易瑞沙的发展历程.ppt

易瑞沙的发展历程从二三线到一线的应用 医学科学院肿瘤医院冯奉仪 EGFR信号通路和吉非替尼的里程碑 对照安慰剂的二 三线随机研究对照化疗的二 三线随机研究对照化疗的一线随机研究 主要研究 对照安慰剂的二 三线随机研究 ISEL对照化疗的二 三线随机研究 INTEREST 韩国多中心研究维持治疗 INFORM对照化疗的一线随机研究 IPASS 未选择人群 在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中进行II期研究 IDEAL1与IDEAL2试验 IDEAL IRESSADoseEvaluationinAdvancedLungcancer Fukuokaetal2003 Krisetal2003 吉非替尼在NSCLC中疗效的II期试验 CI 可信区间 RoW 世界其他地区 PFS 无进展生存期 ORR 客观缓解率 OS 总生存期 Fukuokaetal2003 Krisetal2003 吉非替尼对难治性肿瘤的疗效显著 Lynchetal2004 ISEL试验设计 28个国家的210个研究中心共入组了1692例患者根据组织学 性别 对CT无法耐受 无效 WHOPS评分及吸烟史进行分层 BSC 最佳支持治疗 CT 化疗 ISEL 易瑞沙在肺癌中的生存评估 WHOPS 世界卫生组织功能状态评分 QoL 生活质量 TTF 至治疗失败时间 Thatcheretal2005 ISEL 总人群中的生存期 时间 月 生存患者 1692 1347 877 485 252 104 31 生存率 中位随访 7个月 范围3 15 58 死亡 HR 风险比 Thatcheretal2005 ISEL 根据吸烟史及种族分层的生存期 Cox回归分析 Thatcheretal2005 Changetal2006 ISEL研究总结 ISEL研究中亚洲亚组的结果准确地反映了易瑞沙的临床经验全组分析 吉非替尼改善晚期非小细胞肺癌生存 但未达统计学显著性吉非替尼显著改善晚期非小细胞肺癌患者的至治疗失败时间客观缓解症状改善亚组分析 吉非替尼显著改善亚洲患者生存吉非替尼治疗耐受性良好 全组 亚洲组 ARandomized Open Label ParallelGroup International MulticenterPhaseIIIStudyofOralZD1839 IRESSA VersusIntravenousDocetaxel TAXOTERE inPatientsWithLocallyAdvancedorMetastaticRecurrentNon SmallCellLungCancerwhohavePreviouslyReceivedPlatinum BasedChemotherapyINTEREST IressaNon SmallCellLungCancerTrialEvaluatingREsponces SurvivalagainstTaxotere 评估易瑞沙对照多西他赛治疗非小细胞肺癌疗效和生存的研究 Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告 研究设计 多西他赛75mg m2每三周方案 吉非替尼250mg day 1 1随机分组 入组病例年龄 18岁生存预期 8周既往化疗进展或复发可继续接受多西他赛治疗既往1或2次化疗 至少1次含铂方案 体力评分PS0 2 研究终点主要终点总生存期协同分析所有人群非劣效EGFR基因复制高表达 FISH阳性 人群优效性次要终点无疾病进展生存期客观有效率生活质量改善率疾病相关症状安全性和耐受性探索性终点生物标记物 Doulliard等2007年韩国首尔WCLC大会报告 INTEREST后续治疗基本均衡 多西他赛 Douillardetal DatapresentedatWCLC2007inSeoul Korea INTEREST 总生存期 全体PP人群 预先设定的非劣效性统计学显著性界值是96 可信区间上限值 1 154 723593 82 0 710576 81 1 N事件数 主要终点的单因素Cox分析 HR 96 CI 1 020 0 905 1 150 中位生存期 月 1年生存率 7 632 8 034 吉非替尼 多西他赛 在PP人群中达到非劣效性 723 336 225 131 83 50 31 14 0 0 710 339 228 139 89 46 24 7 0 0 518 503 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 月 吉非替尼组人数 多西他赛组人数 生存率 INTEREST结论 易瑞沙 的疗效与标准化疗相当 而且生活质量更高 安全性更好 有效率 PFS OS易瑞沙 与多西他赛相似 安全性好易瑞沙 优于多西他赛 生活质量显著改善易瑞沙 优于多西他赛 比较易瑞沙与培美曲塞二线治疗既往接受过含铂化疗NSCLC的随机 III期研究 KCSG LU08 01 AhnM etal ASCO2011Abstract Poster7603 研究背景 在未经选择的NSCLC患者中 ISTANA INTEREST与V15 