糖尿病治疗新进展-安立泽.ppt

糖尿病治疗新进展 从治疗需求到临床证据 审批号460237 022 有效期至2018年4月仅供医疗专业人士参考 中华医学会糖尿病学分会 中国2型糖尿病防治指南 2013版XuY etal JAMA 2013Sep4 310 9 948 59 a 诊断标准为空腹血浆血糖 130mg dl或 和 餐后2h血糖 200mg dl或 和 OGTT曲线上3点超过诊断标准 0 125 30 190 60 180 120 140 180 125 mg dl 其中0 30 60 120 180 为时间点 分 30 或60 为1点 血糖测定为邻甲苯胺法 葡萄糖为100g b 糖尿病前期 包括IFG IGT 或二者兼而有之 IFG IGT 城市患病率 患病率 中国糖尿病患病率已达11 6 超过世界平均水平 中国3B研究 72 糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱相比单纯糖尿病患者 合并高血压和血脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高 JiL etal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 中国T2DM患者常合并多重危险因素 1 Jietal BMCPublicHealth2013 13 602 609 2 Jietal AmJMed 2013 126 10 925 e11 22 60 的2型糖尿病患者合并高血压和 或 脂代谢紊乱 58 的2型糖尿病患者合并超重 肥胖 BMI 24kg m2 血糖 血压 血脂同时达标的患者比例仅为5 6 3B研究是一项多中心 观察性 横断面研究 全国6个地区606家医院参加 共纳入25 817例2型糖尿病患者 旨在了解患者血糖 血压 血脂控制情况及治疗模式 中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且整体控制率堪忧 1 DeFronzoRA BrJDiabetesVascDis2003 3 Suppl1 S24 40 2 NathanDM etal Diabetologia 2009 52 17 30 3 InzucchiSE JAMA2002 287 3 360 372 4 TzoulakiIetal BMJ 2009 339 5 SchrammTK etal EurHeartJ 2011 32 1900 1908 6 NissenSEetal NEnglJMed 2007 356 2457 2471 延缓肠道吸收葡萄糖 促进胰岛素分泌 治疗2型糖尿病的主流方案及未满足需求 胃肠道反应1 胃肠道反应1 低血糖1 3 体重增加2 3 心血管风险4 5 改善胰岛素抵抗 体重增加1 3 心血管风险2 6 减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗 体重增加2 低血糖2 模拟生理性胰岛素分泌 体重中性 促进胰岛素分泌 体重降低 促进胰岛素分泌 二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成 AGI延缓碳水化合物吸收 肠促胰岛素DPP 4抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 磺脲类药物刺激胰岛素分泌 二甲双胍噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢 GLP 1RA促进饱感 降低食欲 二甲双胍 外周组织葡萄糖处置 糖尿病发病 八重奏 肠促胰素及肾脏成为新型治疗靶点 DeFronzoRA Diabetes2009 58 773 795 SGLT2抑制剂 排出多余糖分 DPP4抑制剂新证据 新靶点 新证据 DPP 4抑制剂中国研究再添新证 研究 研究 再添新证 1 2 SUNSHINE研究 在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患者的疗效和安全性 患者要求退出 使用研究禁止用药 不良事件 方案依从性差 失访等 研究目的 在单用饮食运动 或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中 评估沙格列汀5mg每天一次治疗的疗效和安全性 WeiqiongGU etal JDiabetes 2016 809 815 研究流程 主要研究终点HbA1c自基线至24周的变化次要研究终点在24周达到HbA1c 7 的患者比例FPG自基线至24周的变化2hPPG自基线至24周的变化安全性终点 不良事件 AEs 低血糖等其他探索性终点不同亚组人群的疗效和安全性分析 主要研究终点 沙格列汀显著降低24周HbA1c达1 61 N1210118811501102HbA1c均值变化 1 19 1 59 1 6195 可信区间 1 255 1 127 1 671 1 517 1 693 1 534 1 61 95 CI 1 693 1 534 PP 符合方案分析集DAO 基于观察值的分析 WeiqiongGU etal JDiabetes 2016 809 815 次要研究终点 沙格列汀24周时血糖达标率为44 1 PP 符合方案分析集DAO 基于观察值的分析 WeiqiongGU etal JDiabetes 2016 809 815 次要研究终点 FPG及PPG均有显著降低 PP 符合方案分析集 DAO 基于观察值的分析 患者空腹及餐后血糖变化 PP DAO WeiqiongGU etal JDiabetes 2016 809 815 探索性研究终点 基线HbA1c越高 沙格列汀疗效越好 基线HbA1c越高 沙格列汀降糖疗效越好PP DAO PP 符合方案分析集DAO 基于观察值的分析 WeiqiongGU etal JDiabetes 2016 809 815 DPP 4抑制剂中国研究再添新证 SMART研究 研究 研究 再添新证 1 2 研究证实 沙格列汀5mg 天降糖疗效优于150mg 天阿卡波糖 吕春凤等 中华糖尿病杂志 2013 12 5 12 759 762 一项单中心 随机 对照研究 纳入中国新诊断2型糖尿病患者180例 