注射用甲磺酸培氟沙星工艺验证方案.doc

验证报告编号：2305429-00注射用甲磺酸培氟沙星工艺验证方案起草人： 日期： 年 月 日审核人： 日期： 年 月 日批准人： 日期： 年 月 日 药业有限公司注射用甲磺酸培氟沙星（0.2g规格）生产工艺验证方案目录1.概述 2.验证目的3.验证范围4. 验证小组成员及职责范围4.1 验证小组成员4.2 验证小组成员职责范围5验证进度计划6粉针主要生产设备一览表7生产洁净区的划分及工艺流程8生产和检验标准文件的引用9产品生产工艺过程综合指标确认10.验证内容11. 验证条件监控12拟订验证周期13. 验证结果评价与结论14.验证会签1 概述: 本公司生产的注射用甲磺酸培氟沙星，其规格为0.2/瓶。为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用维生素B6生产工艺规程的情况下，能稳定地生产出符合质量标准的产品。在这之前验证小组已对空调净化系统、纯化水和注射用水系统，以及在线设备分别进行了验证合格,同时对生产线也进行了验证合格,所以本方案主要就该产品生产工艺规程及其生产过程和最终产品质量等进行验证并作出评价。2目的：为了证明在执行SP-MF-000-000-00注射用甲磺酸培氟沙星生产工艺规程的情况下,连续生产三批,最终产品稳定性、可靠性并符合标准要求。3 范围: 本验证方案适用于冻干车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用维生素B6（0.2g规格）的生产，当上述条件发生改变时，应重新验证。4 验证小组成员及职责范围：4.1验证小组成员：部 门职务姓 名生 产技术部组长质 量 部组员QA组员QC组员设 备 部组员物 控 部组员岗 位 操 作组员4.2 验证小组成员职责范围：4.2.1制造部：负责起草验证方案和有关规程，按批准的验证方案起草验证方案，组织培训考核人员，组织实施验证并同时收集验证资料，会签验证报告。4.2.2 质量部：检验方法验证、取样、检验、结果评价，结果评价方案，验证文件的文件管理，对供应商的确认。QA：负责悬浮粒子、沉降菌主要工序温度、相对湿度及压差检查、及设备、设施的无菌、原辅料、内外包材、中间产品、成品取样。QC参加产品的检验工作。4.2.3工程部：设备的预确认及安装确认，设备公用工程系统验证的确认，负责仪器、仪表的准备与校正，制定设备限度、能力和维修保养要求，培训维修人员，为设备安装及验证中提供技术服务。同时负责验证过程中水、电、汽（气）的正常供应和调度工作，及相关技术参数的收集，确保验证顺利进行。4.2.4 物资控制部：负责提供提供验证过程中所需的原辅料及包装材料及其它需要的物资。4.2.5岗位操作者：负责验证过程中按相关规程对设备进行操作，执行SOP程序，认真做好原始记录。5验证进度计划阶 段时间安排第一批生产从2010年 月 日到2010年 月 日第二批生产从2010年 月 日到2010年 月 日第三批生产从2010年 月 日到2010年 月 日6冻干主要生产设备一览表设备名称规格型号数量生产能力验证文件号超声波洗瓶机QCL401400012000瓶/h超声波洗瓶机QCL601400018000瓶/h隧道灭菌烘箱MSH-B型1全自动胶塞清洗机CDDA-08140000/柜脉动真空灭菌烘箱YG0.310.3立方米灌装机ZX2200瓶/min轧盖机ZGX型250100瓶/min铝盖烘箱DMH-110.6立方米冷冻干燥机CLZY-13B2有效隔板面积13冷冻干燥机CLZY-20B1有效隔板面积20贴签机对开门百级净化灭菌烘箱DMH-120.36立方米7生产洁净区的划分及工艺流程铝盖灭 菌西林瓶循环化水洗注射用水洗辅料原料称量配液轧 盖灯 检贴签装 盒装 箱检 验入 