卵巢癌诊治PPT课件.ppt

卵巢癌的治疗进展 刘丽娟 2019 12 31 1 妇科三大恶性肿瘤之一 预后最差 妇科恶性肿瘤发病率我国居第三 美国居第二 近20年发病率以每年0 1 的速度增长 女性一生中患卵巢癌的危险为1 5 卵巢癌初期很少有症状 早期诊断困难 就诊时70 已属晚期 很少能得到早期治疗 5年生存率徘徊在20 30 是目前威胁妇女生命最严重恶性肿瘤之一 2019 12 31 2 近20年外科技术改进 顺铂联合化疗 卵巢恶性生殖细胞瘤成为化疗可根治的肿瘤 5年生存率早期超过90 晚期达50 60 卵巢癌总的5年生存率由20世纪70年代的30 升至80年代末的44 上皮癌由30 升至39 2019 12 31 3 一 流行病学 晚婚晚育 35岁 不育患卵巢癌危险相对较高 早孕早育 25岁 妊娠期不排卵及长期服用避孕药 可减少其发生 和遗传相关的卵巢癌约占5 遗传有关的基因 BRCA1和BRCA2 如直系亲属有卵巢癌和乳腺癌者 其发病率明显升高 其他危险因素 环境 饮食 服用外源性非避孕性雌激素等 2019 12 31 4 二 病因学 1 遗传因素 遗传性位点特异性卵巢癌 发病提前10年 常染色体遗传 遗传性乳腺 卵巢癌综合症 发病年轻 BRCAI基因 遗传性非息肉性结肠癌家族 2019 12 31 5 2 内分泌因素 晚婚 不育者危险性高 妊娠 服避孕药 呈负相关 月经初潮早危险性高 3 社会环境及经济因素 负相关 2019 12 31 6 三 病理 1 卵巢上皮来源的恶性肿瘤 卵巢癌 常见浆液性囊腺癌及粘液性囊腺癌 2 卵巢生殖细胞来源的恶性肿瘤 无性细胞瘤 胚胎癌 畸胎瘤 内胚窦瘤等 2019 12 31 7 3 性索 间质来源 颗粒细胞瘤 间质细胞瘤等 4 转移性卵巢肿瘤 原发癌多见于胃肠道 乳腺 子宫癌 5 播散及转移 直接浸润及种植转移常见 2019 12 31 8 卵巢癌病理分型 卵巢上皮癌65 卵巢生殖细胞肿瘤20 卵巢性索间质肿瘤10 其他5 2019 12 31 9 卵巢癌独特的生物学特征 主要表现在其播散形式上 和其他恶性肿瘤不同 卵巢癌主要转移途径是肿瘤表面脱落细胞的腹腔内广泛种植 60 70 在就诊时超出盆腔范围 由于解剖部位和重力的作用 癌细胞容易在盆腔底部种植 盆腔腹膜 子宫直肠窝成为最初种植的部位 而且形成广泛粘连 虽然广泛种植 但浸润能力相对较差 很少见到种植肿瘤穿透腹膜而侵犯腹膜后肌肉 血管及神经 2019 12 31 10 腹腔内液流动方向 1升结肠外侧沟 2右膈下间隙 3肝镰状韧带 4降结肠外侧沟 5脾结肠韧带 也是右侧卵巢更容易出现广泛种植的原因 左侧盆腔淋巴结转移率高 10 1 膈淋巴管转移非常常见 横膈之所以成为卵巢癌最常见转移部位 其原因除了上述提到肿瘤细胞随腹腔液流动而种植转移到膈面外 尚与横膈丰富的淋巴管有关 2019 12 31 11 2019 12 31 12 卵巢癌转移途径 转移性结节 转移性结节 脾 肾动脉 卵巢动脉 卵巢 子宫 肠系膜下动脉 12 常见卵巢恶性肿瘤的特点 1浆液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的40 好发于40 60岁 双侧性的占1 3 1 2 肿瘤往往较大 单房或多房尾 有时伴有腹水 预后差 5年生存率25 2粘液性囊腺癌占卵巢恶性肿瘤的3 10 囊性或部分实性 囊壁破溃粘液流入腹腔可形成腹膜假粘液瘤 5年生存率为40 64 2019 12 31 13 3 子宫内膜样癌 占卵巢恶性肿瘤的20 高发年龄为40 50岁 约半数为双侧性 约20 同时患者子宫内膜癌 故必须认真查子宫内膜 多呈囊性 少数呈完全实性 囊内可有乳头 10 可见砂粒体 预后较好 5年生存率为40 55 4透明细胞癌 占卵巢恶性肿瘤的5 11 多数肿瘤直径较大 10 20cm 40 为双侧性 合并有子宫内膜异性者25 50 偶见高钙血症 较浆液性囊腺癌预后差 2019 12 31 14 5无性细胞瘤 生殖细胞肿瘤 主要发生于青少年期 占卵巢恶性肿瘤的3 5 