32等多项研究已经证实易瑞沙二线治疗的疗效非劣于或优于多西他赛培美曲塞二线治疗已证实疗效与多西他赛相当 但不良反应更少培美曲塞的疗效与组织学类型相关培美曲塞对非鳞癌患者的疗效好于鳞癌患者易瑞沙的疗效与EGFR突变状态相关易瑞沙对突变患者的疗效好于无突变患者IPASS研究中60 经临床选择的患者 腺癌 不或少吸烟 携带EGFR突变目前尚无直接比较易瑞沙与培美曲塞的随机临床研究 尤其在经临床选择的人群 腺癌 不吸烟 中 研究设计 韩国癌症研究协作组 KCSG 多中心 随机 开放 III期研究主要终点 PFS假设易瑞沙优于培美曲塞 6 0个月vs 4 0个月 HR 0 67 单侧 0 05 80 的效力计划总共入组218例 预计事件数155例 主要入组标准 组织学确认的肺腺癌 包括BAC不吸烟 总吸烟数 100支 IIIB期 胸膜转移 或IV期既往只接受一次含铂化疗年龄 18岁ECOGPS0 2具有可测量病灶 EGFR突变状态可根据研究者的判断评估 但不影响治疗计划 随机与EGFR突变状态无关 2009年2月起取消该标准 基线患者人口学与疾病特征 占已知患者的比例 易瑞沙组较培美曲塞组显著延长PFS 中位PFS是培美曲塞组的3 2倍 易瑞沙组的客观缓解率显著高于培美曲塞组 易瑞沙组的疾病控制率高于培美曲塞组 易瑞沙组的1年生存率高于培美曲塞组 所有级别不良事件发生率 3 4级不良事件发生率 研究结论 在经临床选择的韩国NSCLC患者中 腺癌 不吸烟 易瑞沙二线治疗显著优于培美曲塞 耐受性良好考虑到含铂化疗后的姑息治疗顺序 易瑞沙应是该类患者优于培美曲塞的二线治疗选择 一项吉非替尼维持治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机 安慰剂对照 平行组临床研究的疗效与耐受性数据 INFORM C TONG0804 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 研究设计 EGFR 表皮生长因子受体 PD 疾病进展 PS 体力状态 WHO 世界卫生组织 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 基线特征 ITT 分层分析因素 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM PFS ITT ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM PFS 腺癌亚组 AstraZenecaDataOnFile INFORM ORR DCR ITT ORR n 148 n 148 Oddsratio 95 CI 54 1 7 17 408 P 0 0001 n 148 n 148 DCR Oddsratio 95 CI 2 69 1 62 4 46 P 0 0001 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 后续治疗 ITT 放疗 中药 免疫治疗及其他 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM OS ITT ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 不良事件 EFS EFS 可评估安全性人群 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 两组发生率差异 5 的不良事件 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 人口学 已知EGFR突变状态 分层分析因素 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM EGFR突变状态与PFS ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM EGFR突变状态未知与PFS ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 INFORM 研究结论 INFORM研究是首个在亚裔晚期NSCLC患者中开展的随机对照的维持治疗研究研究达到主要终点 证明吉非替尼维持治疗晚期NSCLC患者较安慰剂显著延长无进展生存期 PFS 腺癌患者的获益更显著ORR及DCR结果与PFS结果一致EGFR突变阳性患者PFS的获益最大两组总生存期统计学无显著性差异吉非替尼维持治疗的耐受性良好 ZhangL etal 2011ASCOAbstract7511 LynchNEJM2004PaezScience2004 2004年 发现EGFR基因突变 EGFR在亚洲的突变率 1 ShihJYetal IJC2006 2 ChouTYetal CCR2005 3 HuangHFetal CCR2005 4 Hanetal JCO2005 5 Takanoetal JCO2005 6 Mitsudomietal JCO2005 7 Wuetal JTO2007 8 