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CTD格式申报资料 重要资料来源 1 化学药品CTD格式申报资料撰写要求 2 化学药品技术标准 3 山东编写的 西多福韦的DMF文件 初稿4 FDA相关法规和指导原则5 其他网上的数据 内容 问题1 CTD是什么问题2 国家局为什么要推CTD问题3 CTD的主要内容问题4 CTD重点内容解读问题5 CTD对药品注册的意义问题6 CTD和DMF及EDMG之间是关系 问题1 什么是CTD文件 CommonTechnicalDocument简称为CTD文件 是国际公认的文件编写格式 用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件 共由五个模块组成 模块1是地区特异性的 模块2 3 4和5在各个地区是统一的 CTD文件 模块1 模块1 行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件 例如申请表或在各地区被建议使用的标签 其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定 CTD文件 模块2 模块2 CTD文件概述本模块是对药物质量 非临床和临床实验方面内容的高度总结概括 必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作 CTD文件 模块3 重点 模块3 质量部分文件提供药物在化学 制剂和生物学方面的内容 具体章节 3 2 S 1一般性信息3 2 S 2生产3 2 S 3特征3 2 S 4药用物质的控制3 2 S 5参照标准品或参比物质3 2 S 6包装密封系统3 2 S 7稳定性 模块4 非临床研究报告文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容 模块5 临床研究报告文件提供制剂在临床试验方面的内容 CTD文件 模块4和5 CTD文件中 需要原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述 TheQualityOverallSummary 即QOS 部分和模块3质量 Quality 部分中涉及原料药的化学性质 生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料 在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解 CTD文件 与我们密切相关部分 问题2 国家局为什么要推CTD 国际背景 随着由美 欧 日三方发起的国际协调会 InternationalConferenceofHarmonization 简称ICH 的进程 在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一 但直到目前为止 各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式 每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求 在日本 申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息 在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结 而美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南 为解决这些问题 ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请 并在2003年7月起首先在欧洲实行 问题2 国家局为什么要推CTD 国内背景 问题2 国家局为什么要推CTD 国内背景 药品制剂企业缺乏第一责任意识 对原辅材料质量审计的主动性不高 药用原辅材料使用只能主要依赖于其批准证明文件药品监督管理部门缺乏数据信息支持 监督检查不能溯源 监管效率不高药品监督管理部门 药品制剂生产企业和药用原辅材料生产企业责任不清 药品监督管理部门承担了企业应当承担的责任对申报资料的要求不够细化企业水平参差不齐申报资料的质量总体较差审评人员的工作量大 且包括很多不必要的打字工作 审评报告的重点信息缺失 化药注册分类3 4 5和6的生产注册申请的药学部分申报资料 可参照CTD格式提交 同时提交电子版 化药注册分类1和2的药学资料 暂不按CTD格式提交资料 为鼓励CTD格式提交 并稳步推进 按 药品注册管理办法 附件2申报资料要求提交的生产注册申请申报资料仍予接收 技术审评部门将对提交CTD格式申报资料的注册申请单独按序进行审评 国家局对有关事项的通知 国食药监注 2010 387号 化学药品CTD格式研究汇总及申报资料撰写要求 CTD格式申报主要研究信息汇总表 原料药 CTD格式申报主要研究信息汇总表 制剂 CTD格式申报资料撰写要求 原料药 CTD格式申报资料撰写要求 制剂 问题三 CTD的主要内容 申报资料撰写要求 原料药 一 目录3 2 S原料药3 2 S 1基本信息3 2 S 1 1药品名称3 2 S 1 2结构3 2 S 1 3理化性质3 2 S 2生产信息3 2 S 2 1生产商3 2 S 2 2生产工艺和过程控制3 2 S 2 3物料控制3 2 S 2 4关键步骤和中间体的控制3 2 S 2 5工艺验证和评价3 2 S 2 6生产工艺的开发3 2 S 3特性鉴定3 2 S 3 1结构和理化性质3 2 S 3 2杂质 一 目录3 2 S 4原料药的质量控制3 2 S 4 1质量标准3 2 S 4 2分析方法3 2 S 4 3分析方法的验证3 2 S 4 4批检验报告3 2 S 4 5质量标准制定依据3 2 S 5对照品3 2 S 6包装材料和容器3 2 S 7稳定性3 2 S 7 1稳定性总结3 2 S 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案3 2 S 7 3稳定性数据 申报资料撰写要求 原料药 3 2 S 1 1药品名称提供原料药的中英文通用名 化学名 化学文摘 CAS 号以及名称 括国外药典收载的名称 3 2 S 1 2结构提供原料药的结构式 分子式 分子量 如有立体结构和多晶型现象应特别说明 3 2 S 1 3理化性质提供原料药的物理和化学性质 一般来源于药典和默克索引等 