绝大多数为单侧性 多为实性 并表现为闭经 第二征发育差 多毛等 放化疗皆很敏感 预后较好 5年生存率可达90 可视为低度恶性肿瘤 6内胚窦瘤 占卵巢恶性肿瘤的6 15 占生殖细胞肿瘤的22 年轻者较多 中数发病年龄为19岁 盆腔肿块迅速增大 伴有腹痛 腹胀 常因肿瘤破溃或扭转出现急腹症 80 伴有腹水 AFP增高 为一种恶性程度极高的肿瘤 对化疗敏感 2019 12 31 15 7末成熟畸胎瘤 在卵巢畸胎瘤中多数为成熟胎瘤 末成熟畸胎瘤仅占2 5 多发生于青少年 单侧较多 预后与病理分级密切相关 瘤体内不成熟的神经上皮多则恶性程度高 以放化疗敏感 以复发者采取积极治疗可使肿瘤向成熟方向逆转 8颗粒细胞瘤 卵巢恶性肿瘤中约5 10 为性索间质瘤 其中绝大多数为颗粒细胞瘤 90 为单侧性 多发生在生殖年龄或绝经后 为低度恶性肿瘤 5年生存率达90 2019 12 31 16 四 诊断 卵巢癌早期症状不明显 有赖于定期普查 1 病史早期可月经失调及轻度胃肠症状 随肿瘤增大和转移 可扪及肿块 出现腹胀 腹水 盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等 卵巢恶性生殖细胞瘤因生长迅速 常伴坏死 多有腹痛 发热 或因肿瘤扭转出现急腹症 2 全身检查可发现腹部肿块 腹水征阳性 3 妇科检查40岁以上妇女有消化道症状而原因不明者 应行妇科检查 最重要体征盆腔有实性或囊实性肿块 2019 12 31 17 4 辅助检查 影像学检查B超 盆腹腔CT MRI等 了解盆腔包块的大小 部位 性质 囊实性 良恶性 累及范围及有无腹水 细胞学检查通过腹腔穿刺取腹水查癌细胞 70 80 的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性肿瘤细胞 应和胃肠道原发肿瘤鉴别 2019 12 31 18 5 细针穿刺活检若腹水少或不明显 从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检 可获初步组织学资料6 腹腔镜或剖腹探查能在直视下观察盆腔的病变性质 范围 并作活检 是最后诊断和分期依据 2019 12 31 19 7 肿瘤转移种植性转移 肿瘤穿透包膜 广泛种植于盆腹腔表面 是其主要途径直接浸润 侵犯邻近组织或器官淋巴道转移 亦是主要途径 包括盆腹腔和体表淋巴结 早期转移率10 20 晚期40 60 血行播散 可转移至肝 肺 骨等 2019 12 31 20 肿瘤标记物癌胚抗原 CEA 在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高甲胎蛋白 AFP 是否升高取决于是否有内胚窦瘤成分 对内胚窦瘤有特异性价值 敏感性几乎100 但应排除肝癌 肝炎 妊娠等 2019 12 31 21 CA125卵巢上皮性癌的标志物 80 以上的上皮癌升高 35u ml 敏感性及特异性分别为89 1 及94 4 监测预后比诊断价值更大正常半衰期4 8d 半衰期越长 恶化或进展机会越大开始治疗后3月内CA125不降至正常 或下降 80 预后差 术后或化疗后弱 持续或出现 常提示微小病灶存在或复发 对复发患者在影像学检查阳性前1 7个月就可检测到CA125水平的升高 2019 12 31 22 监测CA125时 注意1 腹部手术对腹膜刺激 可能使CA125短暂升高 持续2周2 腹腔32P治疗 可升高持续4月以上 12月内恢复3 多次肿瘤放射免疫显像 假阳性4 大量放腹水 2019 12 31 23 B HCG绒癌和伴绒癌成分的生殖细胞肿瘤升高 LDH生殖细胞肿瘤 尤其对无性细胞瘤的升高 2019 12 31 24 分期 FIGO 国际妇产科联盟 1987 分期 分期描述发生率存活率I局限于卵巢20 73 II局限于盆腔5 45 III累及腹腔或淋巴结58 21 IV远处转移17 5 2019 12 31 25 2019 12 31 I期 肿瘤限于卵巢Ia 肿瘤局限于一侧卵巢 包膜完整 表面无肿瘤 