粒细胞 血小板 红细胞和造血干细胞上不表达 因此 Campath 1H主要作用于前一类细胞 而在前一类细胞中 对细胞的清除作用又以T淋巴细胞最为显著 随后依次为B淋巴细胞 NK细胞 单核细胞 Campath 1H血浆清除的半衰期大约为12d 但其临床效能却非常持久 单剂量Campath 1H可清除99 以上的淋巴细胞 外周血中的淋巴细胞清除可在给药后1h之内发生 而淋巴结内的淋巴细胞清除效能也非常明显 发生在给药后3 5d内 Campath 1H给药1 2个剂量后的淋巴细胞水平抑制非常持久 可能要经历数月甚至数年才能恢复到正常水平 69 ALL幼稚细胞表达CD52 阳性率 10 单药用于难治ALL也有一定效果 56 核苷