具体包括如下信息 性状 如外观 颜色 物理状态 熔点或沸点 比旋度 溶解性 溶液pH 分配系数 解离常数 将用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物 或水合物 粒度等 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 1基本信息 3 2 S 2 1生产商生产商的名称 一定要写全称 地址 电话 传真以及生产场所的地址 电话 传真等 3 2 S 2 2生产工艺和过程控制 1 工艺流程图 按合成步骤提供工艺流程图 标明工艺参数和所用溶剂 如为化学合成的原料药 还应提供其化学反应式 其中应包括起始原料 中间体 所用反应试剂的分子式 分子量 化学结构式 2 工艺描述 按工艺流程来描述工艺操作 以注册批为代表 列明各反应物料的投料量及各步收率范围 明确关键生产步骤 关键工艺参数以及中间体的质控指标 3 生产设备 提供主要和特殊设备的型号及技术参数 4 说明大生产的拟定批量范围 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 2生产信息 3 2 S 2 3物料控制按照工艺流程图中的工序 以表格的形式列明生产中用到的所有物料 如起始物料 反应试剂 溶剂 催化剂等 并说明所使用的步骤 示例如下 提供以上物料的质量控制信息 明确引用标准 或提供内控标准 包括项目 检测方法和限度 并提供必要的方法学验证资料 对于关键的起始原料 尚需根据相关技术指导原则 技术要求提供其制备工艺资料 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 2生产信息 物料控制信息 3 2 S 2 4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤 包括终产品的精制 纯化工艺步骤 及其工艺参数控制范围 列出已分离的中间体的质量控制标准 包括项目 方法和限度 并提供必要的方法学验证资料 3 2 S 2 5工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料 包括工艺验证方案和验证报告 对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿 但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书 验证方案 验证报告 批生产纪录等应有编号及版本号 且应由合适人员 例如QA QC 质量及生产负责人等 签署 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 2生产信息 提供工艺路线的选择依据 包括文献依据和 或理论依据 提供详细的研究资料 包括研究方法 研究结果和研究结论 以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化 包括批量 设备 工艺参数以及工艺路线等的变化 及相关的支持性验证研究资料 提供工艺研究数据汇总表 示例如下 工艺研究数据汇总表 注1 说明生产该批次的目的和样品用途 例如工艺验证 稳定性研究 注2 说明表中所列批次的生产工艺是否与S 2 2项下工艺一致 如不一致 应明确不同点 3 2 S 2 6生产工艺的开发 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 2生产信息 3 2 S 3 1结构和理化性质结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析 如可能含有立体结构 结晶水 结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明 提供结构确证用样品的精制方法 纯度 批号 如用到对照品 应说明对照品来源 纯度及批号 提供具体的研究数据和图谱并进行解析 具体要求参见 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 理化性质提供详细的理化性质信息 包括 性状 如外观 颜色 物理状态 熔点或沸点 比旋度 溶解性 吸湿性 溶液pH 分配系数 解离常数 将用于制剂生产的物理形态 如多晶型 溶剂化物 或水合物 粒度等 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 3 特性鉴定 3 2 S 3 2杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质 包括有机杂质 无机杂质 残留溶剂和催化剂 分析杂质的来源 合成原料带入的 生产过程中产生的副产物或者是降解产生的 并提供控制限度 示例如下 对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明 对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度 应提供依据 对于已知杂质需提供结构确证资料 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 3 特性鉴定 杂质情况分析 3 2 S 4 1质量标准按下表方式提供质量标准 如放行标准和货架期标准的方法 限度不同 应分别进行说明 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 4原料药的质量控制 3 2 S 4 2分析方法提供质量标准中各项目的具体检测方法 3 2 S4 3分析方法的验证按照 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物杂质研究技术指导原则 化学药物残留溶剂研究技术指导原则 等以及现行版 中华人民共和国药典 附录中有关的指导原则提供方法学验证资料 可按检查方法逐项提供 以表格形式整理验证结果 并提供相关验证数据和图谱 示例如下 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 4原料药的质量控制 含量测定方法学验证总结 3 2 S 4 4批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告 3 2 S 4 5质量标准制定依据说明各项目设定的考虑 总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据 