腹水或腹腔冲洗液中不含恶性细胞 Ib 肿瘤局限于两侧卵巢 包膜完整 表面无肿瘤 腹水或腹腔冲洗液中不含恶性细胞 Ic Ia或Ib肿瘤伴以下任何一种情况 卵巢表面有肿瘤 或包膜破裂 腹水或腹腔冲洗液中不含恶性细胞 26 26 2019 12 31 II期 一侧或双侧卵巢肿瘤 伴盆腔内扩散IIa 蔓延和 或 转移到子宫和 或 输卵管IIb 蔓延到其他盆腔组织IIc IIa或IIb肿瘤 腹水或腹腔冲洗液中含恶性细胞 27 27 2019 12 31 III期 一侧或双侧卵巢肿瘤 伴显微镜下证实的盆腔外的腹腔转移和 或 区域淋巴结转移 肝表面转移位III期 IIIa 显微镜下证实的盆腔外的腹腔转移IIIb 腹腔转移灶直径 2cmIIIc 腹腔转移灶直径 2cm和 或 区域淋巴结转移 IV期远处转移 除外腹腔转移 胸水有癌细胞 肝实质转移 28 28 早期上皮性卵巢癌预后因素 低危因素高危因素高分化低分化非透明细胞透明细胞完整包膜包膜有肿块表面无赘生物表面赘生物无腹水有腹水腹膜细胞学阴性腹水有恶性细胞无破裂或术中破裂术前破裂无深度粘连深度粘连双倍体肿瘤非整倍体肿瘤 2019 12 31 29 治疗原则主要采用手术和化疗 一 卵巢上皮癌的治疗原则I期以外科手术切除为主 盆腹腔探查分期 切除全子宫 双附件 大网膜 阑尾 并行腹膜后淋巴结清扫 年轻患者要求保留生育功能 仅行单侧附件切除者应具备下列条件 1 肿瘤限于I期 和周围组织无粘连2 对侧卵巢正常3 肿瘤分化好4 肿瘤类型属非透明细胞癌 2019 12 31 30 早期卵巢上皮癌辅助治疗建议 早期低危患者 术后不推荐辅化IA IB且肿瘤分化好 grade1级 非透明细胞癌术后不治疗 IA IBgrade2级可随访或紫杉醇 卡铂3 6周期 早期高危患者 高危I期 Ic期 grade1 3级 肿瘤分化差 透明细胞癌或术前有囊肿破裂者等 术后应辅助化疗 一般3 6个周期的卡铂和紫杉醇化疗 虚弱患者可卡铂或紫杉醇单药 短期化疗 2019 12 31 31 II III期行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术 使单个肿瘤体积减小至2cm以下 在广泛性切除的基础上 包括全子宫 双附件 大网膜 阑尾 以及受累腹膜和受累脏器切除和腹膜后淋巴结清扫 残余的小型病变就有可能用化疗或放疗根除 III期疗效不满意 新辅助化疗增加手术完全切除率 有望提高远期生存率 肿瘤负荷小的可IP 部分III期局限 较小病灶可全腹放疗IV期以化疗为主 可辅以手术II IV期患者紫杉醇 卡铂6周期 2019 12 31 32 卵巢上皮癌的一线化疗 共识铂类联合化疗优于非铂类联合化疗 顺铂和卡铂之间疗效无差别 铂类联合化疗优于单药铂类化疗 在紫杉醇应用于临床之前含蒽环类药物的CAP 环磷酰胺 阿霉素 顺铂 方案较CP 环磷酰胺 顺铂 方案的生存率要高出5 左右 但阿霉素同时增加了毒副作用 临床仍多选择CP方案 紫杉醇应用后 紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺 顺铂 改善了生存质量 中位生存期延长了12个月以上 推荐为一线化疗 2019 12 31 34 晚期卵巢癌的推荐化疗 1 紫杉醇175mg m23小时静滴 卡铂AUC5 6 每3周重复 共6 8个周期2 不能耐受 可卡铂AUC5 6单药化疗3 对紫杉醇过敏 可用替代药物 健择 Topotecan 或脂质体阿霉素等4 不能耐受静脉化疗者 可口服化疗药 如VP 16 2019 12 31 35 腹腔化疗较静脉化疗有下列优势 局部药物浓度高 药物在腹腔内代谢缓慢 全身毒副作用小 2019 12 31 36 IP适应症 1 用于腹腔小的残存肿瘤 小于2cm 2 癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性3 IV期姑息性切除术后4 没有或只有非常有限的腹膜粘连DDP100mg或100mg m2加NS2000ml IP 水化利尿 止吐 2 