均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标 随机接受沙格列汀 5mgqd n 90 或阿卡波糖 50mgtid n 90 治疗 随访12周MET 二甲双胍 现有研究证实 沙格列汀5mg 天降糖疗效优于150mg 天阿卡波糖 沙格列汀5mg 天与300mg 天阿卡波糖相比的疗效如何呢 SMART研究 与二甲双胍联合时 沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人群中疗效和安全性研究 研究的主要终点 24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点 出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c 7 0 且无GIAEs的受试者比例第24周时空腹血糖 FPG 自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标 HbA1c 7 0 的受试者比例第24周时 细胞功能自基线的变化 HOMA 第24周时体重自基线的变化 SMART研究是一项多中心 随机化 平行组 开放性 活性对照的IV期临床研究 研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患者 旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病 T2DM 患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效 安全性和耐受性 JinDuetc 2016ADAPoster1122P 研究主要终点 沙格列汀5mg 天降低HbA1c疗效 12周时优于阿卡波糖300mg 天 24周时等效于阿卡波糖300mg 天 HbA1c自基线随时间的变化值 mmol L 24周时治疗结果显示 沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c 非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组 0 82 0 06 Vs 0 78 0 06 p 0 6236 JinDuetc 2016ADAPoster1122P P 0 0355 P 0 6236 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 次要终点 沙格列汀5mg 天降低FPG疗效 12周时优于阿卡波糖300mg 天 24周时等效于阿卡波糖300mg 天 24周时治疗结果显示 沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异 0 99mmol lVs 1 01mmol l p 0 8915 FPG自基线随时间的变化值 mmol l JinDuetc 2016ADAPoster1122P P 0 0086 P 0 8915 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 周 2h PPG自基线随时间的变化 mmol L 次要终点 沙格列汀5mg 天降低2hPPG疗效与阿卡波糖300mg 天相比无显著差异 24周时治疗结果显示 沙格列汀组与阿卡波糖组降低2hPPG无显著差异 0 77 0 176mmol lVs 1 07 0 174mmol l p 0 2248 JinDuetc 2016ADAPoster1122P 基线 24周 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖 低血糖发生率两组相当 胃肠道不良反应发生率 P 0 0001 无严重低血糖事件发生 JinDuetc 2016ADAPoster1122P 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 低血糖发生率 沙格列汀 二甲双胍 沙格列汀 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 阿卡波糖 二甲双胍 发生例数 总患者例数 N 13 238 60 243 发生例数 总患者例数 N 3 241 4 244 新证据 新靶点 肾脏SGLT2成为新的糖尿病治疗新靶点 安达唐 非胰岛素依赖的独特机制 安达唐 持续降糖 减重 降压 全因死亡及心血管潜在获益 SGLT 2抑制剂新型降糖药物安达唐 从机制到临床多重获益 肾脏葡萄糖重吸收 SGLT2蛋白负责90 肾脏葡萄糖的重吸收 近端小管 其余葡萄糖是由SGLT 1重吸收 10 葡萄糖过滤 EMWright AmJPhysiolRenalPhysiol2001 280 F10 18 YJLee etal KidneyIntSuppl2007 106 S27 35 CSHummel etal AmJPhysiolCellPhysiol2011 300 C14 21 减少至没有葡萄糖排出 90 的葡萄糖是由SGLT 2重吸收 肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用 GerichJE DiabetMed 2010 27 136 142WrightEMetal JInternMed 2007 261 32 43 葡萄糖的滤过 180g d 葡萄糖的重吸收 180g d 葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环 葡萄糖输入 250g d 饮食摄入 180g d葡萄糖生成 70g d糖异生 肝脏 肾脏 肝糖原分解 肝脏 葡萄糖利用 250g d 脑 125g d肾脏 25g d身体的其他部分 100g d 每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡 净余 0g 天 26 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度 正常值为8 88 10 55mmol L 160 190mg dL 血糖超出肾糖阈 肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 1 