Shigematsuetal JNCI2005 腺癌患者中的百分比 EGFR突变发生率日本回顾性数据 N 2880 亚裔 非亚裔 男性 女性 非吸烟者 吸烟者 腺癌 非腺癌 种族 性别 吸烟史 组织学 Mitsudomietal Cancerscience2007 亚洲首项重要的前瞻性随机肺癌研究 一线治疗 IRESSA vs 标准化疗在包括中国 日本在内的主要国家注册生物标志物转化研究有限的时间 合理的预算 PhaseIII randomised open label first linestudyofgefitinibvscarboplatin paclitaxelinclinicallyselectedpatientswithadvancednonsmall celllungcancer IressaPanAsiaStudy IPASS TonyMok 1Yi LongWu 2SumitraThongprasert 3Chih HsinYang 4DatongChu 5NagahiroSaijo 6HaiyiJiang 7ClaireWatkins 8AlisonArmour 8MasahiroFukuoka9 IPASS研究 IPASS研究设计 不吸烟 吸烟数目 100支 轻度的曽吸烟者 戒烟 15年且吸烟量 10年包 最多6个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂 紫杉醇治疗 入组条件未经过化疗年龄 18岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 生存预期 12周PS0 2可测量的IIIB IV 主要研究终点无进展生存期 非劣效性 次要研究终点客观缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性与耐受性探索性研究生物标记EGFR基因突变EGFR基因拷贝数目EGFR蛋白表达 研究终点 T Mok2009NEJM 总人群 无进展生存期 含共变量的主要Cox分析HR 1提示吉非替尼致疾病进展的风险更低 MoketalNEJM361 9472009 IPASS EGFR突变阳性和临床特征 总体EGFR突变率 59 7 261 437 IPASS EGFR基因突变与ORR 吉非替尼卡铂 紫杉醇EGFRM 优势比 95 CI 2 75 1 65 4 60 p 0 0001EGFRM 优势比 95 CI 0 04 0 01 0 27 p 0 0013 总缓解率 n 132 n 129 n 91 n 85 优势比 1提示吉非替尼使疾病缓解的机会更大 71 2 47 3 1 1 23 5 突变阴性患者 突变阳性患者 MoketalNEJM361 9472009 Mut veGefitinibvsCTHR 0 48p 0001Mut veGefitinibvsCTHR 2 85p 0001Unknown6 6vs5 8mosHR0 68p 0001 0 4 8 12 16 20 24 Timefromrandomisation months 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 ProbabilityofPFS GefitinibEGFRM n 132 GefitinibEGFRM n 91 Carboplatin paclitaxelEGFRM n 129 Carboplatin paclitaxelEGFRM n 85 MoketalESMOLBA2 2008FukuokaetalASCO2009abst8006MoketalWCLC2009abstB9 5 9 5 6 3 5 5 1 5 IPASS研究各治疗组内EGFR突变状态不同的患者的PFS IPASS EGFR基因突变与PFS ITT人群含共变量的Cox分析 通过亚组进行治疗的交互检验 p 0 0001 HR 95 CI 0 48 0 36 0 64 p 0 0001吉非替尼组事件数 97 73 5 C P组事件数 111 86 0 MoketalNEJM361 9472009 Posthoccalculationsperformedonpatientswhoimproved ThongprasertetalIASLC2010 IPASS基因敏感突变亚组 至生活质量改善和症状改善的时间 No ofpatientsatriskGefitinibControl 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 生存概率 0 4 8 12 16 20 24 总生存 月 132129 9225 7822 4415 188 73 00 AstraZeneca dataonfile HR0 29 0 21 0 39 12 1个月 0 5个月 Post hocanalysisofQoLdatabymutationstatus IPASS基因敏感突变亚组 无3 4级毒性反应患者的生存 IPASS科学史上里程碑式的研究 改变了临床实践 首次有一个药物在一线治疗的情况下优于化疗药物而又没有化疗药物的毒性 