专家谈康柏西普-PPT课件.ppt

抗VEGF药物治疗进展 我眼中的朗沐 2019年四月成都 背景介绍 AMD研究及治疗思路的发展变化 93 人源性的抗VEGF A单克隆抗体 VEGF A VEGF A VEGF A 165 单链核苷酸 Fab片段 VEGFR1区域2和VEGFR2区域3融合IgGFc段 VEGF A VEGF A VEGF B PIGF VEGF A VEGF B PIGF VEGFR1区域2和VEGFR2区域3 4融合IgGFc段 目前处于临床前和临床实验中的药物 以上列出正处于研发阶段的药物 1 包括一些酪氨酸激酶和补体抑制剂等 另外 Fovista已进入III期临床实验 通过抑制PDGF 使周细胞凋亡 新生的血管内皮细胞因缺乏周细胞保护而更易受抗VEGF攻击 联合用药疗效好 1 PeterK Kaiser EmergingTherapiesforNeovascularAgeRelatedMacularDegeneration Ophthalmology2019 120 S11 S15 图示抗VEGF治疗CNV的变化 anti VEGF VEGF家族及受体 VEGF和它的受体 PlGF促血管新生信号传递的分子机理 Sources ClinicalCancerResearch15 11 3650 2009 VEGF A和PlGF之间的比较 1 SutoK etal J Biol Chem 280 2126 2131 2019 抗新生血管治疗的药物及其靶点 2019年雷珠单抗正式进入中国市场 1 抗VEGF逐渐成为治疗wAMD的一线方法 雷珠单抗类药物的使用现状 每月给药 增加不良反应可能性 可能 过度治疗 诱发地图样萎缩 2 PRN给药方案 不能维持最佳视力 仍需每月检查 不少病人对雷珠耐药或无反应 使个性化治疗成为趋势 3 期待新一代的抗VEGF产品 康柏西普 多靶点 对VEGF A高亲和力 从而减少治疗频次 避免和减少不良事件的发生给wAMD治疗带来新希望 我国抗VEGF药物的治疗现状 1 app1 sfda gov datasearch face3 base jsp 2 PMitchelletal Ranibizumab Lucentis inneovascularage relatedMaculardegeneration evidencefromclinicaltrials BrJOphthalmol2019 94 2 13 3 TozerKetal Combinationtherapyforneovascularage relatedmaculardegenerationrefractorytoanti vascularendothelialgrowthfactoragents Ophthalmology 2019Dec 120 12 2448 康柏西普 结构特点 康柏西普的分子结构 康柏西普 Conbercept 是利用CHO细胞表达系统产生的重组融合蛋白 核心区域由人VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2 和VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3和4与人的免疫球蛋白Fc片断经融合而成 分子量约142KD 全人源化氨基酸序列亲和力高 比天然受体或单克隆抗体能更紧密地结合VEGF阻断VEGF A所有亚型和PlGF完全穿透视网膜 康柏西普与其他抗VEGF药物的区别 1 StewartMW RosenfeldPJ PredictedbiologicalactivityofintravitrealVEGFTrap BrJOphthalmol 2019 92 5 667 668 2 StewartMW Whatarethehalf livesofranibizumabandafibercept VEGFTrap eye inhumaneyes Calculationswithamathematicalmodel EyeReports 2019 1 e5 VEGF A VEGF B PlGF VEGF A VEGF A VEGF A VEGF A VEGF B PlGF 优化后的可溶性VEGF受体重组分子 中国专利 ZL201910073595 4 康柏西普 基本理化性质 分子量 141 7KD等电点 6 5 7 2含7个N linked糖基化位点两条肽链通过2个半胱氨酸残基形成二硫键成为二聚体每条肽链含526氨基酸 N末端99个氨基酸残基为VEGFR1受体的细胞膜外段 200个氨基酸残基为VEGFR2受体的细胞膜外段 C末端227个氨基酸残基为人IgG1的Fc受体 包括铰链区 CH2和CH3区 康柏西普作用于VEGF家族的位点 1 1 X Chenetal KH902suppresseshighglucose inducedmigrationandsproutingofhumanretinalendothelialcellsbyblockingVEGFandPIGF Diabetes ObesityandMetabolism 2019 Avastin 康柏西普 Eylea 康柏西普能有效地结合VEGF A和它的亚型 康柏西普的药代动力学 恒河猴玻璃体注射实验 结果显示 0 5mg一次玻璃体腔给药后 超过15天药物仍能在眼内各组织检测到 包括脉络膜视网膜 玻璃体内浓度最高 1 MingZhangetal ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization PharmaceuticalResearch Vol 26 No 1 January2009 临床前研究 康柏西普的药代动力学 恒河猴玻璃体注射实验 0 5mg玻璃体腔注射后 康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到 34小时后达到峰浓度5ng ml 这比玻璃体内浓度低1000倍 而0 5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng ml玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普 半衰期是4 5天 而雷珠单抗为3 59天 