3周一次CBP400 600mg 5 GS2000ml IP 3周一次 2019 12 31 37 NCCN推荐的复发治疗方案 2019 12 31 38 复发病人的化疗 无治疗间歇期 TFI 在6 24月时第二次顺铂反应率30 24月 第二次顺铂反应率60 非铂类有效化疗药 拓扑替康 脂质体阿霉素 紫杉烷类和吉西他滨 TFI 6月 上述药有效率6 5 20 6月 有效率20 40 选择与顺铂无交叉耐药的紫杉醇 拓扑替康 异环磷酰胺 六甲嘧胺等 2019 12 31 39 复发性卵巢癌的治疗 治疗时机多数同意 当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发的症状时应诊断为复发 此时给予挽救治疗是合理的 从CA125开始上升到临床或影像证实肿瘤复发中位时间2 6个月 少数人可达1 2年 CA125开始上升无症状 从未化疗患者可检查 外科探查或化疗 曾化疗过 有争议 1 口服三苯氧胺2 随访至症状出现3 化疗4 临床试验 2019 12 31 40 卵巢癌二线化疗药物 紫杉醇 Paclitaxel 为卵巢癌化疗的一线药物 复发癌的治疗中也可选用 如果改变给药的方案可能增加复发癌患者的有效反应 卵巢癌对紫杉醇与铂类药物获得耐药的机理不同 对铂类耐药的患者对紫杉醇不一定耐药 常用剂量每3周一次的175mg m2输3h 2019 12 31 41 泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显著优于铂类方案泰素联合方案在化疗疗效上也优于铂类方案 66 vs54 尽管尚未达到统计学差异 2019 12 31 42 奥沙利铂 Oxaliplatin 与顺铂和卡铂的抗肿瘤机理不同 在单药或联合应用于卵巢癌的化疗时与顺铂和卡铂无交叉耐药 在不同的化疗方案中 其推荐剂量为85 135mg m2 2小时静脉滴注 每3周重复给药 客观有效率为15 30 无明显的听力 肾脏和血液学毒性 主要副作用为累积神经毒性 停药数月后可恢复 2019 12 31 43 多西紫杉醇 Docetaxel 多西紫杉醇应用对铂类耐药的卵巢癌患者有效 客观有效率为20 35 常用剂量为100mg m2 每3周一次 主要毒性反应为粒细胞减少和液体聚集性毛细血管渗漏综合征 与累积剂量和疗程有关 多西紫杉醇的优势可每3周或每4周中于1小时内输入 更方便 初步资料显示 一些对紫杉醇耐药患者可对随后的多西紫杉醇治疗有反应 2019 12 31 44 拓扑替康 Topotecan FDA批准为卵巢癌二线治疗药物 作用原理为抑制DNA的修复 据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率 无疾病进展期和总体生存率 在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中 观察到的客观反应率为13 7 而在对铂类敏感的复发癌中为19 2019 12 31 45 标准的拓扑替康方案为1 5mg m2 天 连续5天 这常产生严重的骨髓抑制 其他反应较轻 血液毒性通常在第一个疗程最严重 需粒细胞刺激因子来处理 但未见有累积毒性 2019 12 31 46 阿霉素脂质体 Doxorubicin 该药是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂 包裹后其药代动力发生了改变 循环时间延长 且分布容积缩小 脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外 而此种血管与肿瘤有关 从理论上讲 阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织 2019 12 31 47 阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手脚综合征 包括痛性红癍 脱皮及偶发水泡 可延长治疗期间至4周和 或 