更令人激动的是 我们清楚地知道哪一类患者能从该药物中获益 医疗资源能更合理的分配 患者和医生对治疗效果更充满信心 NickThatcher 我们现在必须考虑 非小细胞肺癌至少有两种类型 EGFR突变和EGFR野生型 RichardLSchilsky ASCO主席 易瑞沙一线治疗EGFR基因突变患者的四项研究 MoketalNEJM2009 LeeetalWCLC2009 MitsudomietalLancetOncology2010 MaemondoNEJM2010 ZhouetalESMO2010 NEJ002 研究设计 无进展生存期 总生存期 后续全身治疗 包括8例 7 易瑞沙一线治疗后未进展的患者 所有治疗方案汇总 EGFR TKI与铂类方案对OS的影响 其他标准药物对OS的影响 总结 本次更新分析依然显示易瑞沙组的无进展生存期显著更优两组总生存无差异 可能是因为卡铂联合紫杉醇组极高比例的患者交叉接受易瑞沙的治疗 98 在以前的报告后 没有新增严重不良事件后续全身治疗对总生存影响的分析提示EGFR TKI是EGFR突变NSCLC患者最重要的治疗药物 在患者整个治疗过程中 不容错过对于体力状态良好的患者 EGFR TKI 含铂化疗与培美曲塞或多西他赛的治疗顺序值得推荐 NEJ002总结 NEJ002证实易瑞沙一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期及生活质量 Yoshizawa ESMO2010 显著优于卡铂联合紫杉醇考虑到突变患者不应错过EGFR TKI的治疗 在临床实践中强烈推荐一线使用易瑞沙 EU2009年批准用于EGFRTK突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗 吉非替尼现已在全世界60多个国家批准上市 2009ASCO晚期NSCLC一线指南的更新 基于IPASS研究结果推荐吉非替尼用于EGFR突变阳性患者的一线治疗对于EGFR突变阴性或状态未明的初治患者 选择一线化疗 通过患者选择优化疗效 OS 2008 OS 2010 HR 0 90 0 79 1 02 p 0 1087 NumberofeventsGefitinib 484C P 470 MedianOSGefitinib 18 8monthsC P 17 4months HR 95 CI 0 91 0 76 1 10 NumberofeventsGefitinib 223 36 6 C P 227 37 3 MedianOSGefitinib 18 6monthsC P 17 3months HR 95 CI 0 90 0 79 1 02 p 0 109 NumberofeventsGefitinib484 79 5 C P470 77 3 MedianOSGefitinib 18 8monthsC P 17 4months 易瑞沙总生存2008vs 2010 ITT人群 Platinumbaseddoublets SATURN Taxane carboplatin BMS099 Cisplatin vinorelbine FLEX Bevacizumabtriplet updatedadenoE4599 Cisplatin gemcitabine AVAIL Cisplatin gemcitabine Scagliotti sq Cisplatin gemcitabine erlotinibstudy Pemetrexedmaintenance non sq histology Pemetrexedcisplatin Scagliotti non sq Erlotinib TORCH Erlotinib poorPS TOPICAL Erlotinibmaintenance SATURN Cetuximabtriplet BMS099 Cetuximabtriplet FLEX Bevacizumabtriplet AVAIL 中位生存期 月 Recketal 2010 Pirkeretal 2009 Lynchetal2010 Cappuzzoetal2010 LeeASCO2010abtsr7504 GridelliASCO2010abstr7508 Scagliottietal2008 Sandleretal2006 突变患者一线使用易瑞沙中位生存期超越了既往研究结果 易瑞沙NEJ002易瑞沙IPASSM 亚组 C P 吉非替尼20例患者继续治疗中 78 突变 N 261 突变 N 176 突变状态未知 N 780 MaemondoetalNEJM2010C P组中94 6 的患者接受吉非替尼治疗RR58 8 IPASS 2010后续治疗的对比 不包括吉非替尼组中20例继续接受随机治疗的患者 3M 1M 16M未知 患者在研究期间也可接受过其它化疗和 或EGFRTKI治疗放疗 手术 内科支持及其它治疗除外 分类不互相排斥 后续交叉入组解释了相似的OS EGFR突变患者的治疗顺序 MaemondoM etal NEJM2010 362 2380 2388 一线 二线 对于EGFR基因敏感突变患者 易瑞沙一线治疗缓解率较二线