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糖尿病及降糖药物 糖尿病 分型 四种类型 1型5 细胞破坏2型90 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型2 3 继发性妊娠期2 妊娠中发生 脂毒性与糖毒性作用环节 肝糖输出 和 周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全 胰岛素分泌 组织对胰岛素反应 高血糖血症 1 肥胖2 家族史3 不良生活习惯 糖毒性 FFA 脂毒性 2型糖尿病的发病机理 胰岛素分泌减少 肝糖生成增加 肝脏 高血糖症 葡萄糖摄取减少 肌肉 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 胰腺 2型糖尿病的发病及发展 确诊 三条标准 空腹血糖 7 0mmol L重复一次餐后血糖 11 1mmol L重复一次OGTT2小时血糖 11 1mmol L 调节异常 IGR 糖尿病前期 prediabetes 空腹血糖异常 IFG 5 6 6 9mmol L糖耐量减低 IGT OGTT2h血糖7 8 11mmol L 评估病情 HbA1c和FA 糖化血红蛋白 HbA1c 6 糖化白蛋白 果糖胺FA 280 mol L 胰岛素抵抗和心血管危险性 J DiabetesComplications1998 2 110 危险因素和并发症 微血管病变眼睛肾脏神经 大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变 足 高血糖 高血压 血脂异常 凝血功能障碍 吸烟 治疗 血糖目标水平 一般人群 70岁者空腹血糖4 4 6 0mmol L6 0 8 0mmol L餐后血糖4 4 7 8mmol L8 0 10 0mmol L糖化血红蛋白 6 5 7 5 治疗 其他目标水平 血压130 80mmHg体重指数 25总胆固醇 4 5mmol LLDL C 2 5mmol LHDL C 1 1mmol L 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义 危险因子腹型肥胖 男女甘油三酯HDL C男女血压空腹血糖 判定水平腰围 90cm 80cm 150mg dL 1 7mmol L 40mg dL 1 03mmol L 50mg dL 1 3mmol L 130 85mmHg 100mg dL 5 6mmol L 腰围根据人种定义 www idf org 不同人种代谢综合症诊断的腰围定义 国家 人种腰围欧洲男 94cm女 80cm南亚男 90cm女 80cm中国男 90cm女 80cm日本男 85cm女 90cm www idf org 降糖药物 糖尿病药物的分型 促胰岛素分泌剂非磺脲类药物 格列奈类 瑞格列奈 诺和龙 那格列奈 唐力 磺脲类药物 第一代 甲苯磺丁脲 D860 氯磺丙脲第二代 格列本脲 优降糖 格列吡嗪 瑞易宁 格列齐特 达美康 美吡达 格列喹酮 糖适平 第三代 格列美脲 亚莫利 增加胰岛素敏感性双胍类药物 二甲双胍 格华止及GENERICS 胰岛素增敏剂 罗格列酮 文迪雅 吡格列酮 艾汀 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 拜唐苹 卡博平 伏格列波糖 倍欣 胰岛素诺和灵甘舒霖 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 肝毒性主要为曲格列酮 罗格列酮和匹格列酮较少 胰岛素释放促进剂 磺酰脲类第一代产品 20世纪50年代甲苯磺丁脲 D860 第二代产品 20世纪80年代达美康 美呲达 优降糖第三代产品 亚莫力 格列美脲 格列萘类 瑞格列奈相同 作用机制不同 药代动力学 副作用第二代产品起效快 作用时间短可经胆道排泄 轻度肾损害患者可使用 胰岛素释放促进剂的局限性 治疗失效率高 原发10 15 继发每年5 10 作用于胰腺 可引起高胰岛素血症和低血糖与其他药物作用 可增加低血糖危险增加体重没有对心血管危险因素的保护作用肝 肾功能损害时慎用严重内科和外科应激状态时治疗无效严重肾衰 儿童及妊娠时禁用 阿卡波糖特点 口服制剂 与每餐第一口饭同时服用机制 竞争性抑制小肠刷状缘a 糖苷酶降低肠道葡萄糖吸收特点 显著降低餐后血糖 对胰岛素抵抗 脂质水平和体重无影响 不被吸收 肾衰患者可使用 阿卡波糖的局限性 对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱降低HbA1c最大效应不超过1 0 左右胃肠道副反应发生率高且严重 发生率40 70 无长期临床观察证明其对长期并发症及心血管病多重危险因素的益处显著升高转氨酶 美国FDA规定每天使用不能超过600mg18岁以下患者 妊娠期 哺乳期妇女禁用 噻唑烷二酮类 TZD 格列酮类 作用机制 激活过氧化酶增殖活性受体 提高肌肉 脂肪组织对胰岛素敏感性作用 降低空腹血糖 餐后血糖 最大临床推荐剂量降低HbA1C1 0 1 2 脂代谢 罗格列酮 文迪亚 HDL 总胆固醇 LDL 大而疏LDL 对甘油三酯作用与基线水平有关匹格列酮 艾汀 HDL 甘油三酯与二甲双胍 格华止 磺酰脲类和胰岛素联合使用 疗效增加主要不良反应 钠水潴留 水肿 心衰 肝毒性 体重增加 格华止 格华止的药代动力学特点 Stumvolletal Lancet2005 格华止 作用机制 生化水平 格华止 具有胰岛素增敏作用 UKPDSGroup Lancet1998 352 854 865 格华止 是唯一可以降低体重的口服降糖药 AnnInternMed 1999 131 281 303 UKPDS34 Lancet1998 352 854 865 0246810 体重 二甲双胍常规治疗 仅控制饮食 格列苯脲胰岛素 氯磺丙脲 5 2 5 0 2 5 5 7 5 10 随机化后时间 年 平均改变 kg UKPDS 二甲双胍对体重的作用 4 2 0 2 4 6 8 体重 与基础状态相比的改变 二甲双胍 磺脲类 Clarke Rains Collier J kutty Noury Hermann Hermann Boyd Campbell 荟萃分析 