库注射用水胶塞粗洗循环化水洗注射用水洗A级区灌装半压塞冷冻干燥压 塞灭菌干 燥干热灭菌除菌过滤脱碳过滤控制点1控制点2控制点3控制点4B级区C级区一般区 备注：控制点1：含量、内毒素、pH控制点2：无菌、内毒素、可见异物控制点3：无菌、内毒素、可见异物控制点4：装量、可见异物8生产和检验标准文件的引用8.1原、辅、包装材料、中间体、半成品质量标准题 目编 号存放地点甲磺酸培氟沙星内控质量标准质量部注射用水质量标准针用活性炭质量标准西林瓶质量标准胶塞质量标准铝盖质量标准注射用甲磺酸培氟沙星中间体质量标准注射用甲磺酸培氟沙星半成品质量标准说明书质量标准瓶签质量标准塑料盒托质量标准中盒质量标准大纸箱质量标准8.2质量检验标准操作规程题 目编 号存放地点甲磺酸培氟沙星检验操作规程质量部注射用水质量标准针用活性炭质量标准西林瓶检验操作规程粉针丁基胶塞检验操作规程铝塑盖检验操作规程可见异物检查法操作规程注射剂装量差异检查法操作规程注射用甲磺酸培氟沙星中间体质量标准注射用甲磺酸培氟沙星半成品质量标准说明书检验操作规程瓶签检验操作规程塑料盒托检验操作规程中盒检验操作规程大纸箱检验操作规程8.3生产岗位标准操作规程题 目编 号存放地点胶塞洗涤灭菌工序操作规程生产技术部铝塑盖灭菌操作规程理瓶岗位操作规程洗瓶岗位操作规程配液工序制作规程灌装半压塞工序操作规程冻干工序操作规程轧盖工序操作规程灯检岗位操作规程贴签岗位操作规程包装岗位操作规程9产品生产工艺过程综合指标确认9.1涉及的批号及批生产、检验记录批号项目存放地点项目存放地点批生产记录档案室批检验记录档案室批生产记录批检验记录批生产记录批检验记录9.2生产工艺确认为了确认执行“注射用甲磺酸培氟沙星”生产工艺规程的适用性，选0.2g/瓶规格从2010年 月 日到2010年 月 日止连续生产三批，每批批量为 瓶，在生产过程中各工序均应按标准要求进行操作，并按维生素B6生产工艺规程要求，对西林瓶、胶塞的洗涤、配制后药液的可见异物、PH值、主药含量、装量、轧盖、贴签和最终产品质量等进行取样检验规定的验证项目，以判断各工序在生产注射用维生素B6过程中半成品和最终产品质量是否稳定地达到工艺要求。9.3物料物料名称数量用途甲磺酸培氟沙星原料针用活性炭原辅料10ml西林瓶内包材胶塞内包材铝塑盖内包材标签外包材说明书外包材中盒外包材塑料垫外包材大箱外包材9.4生产 瓶处方名 称用 量依 据甲磺酸培氟沙星针用活性炭注射用水9.5生产过程的中间控制质量标准工序检查项目内控标准洗瓶细菌内毒素0.25EU/ml洁净瓶可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个无菌应无菌注射用水可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个胶塞 处理注射用水可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个细菌内毒素0.25EU/ml胶塞可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个无菌应无菌铝盖外观应完好，无凹陷配液药液色泽无色澄明pH3.74.2药液温度5060含量0.097g/ml0.103g/ml无菌应无菌灌装装量差异3.0%可见异物小于2mm的纤毛、白点总数3个无菌应无菌冻干性状本品为白色或类白色块状物或粉末可见异物应符合注射剂下规定水分干燥失重 减失重量不得过2.5%压塞应密封轧盖密封性应密封轧盖完好率99%灯检外观、异物无异物、瓶壁无污物包装瓶签批号印字贴标位误差2mm，字迹清晰可辩，标签与瓶面贴合纸盒批号印字批号位误差1.5mm，字迹清晰可辩纸箱批号印字批号位误差1.5mm，字迹清晰可辩装盒数量准确装说明书折叠正确，数量准确装箱数量准确结论：检查人签名：年 月 日复核人签名：年 月 日9.6成品国家标准及内控质量标准项目法定标准内控标准性状本品为白色或类白色块状物或粉末本品为白色或类白色块状物或粉末鉴别呈正反应呈正反应检查酸度pH：3.54.5同法定标准溶液的澄清度与颜色溶液应澄清无色，如显浑浊，与1号浊度标准液比较，均不得更浓；如显色，与黄绿色5号标准比色液比较，不得更深同法定标准干燥失重减失重量不得过3.0%。