ChaoEC etal NatRevDrugDiscov2010 9 551 559 2 MarsenicO AmJKidneyDis2009 53 875 883 0 8 3 mmol L 13 3 25 0 1 2 葡萄糖的过滤率 重吸收率 排泄率 mmol min 3 开始出现糖尿 葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比 过滤的葡萄糖 没有排泄 排泄的葡萄糖 重吸收的葡萄糖 斜偏 血糖 0 149 6 mg dL 239 6 450 5 肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈 当超过肾糖阈时 过量的葡萄糖从尿中排出 2型糖尿病患者肾糖阈和TmG 葡萄糖最大转运值 均升高 DefronzoRA etal DiabetesCare 2013 36 10 3169 76 肾糖阈 2型糖尿病患者较健康受试者升高15 葡萄糖的最大转运值 TmG 2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32 p 0 001 T2DM患者肾糖阈和TmG均升高 1 FARXIGAPrescribingInformation2 GerichJE DiabetMed 2010 27 136 142 安达唐 抑制SGLT 2 减少肾脏葡萄糖重吸收 排出多余葡萄糖 葡萄糖经尿液排出 血糖浓度下降 直接缓解葡萄糖毒 不依赖于胰岛素的分泌与敏感性 对难治性2型糖尿病患者也有疗效 29 安达唐 可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈 DefronzoRA etal DiabetesCare 2013 36 10 3169 76 安达唐 治疗7天后 2型糖尿病组TmG 葡萄糖最大转运值 由420mg min下降至184mg min 通过计算 肾糖阈下降至1 2mmol L在安达唐 治疗后 糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低 此时计算的肾糖阈值 由葡萄糖滴定曲线的模型确定 远低于最低血浆葡萄糖浓度 因此 无法精确确定实际阈值 此外 计算的阈值也远低于TmG 因此 在安达唐 治疗后 血浆葡萄糖浓度在5 5至8 3mmol L 100 150mg dL 之间时 TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖 1 2 3 胰岛素作用噻唑烷二酮类二甲双胍 胰岛素释放磺脲类GLP 1R激动剂 DPP 4抑制剂 胰岛素替代胰岛素 葡萄糖的利用 胰岛素依赖机制 脂肪组织 肌肉和肝脏 胰腺 WashburnWN JMedChem2009 52 1785 94 BaileyCJ CurrDiabRep2009 9 360 7 SrinivasanBT etal PostgradMedJ2008 84 524 31 RajeshR etal IntJPharmaSciRes2010 1 139 47 非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视 因为胰岛素依赖性机制会因为胰岛素抵抗和 细胞功能而减弱 安达唐 非胰岛素依赖机制为糖尿病治疗提供了新的途径 安达唐 非胰岛素依赖的独特机制 安达唐 持续降糖 减重 降压 全因死亡及心血管潜在获益 中国人群注册研究显示 安达唐 初始单药治疗 与基线相比HbA1c下降达1 16 LNJi etal ClinTher 2014 36 1 84 100 0 与安慰剂组相比 差异有统计学意义 数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化 95 CI 以治疗组为固定效应 基线HbA1c为协变量 PLA 安慰剂 中国人群注册研究 安达唐 显著降低2型糖尿病患者FPG1 9mmol L和2h PPG3 2mmol L LNJi etal ClinTher 2014 36 1 84 100 安达唐 10mg N 88 安慰剂 N 88 2h PPG的改变 mg dL 57 1 3 2 54 1 0 时间 周 基线平均FPG mg dL 与安慰剂相比的差异 mg dL mM 安达唐 10mg N 105 安慰剂 N 109 34 8 1 9 166 5 161 9 0 与安慰剂组相比 差异有统计学意义 数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化 95 CI 以治疗组为固定效应 基线FPG 2hPPG值为协变量 FPG 空腹血糖 2h PPG 餐后2小时血糖 PLA 安慰剂 中国人群注册研究 安达唐 单药平均减重2 33Kg 3 3 LNJi etal ClinTher 2014 36 1 84 100 与安慰剂相比的差异 kg 2 10 0 安达唐 未获得治疗肥胖或高血压的适应症 体重降低和血压降低是临床试验的次要终点 与安慰剂组相比 差异有统计学意义 数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化 95 CI 以治疗组为固定效应 基线体重为协变量 PLA 安慰剂 在已经使用ACEi或ARB 另一种降压药基础上 加用安达唐 收缩压额外多降4 28mgHg 受体阻断剂亚组降低达 5 76mmHg LancetDiabetesEndocrinol2015PublishedOnlineNovember24 2015http dx doi org 10 1016 S2213 8587 15 00417 9 安达唐 未获得治疗肥胖或高血压的适应症 中国注册研究中体重降低和血压降低是临床试验的次要终点 CVD REAL研究设计 MikhailKosiborodetal 2017AmericanCollegeofCardiology 回顾性研究 真实世界研究 真实世界研究显示 使用安达唐 等SGLT 2抑制剂治疗的T2DM患者中 全因死亡风险降低51 MikhailKosiborodetal 2017AmericanCollegeofCardiology CVD REAL 是首项在大量2型糖尿病患者中 起始应用SGLT 2抑制剂和其他降糖药治疗研究C