药物排泄.ppt

第六章药物排泄 药剂学教研室 排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程 与生物转化统称药物消除 与药效 药效持续时间以及毒副作用等密切相关 排泄速度 血药浓度 药效 或无效排泄速度 血药浓度 药效 或中毒 排泄 excretion 人体的排泄途径 肾脏排泄 代谢产物 原药胆汁排泄 胆汁分泌 肠道 粪便排出乳汁 唾液 呼气 汗腺等排泄 排泄 excretion 肝细胞 毛细胆管 药物 血液 全身 肝脏药物排泄 肾脏药物排泄 代谢物 肾脏的功能 排泄功能 由肾排泄的代谢终产物种类多 数量大 内分泌功能 肾脏能分泌多种激素 肾排泄的重要意义 排泄的代谢终产物种类多 数量大 调节机体的酸碱平衡 调节机体的水 盐平衡 维持内环境稳态 第一节药物的肾排泄 肾的结构 肾的结构特点 肾单位 肾小体 肾小球 肾小囊 肾小管 近曲小管 髓袢 降支 升支 粗段 粗段 细段 细段 远曲小管 集合管 肾单位 皮质肾单位和近髓肾单位 皮质肾单位近髓肾单位 数目85 90 10 15 入出动脉口径比2 11 1 出球小动脉形成的毛细血管 全部在肾小管周围 肾小管周围 U形直小血管 功能尿生成尿浓缩 稀释 皮质肾单位和近髓肾单位 球旁器有 肾素含量多几乎无 肾血液循环 特点 肾血流量大 正常人安静时每分钟流经两肾的血液量相当于心输出量的20 25 两套毛细血管肾小球毛细血管 血压高 有利于滤过肾小管周围毛细血管 血压低 有利于重吸收 肾排泄 肾排泄是肾小球滤过 肾小管分泌和肾小管重吸收三者的综合结果 肾排泄率 滤过率 分泌率 重吸收率 肾小管的重吸收 药物 肾小管分泌 肾小球滤过肾小管分泌肾小管重吸收 一 肾小球滤过 肾小球是毛细血管团滤过面积大 总面积 1 6m2通透性高 毛细血管内皮极薄 有较大的微孔 直径6 10nm 血压较高 为加压过滤 入球小动脉直径 出球小动脉 一 肾小球滤过 结果 滤过速度快 量多 1 5血浆被滤过 每天滤过量可达180L 成为原尿 除血细胞和大分子蛋白质 分子量 69000 外 血浆中未结合药物 水和小分子物质全部滤过进入肾小囊腔中 概念 单位时间内滤过的血浆容积 表示肾小球滤过作用的大小 肾小球滤过率 GFR 其测定采用菊粉 分子量约5000 水溶性多糖 不与血浆蛋白相结合即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收 不代谢也不蓄积在肾 肾小球滤过率 GFR 的测定 菊粉的清除率 血浆肾小球滤过率 所以进入体内的菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄 单位时间内滤过的血浆中菊粉量 尿中菊粉的量 Pin 血浆中菊粉浓度 Uin 尿中菊粉浓度 V 单位时间排出的尿量 菊粉清除率 菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观指标 其平均数值有性别和动物种属差异 正常男性 GFR 125ml min正常女性 GFR较男性约低10 以菊粉清除率为指标 可以推测其他各种物质通过肾单位的变化 菊粉清除率 GFR 二 肾小管重吸收 溶解于血浆中机体必需的成分 药物以及99 的水分将被重吸收回血液 代谢产生的废物和尿素 尿酸几乎不被重吸收 肌酐酸则完全不被重吸收 重吸收机制药物的脂溶性 pKa 尿量和尿的pH值 主动转运 内源性物质 维生素 电解质 糖及氨基酸 被动扩散 外源性物质 药物 重吸收符合pH 分配假说 脂溶性 非解离型药物重吸收程度大 取决于 1 药物的脂溶性脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大 多数药物经体内代谢后 变成极性大的水溶性代谢物 使肾小管重吸收减少 例 磺胺类药物 磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收 长效磺胺 2 尿的pH值和药物的pKa值尿液的pH约6 3 可在4 5 8 0变化 弱酸 弱碱性药物的重吸收依赖于尿液的pH和药物的pKa Henderson Hasselbalch公式 弱酸 pKa pH lg HA A A HA 10 pH pKa A 弱酸离子浓度弱碱 pKa pH lg B BOH B BOH 10 pKa pH B 弱碱离子浓度 pH A 重吸收 pKa 2 完全解离 无重吸收pKa 8 苯妥英 在尿pH下 基本不解离 清除率始终较低pKa在3 7 5 其肾清除率和尿液pH值密切相关 弱酸 弱碱 pH B 重吸收 pKa 12 胍乙啶 在任何尿pH范围内均呈解离状态 几乎不被重吸收 清除率较高pKa 6 丙氧芬 在任何尿pH范围内均可被重吸收 清除率始终较低pKa在6 12 其肾清除率受尿液pH变化影响大 3 尿量 小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管重吸收水分的力量 小管液中溶质浓度 渗透压 水的重吸收 尿量 如 糖尿病患者的血糖浓度升高 肾小管不能将葡萄糖完全吸收回血 小管液中葡萄糖含量增多 小管液渗透压增高 重吸收减少而引起多尿 当尿量 肾小管腔中的药浓 重吸收 对于被动吸收 转运速度与药浓成正比 3 尿量 例1 