减失重量不得过2.5%。热原应符合规定应符合规定无菌应符合规定应符合规定可见异物应符合规定应符合规定有关物质应符合规定应符合规定不溶性微粒每个容器中含10m以上的微粒不得过6000粒，含25m以上的微粒不得过600粒同法定标准细菌内毒素每1mg培氟沙星含内毒素的量应小于0.75EU。同法定标准装量差异0.2g:应为标示装量的7%。0.2g:应为标示装量的5%。含量测定按平均装量计算，含培氟沙星（C17H20FN3O3）应为标示量的90.0%110.0%。按平均装量计算，含培氟沙星（C17H20FN3O3）应为标示量的93.0%107.0%。评价意见检查人签名：年 月 日复核人签名：年 月 日结论： 结论人： 日期：10.验证内容10.1西林瓶的洗涤、灭菌确认10.1.1目的：确认执行洗瓶灭菌岗位标准操作规程SOP-MF-000-000-00情况下，西林瓶质量是否符合要求。10.1.2操作：按SOP-MF-000-000-00程序进行批量生产，每批洗瓶数量按计划产量的102%备瓶，同时按可见异物检查法操作规程取样检查洗西林瓶的水的可见异物，西林瓶的可见异物，灭菌后细菌内毒素，其中洗瓶水的可见异物每小时检查一次，细菌内毒素每批检查一次。10.1.3工艺过程西林瓶超声波振荡洗涤纯化水冲洗一次压缩空气吹干一次注射用水冲洗一次压缩空气吹干一次灭菌干燥10.1.4工艺条件10.1.4.1洗瓶设备：KZCX1000型超声波洗瓶机。10.1.4.2洗瓶机功率：6500W。10.1.4.3电源电压：380V。10.1.4.4洗瓶机生产能力： 060000只（10ml）/小时。10.1.4.5西林瓶清洗灭菌后在层流下的存放时间不得超过24小时。10.1.4.6纯化水：经80目不锈钢筛网过滤。10.1.4.7注射用水：经0.22m筒式过滤器过滤，压力为0.25MPa。10.1.4.8压缩空气:经0.22m筒式过滤器过滤,压力为0.25MPa。10.1.4.9灭菌干燥设备：远红外隧道式灭菌烘箱。10.1.4.10灭菌温度：35015；灭菌时间：5-7分钟。10.1.5验证方法10.1.5.1将注射用水经0.22m筒式过滤器过滤至洁净的容器中，查可见异物合格后待用。10.1.5.2在以上的工艺条件下按KZCX1000型超声波洗瓶机SOP进行西林瓶清洗操作，接着按SH-6型远红外隧道式灭菌烘箱SOP进行西林瓶灭菌干燥操作，洁净的的西林瓶立即进入分装间开启的局部100级层流罩下。10.1.5.3在开启的局部100级层流罩下，取按上述清洗灭菌的10ml西林瓶作为验证用样品。检查灭菌后的样品、细菌内毒素、可见异物、等项目;无菌1班/次；内毒素1班/次；可见异物40瓶/次；取样频次：15分钟/1次，连续取样3次。10.1.5.4取样量：无菌：3支/次；细菌内毒素：3支/次；可见异物：20支/次。10.1.6验证合格标准可见异物，应符合规定;细菌内毒素：0.25EU/ml;无菌检查：应无菌。验证结果：见附件1结论： 结论人： 日期：10.1.7灭菌西林瓶有效期的确定验证方法：取灭菌后的西林瓶40支，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测西林瓶的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5支，细菌内毒素检测取5支，检测结果如下： 时间 项目 批次0h12h24h36h细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌操作人： 复核人： 日期：结论： 结论人： 日期：10.2胶塞的清洗灭菌确认10.2.1目的：确认在执行SOP-MF-000-000-00程序的情况下，清洗和灭菌后的胶塞质量是否符合标准要求。