如和已上市产品进行了质量对比研究 提供相关研究资料及结果 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 4原料药的质量控制 药品研制过程中如果使用了药典对照品 应说明来源并提供说明书和批号 药品研制过程中如果使用了自制对照品 应提供详细的含量和纯度标定过程 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 5对照品 包材类型 来源及相关证明文件 阐述包材的选择依据 描述针对所选用包材进行的支持性研究 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 6包装材料和容器 注1 关于包材类型 需写明结构材料 规格等 例如 复合膜袋包装组成为 聚酯 铝 聚乙烯复合膜袋 聚酯 低密度聚乙烯复合膜袋 提供包材的检验报告 可来自包材生产商或供应商 3 2 S 7 1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况 考察条件 考察指标和考察结果 对变化趋势进行分析 并提出贮存条件和有效期 可以表格形式提供以上资料 具体可参见制剂项下 3 2 S 7 2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察 并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察 如有异常情况应及时通知管理当局 提供后续的稳定性研究方案 3 2 S 7 3稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果 并将稳定性研究中的相关图谱作为附件 色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下 申报资料正文及撰写要求 3 2 S 7稳定性 3 2 S 7 3稳定性数据汇总 1 影响因素试验 批号 一批样品 批量 规格 批号1 三批样品 批量 规格 包装 考察条件 3 2 S 7 3稳定性数据汇总 2 加速试验 批号1 三批样品 批量 规格 包装 考察条件 3 2 S 7 3稳定性数据汇总 3 长期试验 3 2 S 7 3稳定性数据汇总常规稳定性考察结果 问题4 中国药品申报CTD格式的重点解读 1 资料结构与特点2 关键点3 工艺研究的思路 逻辑关系与顺序 CTD重点解读 资料结构与特点 资料结构主要研究信息汇总表 原料药 制剂 相当于CTD第二部分的综述资料申报资料撰写要求 原料药 制剂 相当于CTD第三部分的研究资料特点与国外CTD基本一致 编码与资料 综述与申报资料相互映证 包括编码 互为补充适合电子提交 与审评报告结合能够方便审评 提高效率 保证质量 各资料的基本要求综述资料应系统全面 重点突出 综合所作的研究工作证明药品的质量确实是稳定 可控的申报资料为综述资料提供充足的文献与试验依据 包括具体的文献复印件及其译文 试验的实施过程及数据 图表与照片等 CTD重点解读 关键点 原料药制备工艺 研发过程 工艺变化情况及批次汇总表 物料与中间体质控方法的必要验证 关键起始原料的制备工艺 工艺验证的分类要求 结构确证 杂质的定性研究与溯源质控 分析方法的验证与对照品的标定稳定性 样品情况 结果的表述包材 检验报告 选择依据 相容性研究 CTD重点解读 关键点 制剂处方工艺 研发过程 变化情况及批次汇总表 代表性批次 与对照药品对比研究结果 包括f2相似因子的比较 包材的相容性研究质量控制 放行标准 有关物质方法学验证应针对已知杂质 列明产品中可能含有的杂质 对照品的标定生产工艺 详略要求 主要设备的技术参数 大生产规模的要求 10倍以内 工艺验证的要求与内容稳定性 上市后的承诺和方案 使用中产品稳定性 相容性试验 CTD重点解读 关键点 工艺研究的思路 逻辑关系与顺序 以时间顺序进行工艺研究的思路1 工艺设计和摸索 质量源于设计 2 小试工艺的确认及样品的制备 同时初步的质量研究开展 保证工艺的可操作性 以及产品质量的保证 3 产品的初步结构确认 晶型 粒度 流动性等除外 该产品可以作为液相用对照品 4 工艺的放大及产品纯化方法 改变不同的工艺参数 基本确认相关参数 初步研究并确认晶型等性质 进一步的工作 用确认的纯化方法不断的纯化至最纯 全面细致的质量控制 含量标定 结构确证 晶型研究等 使某一批产品成为各项工作的对照品 鉴定 含量测定等 5 4中的样品开展稳定性研究 制剂处方工艺研究 6 工艺的验证 7 工艺的中试放大及验证 符合临床申报的要求 开展稳定性研究 制剂放大工艺等 总结 质量源于设计 药品研发的质量决定了药品的质量 申报资料是注册时证明药品安全有效 质量可控的重要依据 CTD格式的申报资料充分体现了药品研发的系统性 对指导研发 注册申报 提高审评的质量与效率均有重要意义 问题五 CTD对药品注册的意义 显著减少企业财力和物力的投入 缩短申请编写的时间 并且将简化电子递交的操作 标准化的文件有助于注册机构的评审加强同申请人之间的交流 简化各注册机构之间注册资料的交换 CTD所提供的资料清晰和透明 以利于文件中基础数据的评审和帮助评审人快速定位所申请的内容 CTD目前是建议应用于申报生产阶段的注册资料 它所强调的是申报资料的真实性和可溯源性 规范目前即将上市的药品 首先从源头规范把控新药药品的质量 CTD格式的应用是中国药品申报与世界接轨的桥梁树立国际市场上的品牌 获得了丰厚的利润回报 总之 在全球经济一体化的大背景下 采用协调一致的注册申请文件格式也是大势所趋 问题六 CTD与EDMF和DMF之间是关系 EDMF文件介绍DMF文件介绍三者之间的关系 DMF 药物管理档案 DrugMasterFile DMF是一份文件 是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料 便于FDA对该厂产品有个全面了解 内容包括 生产 加工 包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料 以确定药品的生产是通过GMP得到保证的 四种类型 I型 生产地点和厂房设施 人员 2000年1月被取消 II类 原料药 制剂 中间体以及制造它们所用的材料III类 包装材料IV类 辅料 着色剂 香料 香精 或用来制备它们的材料V类 其它被美国食品与药品管理局所接受的参考信息 比如无菌制造设施 生物技术委托制造设施 临床 毒