磺脲类净差别 4kg p 0 05 p 0 01 p 0 001 二甲双胍和体重调节 均数 治疗时间 6个月 体重 kg BMI Kg m2 总体脂 L 总皮下脂肪 L 腹部皮下脂肪 L 内脏脂肪 L 肌肉质量 与基础状态相比的改变 3 3 1 2 2 8 2 1 1 2 0 60 与基础状态相比的下降 4 4 9 7 11 15 没有改变 P值0 0060 0060 0140 0250 0130 01NS 格华止 对体脂分布的作用 KurukulasuriyaRetal Diabetes 1999 48 A315 Abstract1399 5 格华止 剂量 效应研究 疗程7周 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 格华止 使用剂量小结 在500mg 2550mg d的剂量范围内有效最小有效量 约500mg d最佳控制血糖效果 2000mg d对肥胖患者有额外益处 2550mg d 大于1000mg d时胃肠道副作用无剂量依赖性关系 GarberAJ AmJMed1997 102 491 7 BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels orasafirst lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight Rapid actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin sensitivepeoplewithflexiblelifestyles UseaPPAR agonist thiazolidinedione whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels addingit tometforminasanalternativetoasulfonylurea or toasulfonylureawheremetforminisnottolerated or tothecombinationofmetforminandasulfonylurea Use glucosidaseinhibitorsasafurtheroption Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies IDF全球2型糖尿病指南 2005 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 胃肠道反应 轻度 短暂 自限 与食物同服可减轻维生素B12吸收减少 长期治疗产生 无显著临床意义乳酸水平增高 轻度增高 餐后明显 减少乳酸糖异生 但不增加骨骼肌的乳酸生成 伴严重肾功能不全可导致乳酸中毒 格华止的临床安全性 药物相关性不良反应 AmJMed1997 103 6 491 二甲双胍积累造成的代谢性并发症发生率很低 每年0 003 死亡率高 约50 糖尿病合并其他内科和外科问题时易发生 肾功能不全 肾实质病变和肾灌注不足 肝功能不全 乳酸清除能力受限特点 二甲双胍浓度 5ug ml血乳酸水平 5mmol L 血PH下降乏力肌痛 呼吸困难 嗜睡 非特异性腹部不适体温不升 低血压 顽固性心动过缓 乳酸酸中毒 禁忌症 肾功能不全 血清肌酐水平高于1 5mg L 男 或1 4mg L 女 急 慢性代谢性酸中毒 包括酮症酸中毒 慢性心功能不全 对盐酸二甲双胍过敏 行肠外碘化造影剂的放射学检查注意 肝功能不全者慎用 避免饮酒 监测肾功能 肌酐清除率 不推荐在孕妇使用 格华止使用注意事项 轻中度尤其是肥胖型2型糖尿病首选磺脲类药物效果不理想 可联用1型糖尿病患者使用胰岛素血糖波动大者 可联用对糖耐量异常者可防止其发展成糖尿病 非说明书适应症 减少大血管病变的危险性小剂量开始 逐渐 4周 增至较高水平 1000 2000mg 天 格华止适应症和临床应用 格华止特点 格华止作用于胰岛素受体后过程 提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗 糖尿病患者的脂代谢紊乱 减轻体重格华止有效剂量应在500 2550mg 天 必要时可达2500mg 天格华止乳酸性酸中毒罕见 主要与肾功能有关 任何可能降低肾清除的状态 不应使用格华止 临床研究 临床终点和替代终点 临床终点 以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 如心肌梗死 脑卒中 发生为研究目的替代终点 以某些可以预测病人生命危险性的临床指标 如血糖下降程度 血脂改善 尿蛋白 脑血流量等 为研究评价指标重大的格华止临床研究UKPDS 以糖尿病患者为研究对象 考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病 如心肌梗死 脑卒中 的作用DPP 以糖代谢异常 但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象 考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响 UKPDS 英国前瞻性糖尿病研究 ResultspresentedbytheUKPDSgroup EASD34thcongress Barcelona September10 11 1998 第一项表明可以在多种族高危 IGT 人群中预防2型糖尿病发生的大规模临床试验由权威的美国糖尿病 消化和肾病研究院 NIDDK 牵头全美27个临床研究中心参与 格华止第二个里程碑意义的研究DPP DiabetesPreventionProgram NEnglJMed2002 346 393 403 分组 第1组 改变生活方式 低脂 锻炼150分钟 周体重 7 第2组 格华止治疗 850mg 一天两次 第3组 对照组 应用安慰剂药片第4组 接受标准饮食 运动与曲格列酮治疗 格华止第二个里程碑意义的研究DPP DiabetesPreventionProgram NEnglJMed2002 346 393 403 DiabetesPreventionProgram 0 1 2 3 4 0 10 20 30 