10.2.2操作：按SOP-MF-000-000-00程序进行，并连续三批生产，每批清洗数量按实际生产量的102%备塞，每批计 只，清洗灭菌结束及时取样检查洗胶塞水的可见异物，可见异物、细菌内毒素和无菌等项目指标是否符合工艺要求。10.3.3工艺过程胶塞自动进料转鼓旋转喷淋清洗气、水混合漂洗排出杂质均匀硅化漂洗蒸汽灭菌真空干燥冷却自动卸料10.2.4工艺条件10.2.4.1胶塞清洗设备：KJCS-20型全自动胶塞清洗机。10.2.4.2全自动胶塞清洗机功率为5000W，采用电源电压为380V。10.2.4.3设备生产能力：200000只胶塞。10.2.4.4生产环境：C洁净区。10.2.4.5纯化水：经0.22m筒式折叠过滤器过滤，压力为0.25MPa。10.2.4.6注射用水：经0.22m筒式折叠过滤器过滤，压力为0.25MPa。10.2.4.7喷淋时间：15分钟。10.2.4.8硅化温度：80；硅化时间15分钟。10.2.4.9灭菌温度：121；灭菌时间40分钟。10.2.4.10干燥时间：40分钟。10.2.4.11胶塞必须在 24小时内用完，胶塞清洗灭菌后密封存放时间不得超过24小时。10.2.5验证方法10.2.5.1在以上的工艺条件下按胶塞清洗机SOP和胶塞清洗岗位SOP进行胶塞清洗灭菌操作，用经灭菌胶塞验证用样品;检查灭菌胶塞的无菌、细菌内毒素、可见异物。连续取样3次。10.2.5.2取样量：无菌：2只/次；细菌内毒素：2只/次；可见异物：20只/次。10.2.6验证合格标准无菌检查：应无菌;细菌内毒素：0.25EU/ml;可见异物，应符合规定。验证结果：见附件2结论： 结论人： 日期： 10.2.7灭菌胶塞有效期的确定验证方法：取灭菌后的胶塞40只，储存于开启的百级层流罩下，每12小时检测胶塞的细菌内毒素及无菌一次，每次无菌检测取5只，细菌内毒素检测取5只，检测结果如下： 时间 项目 批次0h12h24h36h细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌细菌内毒素无菌操作人： 复核人： 日期： 结论： 结论人： 日期： 10.3配液及过滤质量监控10.3.1目的：确认执行SOP-MF-000-000-00的情况下，配制的药液可见异物、pH值、含量、无菌等项目指标是否能稳定地达到工艺要求。10.3.2工艺过程称量 注射用水原料 稀配罐 搅拌、溶解称量活性炭 制炭浆 搅拌30分钟 0.22m除菌过滤过滤器 0.45m脱炭过滤过滤器 灌装半压塞 中间产品检测合格 取样10.3.3工艺条件 10.3.3.1配制设备：P600型稀配罐。10.3.3.2维生素B6原料：符合维生素B6（供注射用）质量标准。 10.3.3.3活性炭：符合针用活性炭质量标准，用量为稀配体积的0.1%。10.3.3.4原辅料称量应双人复核无误。10.3.3.5配制用的注射用水：为经检验合格。10.3.3.6原料加入稀配罐后，加注射用水搅拌约30分钟使溶解。10.3.3.7稀配罐加入活性炭后循环搅拌30分钟。配液罐加入活性炭后循环搅拌30分钟。（按配液岗位标准操作规程进行操作）验证目的：检查搅拌不同时间，药液是否均匀。验证搅拌30分钟是合理的，如需要调整，需提出数据作为变更的依据。