外周细胞淋巴瘤治疗进展PPT课件.ppt

外周T细胞淋巴瘤治疗进展 1 前体T细胞淋巴瘤 PrecursorT cellneoplasm 前体T淋巴母细胞淋巴瘤 白血病成熟 外周 T细胞淋巴瘤白血病 播散型 PredominantlyLeukemic Disseminated 结内型 PredominantlyNodal 结外型 PredominantlyExtranodal T细胞淋巴瘤WHO分类 RudigerT etal AnnOncol 2002 13 140 149 2 T细胞前淋巴细胞白血病T cellprolymphocyticleukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病T cellgranularlymphocyticleukemiaNK细胞白血病NK cellleukemia成人T细胞淋巴瘤 白血病 HTLV1 AdultT celllymphoma leukemia ATL 白血病 播散型T细胞淋巴瘤 3 血管免疫母T细胞淋巴瘤AngioimmunoblasticT celllymphoma AITL 外周T细胞淋巴瘤 非特异性PeripheralT celllymphoma unspecified PTCL u 间变大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 原发全身型Anaplasticlarge celllymphoma ALCL T nullcell primarysystemictype 结内型T细胞淋巴瘤 4 蕈样霉菌病 S zary综合症Mycosisfungoides S zarysyndrome MF SS 间变大细胞淋巴瘤 T 裸细胞 原发皮肤型Anaplasticlarge celllymphoma ALCL T nullcell primarycutaneoustype结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型ExtranodalNK T celllymphoma nasaltype肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy typeT celllymphoma ETCL 肝脾 T细胞淋巴瘤Hepatosplenicgamma deltaT celllymphoma HSTCL 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis likeT celllymphoma SCPTCL 结外型T细胞淋巴瘤 5 外周T细胞淋巴瘤概述 起源 成熟T淋巴细胞 不表达脱氧核苷酰转移酶 TdT 流行病学发病率低 约占所有淋巴瘤12 明显地域特征 亚洲高发 欧美低病因 不详 部分与HTLV 1和EBV感染有关 6 临床表现 结外病变合并淋巴结病变 前者更多见临床分期 多为 期病变 侵袭性临床过程病理类型 一组异质性疾病临床预后 不良 5y OS约30 概述 7 年龄 好发于老年人 50岁 ALCL除外性别比例 男 女临床表现 淋巴结肿大和B症状多见结外病变常见 皮肤 软组织 胃肠道 肝 脾 鼻咽部 骨和神经系统 临床特点 8 生存情况 SavageKJ etal AnnOncol 2004Oct 15 10 1467 75 9 成人T细胞白血病 淋巴瘤 ATL 病因 HTLV 1感染患病年龄 中位55岁临床表现 淋巴结肿大 72 皮肤病变 53 肝肿大 47 脾肿大 25 高钙血症 28 10 ATL亚型 急性型 表现为高钙血症 白血病表现和淋巴结肿大预后最差 MST6月淋巴瘤型 表现为淋巴结 肝 脾 CNS 骨和胃肠道病变 循环中异常的淋巴细胞少 5 MST24月冒烟型 MST尚未取得 11 ATL分子遗传学改变 表达抗原 CD3 CD4 CD25 和CD52 多染色体断裂 6 和非整倍体 多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常 1p 1p22 2q 3q 14q和14q32异常 总生存较差侵袭性病变 1q和4q更常见 7q预后好TCR基因重排和HLTV 1整合的证据 12 ATL治疗 联合化疗 MST8月CHOP减瘤后使用抗核苷 IFN 和口服VP16IFN 联合As2O3治疗 13 全反式维甲酸ATRAIFN 叠氮胸苷 RR70 90 MST11 18月新药治疗 denileukindiftitox和阿仑单抗 ATL治疗 14 血管免疫母T细胞淋巴瘤 AITL 流行病学 占所有NHL的4 6 患病年龄 中位64岁临床表现结内表现 广泛淋巴结肿大全身表现 高热 肝脾肿大 皮疹 胸腹水 蛋白尿高 球蛋白血症 关节炎 嗜酸性粒细胞增多症临床分期 多为III IV期病变 15 AITL分子遗传学改变 表达抗原 CD10 广泛滤泡树突细胞表达CD21 CD3 CD4 CD5 CD45 染色体异常 3号 5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系 TCR 链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组 16 AITL治疗 治疗 含蒽环类的联合化疗 CHOP方案疗效和预后 CR50 70 5年OS10 30 MST3年复发患者对免疫抑制剂有效 低剂量MTX 强的松 环胞霉素 嘌呤类似物 denileukindiftitox 17 AITL前瞻性非随机的多中心研究 18 