40 安慰剂 n 1082 二甲双胍 n 1073 P 0 001vs安慰剂 糖尿病累积发生率 危险性下降二甲双胍 31 生活方式改变 58 强化生活方式改变 n 1079 P 0 001vs安慰剂 NEnglJMed2002 346 393 403 44 31 11 11 6 7 6 10 8 10 8 9 6 25 44n 1000 45 59n 586 60n 648 转为2型糖尿病患者数 人数 1000人 安慰剂 格华止 6 7 DPP研究结果 格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DM NEnglJMed2002 346 393 403 BMI DPP研究结果 格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DM NEnglJMed2002 346 393 403 DPP 格华止停用后的疗效 ModifiedonDiabetesCare2003 26 977 DPP结论 两种干预手段的耐受性与安全性均良好 两种干预手段对所有种族 无论男女均有效 强化生活方式能降低糖尿病发生危险达58 格华止能降低糖尿病发生危险达31 格华止更适用于超重及青 中年IGT患者格华止预防2型糖尿病发生的疗效稳定 可靠 NEnglJMed2002 346 393 403DiabetesCare2003 26 977 将糖尿病发病每向后延缓1年 意味着多得到了1年无痛苦 无残疾的生活 并且无需因此而增加医疗支出 DPP的发现向遏制并最终逆转2型糖尿病高发的目标迈出了重大的一步 Dr AllenSpiegelDPP研究负责人之一 国家糖尿病 消化和肾病研究所 NIDDK 主任 格华止第二个里程碑意义的研究DPP DiabetesPreventionProgram 竞争销售 针对拜唐苹 格华止VS拜糖苹 格华止拜糖苹降糖全面降糖主要降餐后血糖改善IR能不能大血管保护有无体重维持或减轻不改变循证医学证据UKPDSDPPMeRIA7MeRIA41STOP NIDDMIDF指南中的地位超重 肥胖一线三线非超重 肥胖一线一线价格 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 肝毒性主要为曲格列酮 罗格列酮和匹格列酮较少 拜唐苹联合用药的顺应性极差 UKPDS显示拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40 在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为51 和61 ADA评价因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高 从MeRIA7到MeRIA41荟萃分析 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险 MeRIA7荟萃分析 对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的7项随机对照试验进行荟萃分析 采用Cox回归模型对心血管指标进行分析 主要终点 1 心血管事件的发病率和死亡率2 代谢指标 血糖 胰岛素和血脂3 不良反应 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管事件的影响 Cox比例风险模型 0 00610 43680 52690 45580 22510 67840 01200 3883 0 48 0 880 19 2 050 31 1 810 36 1 580 21 1 450 24 2 560 16 0 800 45 1 36 0 650 620 750 750 550 780 360 79 任一心血管事件心血管死亡卒中 脑血管意外外周血管病变心衰血管再通术心肌梗死心绞痛 P值 95 可信区间 危险系数 心血管事件 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 阿卡波糖是否真的降低糖尿病相关终点事件 MeRIA41荟萃分析背景 一 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂 AGI 的重要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时 才使用AGI 并提供相应的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会 推荐AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用 但未提供相应的文献支持 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者的心肌梗死危险 MeRIA41荟萃分析 对至少历时12周 使用AGI单药治疗的41项随机 双盲 对照试验进行荟萃分析 采用Meta 分析方法对已有的41项研究结果进行系统评价和定量统计合并 主要终点 1 糖尿病相关终点事件的发病率和死亡率2 代谢指标 血糖 胰岛素和血脂3 不良反应 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 P NSvs安慰剂 糖尿病相关终点事件包括心肌梗死 心绞痛 中风 截肢 失明和肾衰 阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响 HolmanRR etal DiabetesCare 1999 22 6 960 4 阿卡波糖用量超过50mgtid时 降糖效果无改变 阿卡波糖用量 tid 50mg 100mg 200mg 300mg VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性 阿卡波糖用量 tid 50mg 100mg 200mg 300mg VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平无影响 血脂种类 药物影响 甘油三酯 降低0 09mmol lP 0 06 总胆固醇 