取样计划：药液规定搅拌时间为30分钟，验证时间可设未10min、20min、30min必要时再设40min；取样点：每次设置3个取样点；取样量：每次取样10ml/取样点；取样容器：灭菌干燥西林瓶取样点编号：S1 、 S2 、 S3；标准要求：含量、pH值（含量：37.2mg/g42.8mg/g;pH值：6.2-7.8）取样记录批号样品编号取样量取样人/日期备注S1S2S3S1S2S3S1S2S3搅拌验证结果批号： 时间项目10min20min30minS1含量pHS2含量pHS3含量pH结论：批号： 时间项目10min20min30minS1含量pHS2含量pHS3含量pH结论：批号： 时间项目10min20min30minS1含量pHS2含量pHS3含量pH结论：检测人： 复核人： 日期：结论： 结论人： 日期：10.3.3.8脱炭使用0.45m筒式过滤器过滤。10.3.3.9药液温度应为50 - 60以下10.3.3.10精滤用两道0.22m除菌过滤器终端过滤。10.3.3.11脱炭结束到粗滤间隔时间不得超过4小时;药液从配制至除菌过滤间隔时间不得超过8小时。10.3.3.12称量间、稀配间为C级洁净区。10.3.3.13过滤过程应遵守无菌操作,过滤前和过滤结束后都要对过滤器做起泡点实验10.3.4验证方法10.3.4.1 在以上工艺条件下，按下列方法进行验证。10.3.4.2按配液过滤岗位标准操作规程及批生产指令准确称量所需的原辅料及活性炭。10.3.4.3按配液过滤岗位标准操作规程进行配料操作。10.3.4.4按规定要求安装过滤系统。过滤过程应遵守无菌操作,过滤前和过滤结束后都要对过滤器做起泡点实验,过滤器气泡点测试压力0.45m滤芯应大于0.25MPa；0.22m滤膜应大于0.35MPa,记录如下表:药液的过滤记录表项目次过滤器具过滤器状态滤芯的孔径起泡点试验过滤时间操作人复核人日期用前用后开始结束第一批筒式过滤器筒式过滤器平板过滤器第二批筒式过滤器筒式过滤器平板过滤器第三批筒式过滤器筒式过滤器平板过滤器10.3.5验证项目: 脱炭过滤时间对药液质量的影响; 脱炭过滤粗滤液除菌过滤时间对药液质量的影响;已除菌过滤药液灌装半压塞时间对药液质量的影响 .10.3.6 验证合格标准:参见“生产过程的中间控制质量标准”SP-QA-001-001-02 10.3.7监控方法10.3.7.1验证脱炭过滤时间对药液质量的影响: 药液脱炭结束后用已灭菌的不锈钢杯取样板100ml,每间隔120 min用一次性注射器安装0.45m滤头过滤10 ml,然后对滤后药液pH、含量、颜色等有关项目进行检测, 检测结果符合本品种内控标准为合格, 验证480 min,检测结果记录下表 ,每批一次. 脱炭过滤时间对药液质量的影响。检测结果批次取样时间pH颜色含量检验人复核人日期0min120 min240 min360 min480 min结果：0min120 min240 min360 min480 min结果：0min120 min240 min360 min480 min结果：结论 结论人： 日期：10.3.7.2验证脱炭过滤粗滤液除菌过滤时间对药液质量的影响:药液脱炭结束后用灭菌的0.45m板框过滤器过滤,同时用已灭菌的不锈钢杯取样100ml每间隔120 min对滤后药液含量、pH、颜色等有关项目进行检测, 检测结果符合本品种内控标准为合格, 验证480 min,检测结果记录下表 ,每批一次. 检测结果批次取样时间含量pH颜色检验人复核人日期 0min120 min240 min360 min480 min结果0min120 min240 min360 min480 min结果0min120 min240 min360 min480 min结果结论 结论人： 日期：10.3.7.3验证已除菌过滤药液灌装半压塞时间对药液质量的影响:药液脱炭结束后用灭菌的0.45m过滤器过滤, 同时过滤的粗滤液药液用已灭菌的0.22m过滤器过滤,同时用已灭菌的不锈钢杯取样已除菌过滤药液100ml每间隔120 min对滤后药液可见异物、pH、颜色、含量等有关项目进行检测, 检测结果符合本品种内控标准为合格, 验证600 min,检测结果记录下表 ,每批一次。