减少使用剂量来处理 阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少 在卵巢癌的二线治疗中 每3周为一疗程的最大耐受剂量为50mg m2 其单药的有效率为25 7 无疾病进展的中位间歇期为5 7个月 2019 12 31 48 吉西他滨 Gencitabine 在卵巢癌的二线化疗中 其有效率为15 20 一般常用周疗方案 剂量为800 1100mg m230分钟内输入 连续3周 停用1周后重复 吉西他滨的临床耐受性好 主要副作用有粒细胞和血小板减少 疲劳 肌痛 皮疹和发热 2019 12 31 49 异环磷酰胺 Ifosfamide 常用剂量为1 5 2g m2 1小时静脉滴注 连用3 5天二线化疗的客观反应率为10 20 有人提出因在卵巢癌的一线治疗中 已较少应用环磷酰胺 这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效愈佳 但临床尚未证实 在卵巢癌二线化疗中 应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用 包括粒细胞减少 肾功能不全 出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等 在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中 复发卵巢癌患者中常见 这些毒性作用的危险性将大大增加 2019 12 31 50 口服足叶乙甙 Oraletoposide 口服足叶乙甙的治疗方案最初是由治疗肺癌发展而来 方案为剂量50mg m2连续3天静脉输入 其对卵巢癌的效果有限 如果采用21天低剂量口服足叶乙甙方案50mg m2 天 在卵巢癌二线治疗中应用的客观反应率为25 主要的毒性作用为骨髓抑制 胃肠道反应包括恶心和呕吐 还有引起骨髓发育不良和白血病的危险 这与累积剂量和治疗时间有关 2019 12 31 51 六甲密胺 Altretamine 该药已在卵巢癌的一线和二线治疗中使用多年 此药在明确定为对铂类难治或耐药的患者中 其有效率大致在10 左右 但在联合化疗方案中有效率可高达50 六甲密胺是方便的口服制剂 但恶心呕吐的发生率很高 且每月需服14天 这常是患者不能坚持治疗的原因 2019 12 31 52 异长春花碱 Vinorelbine 此药应用于卵巢癌的治疗已多年 常用方案为20mg m2 天 连续3天 每3周重复 在二线治疗观察到的有效率为15 30 主要毒性为粒细胞减少和贫血 此药可加重因使用铂类药物或紫杉醇治疗而引起的周围神经毒性 2019 12 31 53 三苯氧胺 Tamoxifen 为最常用的非甾体抗雌激素类药物 临床上主要用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗 在雌激素受体阳性的患者中可提高治愈率约15 但在卵巢癌化疗中 其确切疗效尚未能确定 一般认为当与铂类或紫杉醇类药物合用时可增强疗效 减轻毒性 常用剂量为80mg 天 口服30天后改用40mg 天至疗程结束 2019 12 31 54 二 卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则 疗效明显改善 成为继绒癌之后第二种可用化疗根治的妇科恶性肿瘤I II期手术明确诊断及分期 切除原发及转移灶 因多发于青少年 保留生育功能受关注 对侧卵巢及子宫未受侵可单侧附件切除 保留生育功能 术后除IA期分化I级的未成熟畸胎瘤外 均需术后化疗 随访III IV期肿瘤减灭术 术后化疗6疗程 2019 12 31 55 卵巢恶性生殖细胞瘤化疗 1 BEP方案为标准一线方案 DDP20mg m2静注 第1 5天VP 1670mg m2静滴 第1 5天BLM15mg m2静滴 第1 3天3 4周一疗程 I期术后3 4疗程 II期以上4 6个以上疗程 或肿标转阴后 再用2 3疗程 2019 12 31 56 2 I