雷珠单抗的药代动力学指数 1 1 JacquesGaudreaultetal PreclinicalPharmacokineticsofRanibizumab rhuFabV2 afteraSingleIntravitrealAdministration InvestigativeOphthalmology VisualScience February2019 Vol 46 No 2 1 MingZhangetal ThePharmacologyStudyofaNewRecombinantHumanVEGFReceptor FcFusionProteinonExperimentalChoroidalNeovascularization PharmaceuticalResearch Vol 26 No 1 January2009 康柏西普的药代动力学指数 2 结果表明 与雷珠单抗相比 玻璃体腔注射后 康柏西普具有延长的眼内停留时间 进入血液循环浓度低 且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似 ControlKH902 药物分子的验证 7 KH902抑制激光诱导的脉络膜血管新生 MolecularVision14 37 49 2019 VEGF PBS VEGF KH902 药物分子的验证 6 KH902抑制血管的新生 康柏西普重要注册临床试验 康柏西普眼用注射液已经开展的临床试验 各研究中心参加临床研究情况 各研究中心参加临床研究情况 康柏西普注册临床试验 Ia期试验时间点 2019年12月29日 方案讨论会 2019年12月13日 成都 Ia期临床阶段总结及研究开发思路讨论会 2009年4月17日 成都 Ia期临床总结会 Ia期试验 单中心 开放式 非对照 剂量升级试验 N 27 0 05mgn 3 0 15mgn 3 0 5mgn 6 1 0mgn 6 2 0mgn 6 3 0mgn 3 主要结果 各个剂量组 华西 Ia期试验有效性结果 图表显示 各剂量组单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均最佳矫正视力的变化 P 0 05 每次访问的竖线代表平均值的标准误差 n 4 n 3 n 6 n 6 n 6 n 3 Ia期试验有效性结果 图表显示 单次玻璃体腔内注射康柏西普后42天内的平均中心视网膜的变化 P 0 05 n 28 康柏西普3 0mg单次给药后OCT FFA变化 病历报告 治疗前 治疗后42天 视力由治疗前的20 320提高到治疗后第42天的20 200 提高了9个字母 Ia期试验有效性结论 视力提高 中心视网膜厚度降低 CNV面积减少 需更进一步的研究观察 Ia期试验安全性结论 单次玻璃体腔注射康柏西普到3 0mg剂量是安全及可耐受的 未发现剂量限制性毒性 试验中无眼炎症反应 无眼内炎发生 未发现与药物相关全身系统不良事件发生 主要的不良事件多数是与注射操作有关的一过性眼压升高及注射部位的微量出血 康柏西普治疗wAMD的注册临床研究 HOPE试验 AURORA试验 PHOENIX试验 HOPE试验 开放式 多中心 随机化临床试验N 36 受试者随机化1 1 2mgq4wksn 18 核心治疗期第12周结束 第52周再次进行评价 0 5mgq4wksn 18 主要终点指标 安全性评价 次要终点指标 最佳矫正视力 BCVA 华西 同仁 上一 HOPE试验 3 PRN SCN 结束 核心治疗期 延长治疗期 0 5mg 2 0mg SCN 筛选期 BSL 基线 完成阶段研究 下次访视注射药物前 SC 完成研究 0 5mgprn 2 0mgprn prn prn SPC HOPE试验有效性结果 BCVA n 36 p 0 05 HOPE试验有效性结果 CRT 203 94 214 6 n 36 p 0 05 HOPE试验平均给药次数 给药次数 剂量组 AURORA试验 随机 双遮蔽 多中心 对照试验N 120 第12月再次评估 0 5mgPRNn 30 主要终点指标 最佳矫正视力 BCVA 0 5mgq1mon 30 2 0mgPRNn 30 第一次随机化1 1 2mgq1mon 60 0 5mgq1mon 60 核治疗期第3月结束第二次随机化1 1 次要终点指标 中心视网膜厚度 CRT 2 0mgq1mon 30 AURORA试验 3 PRNVSQ1M SCN 结束 核心治疗期 延长治疗期 0 5mg 2 0mg SCN 筛选期 BSL 基线 完成阶段研究 下次访视注射药物前 SC 完成研究 0 5mgq1m 0 5mgprn 2 0mgq1m 2 0mgprn prn prn SPC Q1M Q1M AURORA试验有效性结果 BCVA 15 43 14 31 12 42 9 31 n 120 p 0 05 AURORA试验有效性结果 CRT n 120 p 0 05 AURORA试验平均给药次数 给药次数 PHOENIX试验 随机 双遮蔽 多中心 假注射对照试验N 120 受试者随机化2 1 假注射n 40 核心治疗期第3月结束 第12月再次进行评价 0 5mgq3mon 80 主要终点指标 最佳矫正视力 BCVA 次要终点指标 中心视网膜厚度 CRT PHOENIX试验 3 Q3M SCN 结束 核心治疗期 延长治疗期 0 5mg 假注射 SCN 筛选期 BSL 基线 完成阶段研究 下次访视注射药物前 SC 完成研究 保持盲态 PHOENIX治疗有效性结果 BCVA n 120 康柏西普组n 65 对照组n 35 康柏西普0 5mg 假注射 雷珠单抗3 Q3M试验结果 康柏西普和雷珠单抗的3 Q3M治疗结果比较 康柏西普PHOENIX 0 5mg雷珠单抗PIER 0 5mg 康柏西普有效性结论 HOPE AURORA PHOENIX试验结果显示 康柏西普使用3 PRN和3 Q3M给药方案 能与Q1M方案一样有效改善并维持最佳改善视力 使用3 PRN和3 Q3M给药方案 能减少给药频率 每年减少4 12 6 94针 降低给药可能造成的风险 减轻患者和医疗负担 3 Q3M给药方案还能检查频率 减轻患者负担 康柏西普多次给药不良反应总结 康柏西普的安全性结论 不论单次 多次给药 康柏西普总体表现出良好的安全性 研究中常见的眼部和全身系统的不良事件在同类药物 雷珠单抗和阿柏西普 中均有发生 而