检测结果批次取样时间可见异物pH含量 颜色检验人复核人日期0min120 min240 min360 min480 min600 min结果0min120 min240 min360 min480 min600 min结果0min120 min240 min360 min480 min600 min结果结论 结论人： 日期： 10.4灌装半压塞工序的验证确认10.4.1目的：确认按SOP-MF-000-000-00程序操作情况下，每瓶灌装以中间体含量计算而定，检查灌装药液的可见异物、装量差异等项目是否符合要求和稳定可靠。10.4.2工艺过程药液除菌过滤 西林瓶 灌装 半压塞10.4.3工艺条件10.4.3.1容器、用具均应无菌，内毒素符合规定。10.4.3.2灌装用的原料、西林瓶、胶塞均应检查合格后方可使用。10.4.3.3灌装设备：KFG300型液体灌装机。10.4.3.4灌装机生产能力：18000只（10ml） /小时。10.4.3.5灌装机功率为1100W，采用电源电压为220V。10.4.3.6除菌过滤后的中间品必须在8小时内完成灌装、进箱。10.4.3.7灌装间为无菌万级洁净区，灌装、半压塞操作在开启的局部百级层流下进行。10.4.4监控项目及监控方法10.4.4.1在以上工艺条件下按KFG300型液体灌装机SOP进行灌装半压塞操作;表面微生物检查：按棉签擦拭的方法对操作人员、设备表面及地面等进行擦拭取样，测定其微生物数。10.4.4.2空瓶可见异物检查：在正式灌装生产开始之前检查15个空瓶、15个胶塞的可见异物,：5个空瓶做为空白；：5个空瓶通过灌装针头以检查灌装过程引入的不溶性粒子；：5个空瓶通过半压塞工序以检查胶塞输送过程及半压塞过程引入的不溶性粒子;10.4.4.3灌装装量及可见异物检查：按照灌装岗位标准操作规程灌装，质检员在正式灌装前及生产过程中每隔半小时抽取8瓶检查装量，并另抽8只检测可见异物;10.4.4.4半压塞：按灌装岗位标准操作规程进行半压塞，每隔半小时取5瓶检查压塞情况;灌装、半压塞机运行状况：记录整个灌装过程中灌装、半压塞机的运行状况。验证连续进行三次。10.4.5合格标准10.4.5.1表面微生物：万级手套,10个/25cm2；百级3个/25cm2；万级工作服20个/25cm2；百级5个/25cm2；设备表面5个/25cm2百级3个/25cm2。10.4.5.2空瓶可见异物：小白点、毛点3个/只，无异物。10.4.5.3灌装装量：每瓶产品装量应为不得少于标示装量；10.4.5.4可见异物：应符合规定。10.4.5.5半压塞：半压塞成功率大于95%；10.4.5.6深入瓶口深度为：1mm-4mm。10.4.5.7灌装、半压塞机运行状况：在整个灌装过程中灌装/半压塞机无故障。验证结果：见附件 3、结论 结论人： 日期：10.5冷冻干燥及全压塞验证确认10.5.1工艺过程灌装半压塞进箱预冻保温抽真空第一次升温第二次升温全压塞10.5.2工艺条件10.5.2.1真空冷冻干燥设备：真空冷冻干燥机。10.5.2.2设备生产能力：0-80000只（10ml）.10.5.2.3冻干操作在一般生产区进行，冻干产品进、出箱操作在无菌万级区开启的局部100级层流下进行。10.5.2.4冻干全过程操作按相应的冻干曲线进行。