HDL C 无影响 无影响 LDL C 无影响 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA41荟萃分析结论 阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率 阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过50mg tid时 其疗效无改变 不良反应明显增多 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观 MeRIA7 MeRIA41 入选试验 41项联合检索权威的生物医学文献数据库 7项包括医药公司内部资料 试验方法 单药和联用其它降糖药 单药治疗 调查偏倚 发表偏倚 无 有 有 无 混杂偏倚 有 无 VandeLaarFA etal DiabetesCare 2005 28 1 154 63 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 ADA对各类降糖药物的药理作用评价 药物胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取磺酰脲类 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 罗格列酮 胰岛素 DIABETESCARE2001 24 S1 格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药 心血管保护作用 循证医学证据 格华止 UKPDS34 有独立于降糖 糖苷酶抑制剂 不确定 格列酮类 磺脲类 无 待研究 无 格列奈类 待研究 无 口服降糖药 UKPDS33 MeRIA41荟萃分析 IGT的干预STOP NIDDM研究 共9个国家40个研究中心参与评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病的延缓或预防作用 阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较 IGT的干预STOP NIDDM研究 格华止对中青年IGT的干预 包括白人 非洲裔美国人 西班牙人 美洲印第安人和亚洲人 不同人群IGT的发病机制差异 格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低 减少 细胞功能衰竭的影响格华止对IGT的干预更符合中青年IGT人群的发病机制 IGT的干预 格华止 有效增加胰岛素敏感性 BeginwithmetforminUsesulfonylureaswhenmetforminfailstocontrolglucoseconcentrationstotargetlevels orasafirst lineoptioninthepersonwhoisnotoverweight Rapid actinginsulinsecretagoguesmaybeusefulasanalternativetosulfonylureasinsomeinsulin sensitivepeoplewithflexiblelifestyles UseaPPAR agonist thiazolidinedione whenglucoseconcentrationsarenotcontrolledtotargetlevels addingit tometforminasanalternativetoasulfonylurea or toasulfonylureawheremetforminisnottolerated or tothecombinationofmetforminandasulfonylurea Use glucosidaseinhibitorsasafurtheroption Theymayalsohavearoleinsomepeopleintolerantofothertherapies IDF全球2型糖尿病指南 2005 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 IDF WPR2型糖尿病指南 2005 非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗 竞争销售 针对文迪雅 罗格列酮 格华止VS文迪雅 格华止文迪雅降糖全面降糖降糖效果弱对餐后血糖无影响大血管保护证据充分不充分体重维持或减轻增加循证医学证据UKPDSDPPPROactiveIDF指南中的地位超重 肥胖一线三线不良反应胃肠道不良反应肝毒性 水肿 心衰等 ComparisonamongtheMarketedOralAntidiabeticDrugs AnnInternMed 1999 131 281 303 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 JClinEndocrinolMetab 2000 88 1637 格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无 肝毒性主要为曲格列酮 罗格列酮和匹格列酮较少 罗格列酮作用局限 罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮降糖机制有限 不能抑制肝糖输出 不刺激胰岛素分泌 降糖作用有限 文迪雅降糖作用差 DFPG mg dL 60 70 59 78 38 48 DHbA1C 1 5 2 0 1 5 2 0 0 8 1 0 DPPG mg dL 90 105 83 NA ChiassonJ Letal AnnInternMed1994 121 928 935LeeAJ Pharmacotherapy1996 16 327 351 GarberAJetal AmJMed1997 103 491 497Dataonfile Bayer Bristol MyersSquibb HoechstMarionRoussel NovoNordisk Pfizer Parke Davis 磺脲类 瑞格列奈二甲双胍胰岛素增敏剂