非特异性外周T细胞淋巴瘤 PTCL u 流行病学 占所有NHL的5 7 患病年龄 中位61岁临床分期 I II期27 III期12 IV期61 不良预后特征 B症状 LDH 巨块 10cm PS 1和结外病变最近研究表明 IPI也是确定PTCL u预后的较好指标 19 PTCL u分子遗传学改变 表达抗原 CD3 CD4 CD5 CD7 CD8 TCR基因重排 位点的重排最常见 基因突变 P53 k ras c kit和beta cateninP53基因突变 与治疗失败 OS和DFS降低有关 20 PTCL u治疗 标准方案化疗 5年总生存30 35 核苷类似物 Pentostatin RR15 100 氟达拉滨和克拉屈滨 2 chlorodeoxyadenosine 2 CdA 吉西他滨 单药对于复发 难治的T细胞淋巴瘤RR60 21 PTCL u治疗 Denileukindiftitox Ontak 白喉毒素 IL 2基因重组融合蛋白复发 难治PTCL u 单药RR40 Campath 1H Alemtuzumab 阿伦单抗 针对CD52人源化单克隆抗体复治PTCL u RR36 22 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T nullcell primarysystemictype 流行病学 原发全身型占所有NHL的2 3 临床表现 可有结外病变 但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶 ALK 是预后特征性标志 23 间变性大细胞淋巴瘤 ALCL T nullcell primarysystemictype 原发全身型中 ALK阳性占50 60 原发全身型 尤其ALK 是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL ALK 中 CD56 神经细胞粘附分子 阳性预后较差 24 根据ALK的原发全身型ALCL临床特征 25 SurvivalofT cell nullcellanaplasticlargecelllymphoma ALCL patientsbyanaplasticlymphomakinase ALK expression GascoyneRD etal Blood 1999 93 11 3913 3921 26 原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征 细胞毒素蛋白 粒酶B 穿孔素 TIA 1 T细胞胞浆内抗原 27 ALCL分子遗传学改变 表达抗原 CD30 Ki 1 T细胞抗原或裸细胞抗原TCR基因重排 染色体易位 产生融合蛋白其它 bcl 2增高 高甲基化 c myc表达 28 ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征 29 NPM ALK融合基因的作用机制 NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达 ALK编码酪氨酸激酶受体NPM ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化 30 ALCL治疗 儿童ALCL 根据预后因素 按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗 减瘤治疗后 短程多药强化治疗成人ALCL 全身型 采用含蒽环方案化疗首次CR后 采用自体造血干细胞移植 HSCT 31 SurvivalofpatientswithperipheralT celllymphoma PTCL comparedwithanaplasticlargecelllymphoma ALCL anddiffuselargeB celllymphoma DLBC ArmitageJO etal AnnOncol 2004 15 10 1447 1449 32 蕈样霉菌病 S zary综合症 MF SS 流行病学 约占所有NHL0 5 占皮肤T细胞淋巴瘤80 病因 可能与化学物质接触有关 与HTLV 1有关患病年龄 中位55 60岁病变部位 表皮真皮皮下组织 33 MF皮肤病变 斑点期 斑块期和肿瘤期S zary综合症 MF的白血病改变S zary综合症典型特征 弥漫性红皮病广泛性淋巴结肿大皮肤 淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞 CD4 CD7 MF SS临床表现 34 分子遗传学改变 表达抗原 记忆辅助性T细胞CD3 CD4 CD45RO CD2 CD3 和CD5 TCR基因重排 35 MF SS治疗及预后 局部化疗 激素 HN2 BCNU早期病变或缓解症状 CR50 60 光化学治疗 PUVA长期治愈率15 20 皮肤全层电子束治疗 TSEBT 早期病变IA期10y RFS33 52 IB期以上10y RFS16 晚期病变T3 T4和N3的ORR分别是81 61 和70 T3 T4和N3的5y OS分别是37 44 和32 37 MF SS治疗及预后 体外光分离置换 增强肿瘤的免疫原性红皮病 T4 ORR83 CR20 难治MF SS ORR73 全身治疗 难治性MF细胞毒药物 INF 维甲酸类 融合毒素 单抗 38 MF SS治疗及预后 细胞毒药物单药治疗 CR30 ORR60 70 激素 烷化剂 甲氨喋呤 吉西他滨Pentostatin 脱氧助间霉素 联合治疗 