10.5.3监控项目及监控方法10.5.3.1在以上工艺条件下按真空冷冻干燥机SOP进行冷冻真空干燥操作;10.5.3.2制品冻结保温时间：在整个产品冷冻干燥过程中，将搁板温度设定在-45（产品共溶点-16.6），待搁板温度达-45时，分别在产品保温1.5小时、2.0小时及2.5小时，观察其完全冻结的情况;10.5.3.3升华干燥的品温：恒定参数真空度：12-15Pa，搁板温度：由每个阶段的设置温度匀速上升，在药品升温的过程中，每30分钟以及每个阶段的开头观察药品是否因加热过快而引起回融，并时刻观察药品的品温变化; 10.5.3.4第一阶段干燥终点的确定： 观察冻干曲线，产品温度是否升高至-20以上 产品温度与搁板温度是否接近或重合 冷凝器温度明显降低，几乎达到空载时温度;10.5.3.5最后干燥（第二阶段）终点的确定： 恒量真空度：最低；冷凝器温度：接近空载时的温度； 冻干结束进行全压塞，取冻干箱内不同位置的产品，每层取5瓶，检测水份。10.5.3.6西林瓶压塞压力试验：分别在550磅、600磅及650磅的不同液压压力下压塞，检查其外观，统计其不良率及此压力下的破损率。10.5.4验证合格标准10.6.4.1 制品冻结保温时间：制品在搁板温度达到规定设定温度-45后，应恒定2小时以上。10.5.4.2升华干燥的品温：药品的温度上升不会引起药品的回融。10.5.4.3第一阶段干燥终点的确定：冷冻干燥工艺的第一阶段干燥终点在以上评价条件均满足之后，即在品温-20以上且与搁板温度接近或重合，同时冷凝器温度几乎接近空载温度，则终点到达。10.5.4.4最后干燥（第二阶段）终点的确定：最后干燥终点：搁板温度设定+35，产品温度达20以上；平均水份在3.5%以下，单瓶样品水份不超过4.0%。10.5.5西林瓶压塞压力试验：10.5.5.1压塞后外观检查，压塞不良率0.3%；压塞破损率0.1%；10.5.5.2压塞不良率(%)=外观检查压塞不严密药品数(瓶)/压塞总数(瓶)100%10.5.5.3压塞破损率(%)=压塞后药品的破损数(瓶)/压塞总数(瓶)100%验证连续进行三次,验证结果：见附件4结论 结论人： 日期:10.6轧盖验证确认10.6.1工艺过程冻干全压塞 轧盖 10.6.2工艺条件10.6.2.1轧盖准备：将经过1102.0小时灭菌的铝塑盖备用。10.6.2.2设备及生产能力：KGL型滚压式轧盖机；300只/分钟。10.6.2.3本岗位操作为十万洁净区。10.6.3验证方法10.6.3.1在以上工艺条件下按KGL型滚压式轧盖机SOP进行轧盖操作。10.6.3.2西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验： 评价方法：取50或100只进行模拟作业，将胶塞压半塞后和只架一起放入冻干腔内，抽真空至12-15Pa，在设定的油压下压塞，待冻干箱复压到常压后出箱轧盖，在常压下放置7天后，用充注射用水的注射器，刺入瓶内，观察注射器内水能否被吸放西林瓶内并统计其良好率。 评价方法：选用指定厂家的西林瓶及胶塞50或100只，进行人工加塞压紧并轧盖，然后放入冻干机内在12-15Pa压力下保持40分钟，待冻干箱复压到常压后取出，用装有注射用水注射器刺入瓶内，观察注射器中的水能否被吸入瓶内，并统计其良好率。10.6.3.3轧盖质量：按轧盖岗位标准操作规程进行轧盖，观察铝盖外观，采用三指法检查轧盖松紧度。验证连续进行三次。 10.6.4 验证合格标准10.6.4.1西林瓶轧盖密封后瓶内真空度的保持试验：注射器内水能被吸入西林瓶内为真空度保持良好，良好率95% 良好率（%）=注射器内注射用水被吸入瓶内数/总试验瓶数100%：注射器内的水不进入瓶内为不良品：不良率5% 不良率（%）=不进水的瓶数/总试验瓶数100% 以上两试验均合格，表示所选用的包装材料气密性合格。10.6.4.2轧盖质量：轧盖合格率99%；封口边缘外观平整光滑，不起皱。松紧度：符合规定；验证结果：见附件 5结论 结论人： 日期：10.7 贴签、包装工序验证确认：10.7.1 目的：确认按SOP-MF-000-000-00