应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药物的排泄 以达解毒的目的 原因 甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收 因此提高了小管液中溶质浓度 引起尿量增多 这种利尿方式称渗透性利尿 故甘露醇可作为利尿药应用于临床 例2 碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒 并用利尿药可缩短解毒时间 3 尿量 三 肾小管主动分泌 肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质 以及进入体内的某些物质从肾小管周围的组织液转运入管腔 称为分泌 分泌属主动转运 需载体参与需要能量逆浓度梯度转运竞争抑制饱和现象血浆蛋白结合率不影响速度 有机弱酸 弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌排泄到尿中 此外 还有药泵蛋白转运 有机酸 阴离子分泌机制 磺胺类 马尿酸类 酰胺类 噻嗪类等 有机碱 阳离子分泌机制 有机胺类化合物 P 糖蛋白等药泵蛋白 促进药物向小管液中转运 增加药物排泄量 三 肾小管主动分泌 机制 四 肾清除率 肾脏排泄血浆清除率 Clr 指单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体积 即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中所含药物全部清除排出 Clr 表示药物通过肾的排泄效率 单位 ml min或L h Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中点时间的血药浓度 每分钟尿药排泄量 血浆药浓 肾清除率 四 肾清除率 通过肾清除率可推测药物的排泄机制 设血浆中未结合药物的比例分数为fu 则药物肾小球滤过率为fu GFR若Clr fu GFR 仅有肾小球滤过若Clr fu GFR 除肾小球滤过外 还存在肾小管分泌 或肾小管分泌 重吸收若Clr分泌 第二节药物的胆汁排泄 胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径 机体中重要的物质如VitA D E B12 性激素 甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄 主动分泌的过程 所以要求必须能主动分泌 为极性物质 分子量 300 5000 一 药物胆汁排泄的过程与特性 过程 胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管 汇入胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠分泌 胆汁排泄是一个复杂的过程 包括在肝细胞中的摄取 贮存 生物转化及向胆汁转运 特性 具分子量的阈值 分子量在300 5000范围内的药物 可从胆汁排泄 具一定的极性和化学基团 如卤素 羧基 磺酸基或铵离子等 极性强 胆汁排泄多 原形药物胆汁排泄的形式葡萄糖醛酸结合物谷胱甘肽结合物被动转运 所占比重小 转运机制主动转运 至少有5个转运系统 胆汁的主动分泌 Dubin Johnson综合症 MRP2 饱和现象逆浓度梯度转运竞争抑制代谢抑制剂的抑制 三 肠肝循环 1 概念 肠肝循环 enterohepaticcycle 是指在胆汁中排出的药物或代谢物 在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉 并经肝脏重新进入全身循环 然后再分泌 直至最终从尿中排出的现象 肠肝循环 己烯雌酚 氨苄青霉素 卡马西平 氯霉素等 有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间 可使有些药物的不良反应显著 例 非甾体抗炎药氟灭酸正常状态结扎胆管po t1 2 7 5h5 1h溃疡发生率 第三节药物的其他排泄途径 一般 药物从乳汁排泄的总量 2 有些药物如红霉素 地西泮 卡马西平 磺胺异恶唑 巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大 注意 对婴儿产生毒副作用 一 药物从乳汁排泄 药物的浓度梯度血浆中游离药浓 转运 药物的脂溶性高脂溶性药物 转运 血浆与乳汁pH人乳pH6 8 7 3 某些弱碱性药物在乳汁中的浓度 血浓分子量分子量 转运 影响因素 二 药物从唾液排出 药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓转运机制 被动扩散唾液排泄对药物的消除没有临床意义 但可利用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 S P 0 3 0 9 以药物唾液浓度代替血浓 研究药物动力学 三 药物从肺排泄 一些分子量较小 沸点较低的物质如吸入麻醉剂 二甲亚砜以及某些代谢废气可随肺呼气排出 四 药物从汗腺排泄排泄机制 分子型的被动扩散药物或代谢产物 磺胺 盐类 苯甲酸等 第6章药物的排泄 掌握药物肾排泄的机制 影响肾排泄的主要因素 掌握肾清除率的意义及对药物作