强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16 5月EPOCH方案ORR80 CR27 39 MF SS治疗及预后 INF 晚期难治ORR45 CR15 早期初治ORR80 与化疗联合ORR40 50 维甲酸类 ORR44 68 Bexarotene早期病变vs 晚期病变中位缓解期15月vs 5月Denileukindiftitox ONTAK ORR37 CR14 中位缓解期7月Campath 1H 40 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 流行病学 多流行于亚洲和中南美洲 西方少见形态学 血管中心性浸润 血管破坏和坏死病因 与EBV感染有关患病年龄 中位43岁 41 临床表现 通常结外病变和局限性I II期好发于鼻腔和鼻窦 很少累及眼眶 眼结外病变 皮肤 软组织 胃肠道 睾丸 肾 上呼吸道 病理特征 血管破坏性增殖 侵袭性的临床过程预后较差 5y OS20 35 结外NK T细胞淋巴瘤 鼻型 42 分子遗传学改变 表达抗原 NK细胞来源 CD2 CD56 胞浆CD3 EBV 细胞毒颗粒 粒酶B和TIA 1 TCR基因重排 基因重排最常见 43 分子遗传学改变 染色体异常 del6 q16 27 del13 q14 34 最常见基因改变 P53过表达K ras突变P14 P15 P16纯合性缺失EBV EBER 1RNA LMP 1 的证据 44 综合治疗 含阿霉素化疗 受累野放疗局限期的患者 放疗 放疗 化疗的疗效还未确证放疗后疗效RR85 CR66 复发率 局部50 全身25 结外NK T细胞淋巴瘤治疗 45 结外NK T细胞淋巴瘤治疗 5y OS I II期40 全组36 46 肠病型T细胞淋巴瘤 ETCL 流行病学 肠上皮内的T细胞淋巴瘤 占所有淋巴瘤 1 既往史 有麸质过敏史 也可表现为无腹腔疾病史临床表现 老年男性 症状为腹痛 腹泻 体重下降并发症 小肠穿孔 梗阻 胃肠道出血 47 肠病型T细胞淋巴瘤 ETCL 高危因素 腹腔病变血清学标志阳性 抗麸朊抗体阳性HLA表型 DQA1 0501DQB1 0201DRB1 0304预后不良 5y OS20 5年DFS3 部分原因是由于患者一般状况差 48 ETCL分子遗传学改变 表达抗原 CD103 粘膜淋巴抗原 CD3 CD7 CD4 CD8 TCR基因重排 基因重排常见染色体异常 9p21杂合性缺失基因改变 P53过表达 EBV阳性的证据 49 ETCL治疗 积极营养治疗 胃肠外或肠道营养含阿霉素方案联合化疗明确有腹腔疾病的患者 坚持无麸质饮食 50 肝脾T细胞淋巴瘤 HSTCL 患病 年轻男性 中位年龄35岁临床表现 B症状 肝脾肿大 骨髓受累外周血淋巴细胞增多 淋巴结肿大预后 侵袭性的临床病程 MST16月 51 分子遗传学改变 表达抗原 CD3 CD7 CD56 CD4 CD5 CD8 TCR基因重排 基因或 基因染色体异常 7q 52 HSTCL治疗 初治患者 多药联合化疗复发患者 核苷类似物 Pentostatin 嘌呤类似物临床研究 单克隆抗体 阿仑单抗 治疗后干细胞移植 53 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 SCPTCL 流行病学 最少见亚型发病部位 皮下脂肪 未累及真皮和表皮临床表现 皮下紫红色结节和 或斑块SCPTCL 型 惰性的临床过程 较少并发全身性血液吞噬细胞综合症 54 分子遗传学改变 CD8 TIA T细胞内抗原 单克隆TCR基因重排和EBV阳性治疗 联合化疗或局部放疗有效预后 MST 2年 型5y OS80 原发皮肤T细胞淋巴瘤 型vs 型MST166月vs 15月 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 SCPTCL 55 皮肤 T细胞淋巴瘤 CGD TCL 更具侵袭性 先前曾作为SCPTCL的 表型临床表现 皮下病变 表皮 真皮 肌肉也可出现病变 可并发血液吞噬细胞综合征分子遗传学改变 TCR基因重排 56 CGD TCL治疗及预后 积极治疗 采用局部治疗加全身治疗局部治疗类固醇 补骨脂素 放疗全身治疗INF INF CHOP 放疗 HSCT预后 皮下病变MST13月表皮和真皮病变MST29月 57 外周T细胞淋巴瘤临床预后因素 58 OverallsurvivalofperipheralT celllymphoma unspecified PTCL u accordingtotheInternationalPrognosticIndex Lowrisk 0 1 5yOS59 low intermediaterisk 2 5yOS46 high intermediaterisk 3 5yOS40 high risk 4 5 5yOS18 P 0001 GallaminiA etal Blood 2004 103 7 2474 2479 59 OverallsurvivalofPTCL uaccordingtoproposednewprognosticindex age 60 performancestatus 2 elevatedLDH bonemarrowinvolvement Group1 0factors 5yOS62 Group2 1factor 5yOS53 Group3 2factors 5yOS33 Group4 3or4factors 5yOS18 P 0001 GallaminiA etal Blood 2004 103 7 2474 2479 60 外周T细胞淋巴瘤生物