(盐酸替罗非班)在急性冠脉综合症的临床应用床应用.ppt

欣维宁 盐酸替罗非班 在急性冠脉综合征的临床应用 中日友好医院心内科李宪伦 欣维宁 盐酸替罗非班 血栓形成的病理生理过程ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 血栓形成过程中血小板的激活 Activation 2 Thrombin ADP 5HT TXA2 HandinRI Harrison sPrinciplesofInternalMedicine Vol1 14thed NY NY McGraw Hill 1998 339 345 SchaferAI AmJMed 1996 101 199 209 黏附 激活 聚集 血小板聚集在血栓形成中的作用 血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心 另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生 因此血小板聚集在血栓形成中发挥着关键的作用 抗血小板聚集是ACS的首要治疗措施之一 欣维宁 盐酸替罗非班 血栓形成的病理生理过程ACS疾病简介抗血栓药物GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 ACS是指由冠状动脉急性缺血所导致的一系列疾病 通常 但并非总是 由CAD所致 并且可以增加心性死亡和MI的危险 这类病人起病急 危险程度十分不均一 对ACS进行早期诊断 及时危险分层和合理的临床干预 是减少不良心血管事件 改善预后的关键 急性冠状动脉综合征 AcutecoronarysyndromeACS ACS的分型 1 ST段抬高的ACSST断抬高的急性心肌梗死 STEMI 2 ST段不抬高的ACSST断不抬高的心肌梗死 NSTEMI cTn 不稳定性心绞痛 UA UA NSTEMI是病因和临床表现相似但严重程度不同的密切相关的情况 其主要区别在于缺血是否严重到有足够量的心肌损害 以至于能够检测到心肌损害的标记物 TnI TnT或CK MB ACS临床诊断 ACS的特征和治疗原则 STEMI闭塞性血栓 纤维蛋白成分为主血管性闭塞 血流持续中断 亡羊补牢 有一定的不可挽救性尽早 完全 持续开通梗死相关动脉避免形成Q波溶栓 直接PTCA NSTEMI UA非闭塞性血栓 血小板成分为主血流减少 或者间歇中断 栓塞可 防患未然 具有可挽救性稳定破裂的斑块 维持冠状动脉呈开通状态避免形成ST段抬高的心肌梗死抗栓 抗缺血 PCI不能溶栓 ST抬高的ACS ST不抬高的ACS ACS的病理生理学 Fusteretal NEnglJMed 1992 326 310 318 Daviesetal Circulation 1990 82 SupplII II 38 II 46 不稳定血栓 UA NQMI 脂肪池巨噬细胞内在的压力 张力外部的剪切力 裂缝 大裂缝 小裂缝 闭合血栓 QwMI 动脉粥样硬化斑块 斑块破裂 血栓 ACS治疗策略 MedicalTheapy RiskModification CABG PCI Antithrombotictherapy Othermedicaltherapy ADPantagonists Nitrates BBs STATINS ACE I OTHERS Heparin ASA GPIIb IIIas 非ST段抬高ACS的初始抗栓治疗方案 Circulation 2003 107 2640 2003AmericanHeartAssociation Inc 欣维宁 盐酸替罗非班 ACS疾病简介抗血栓药物作用机制GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 抗血小板聚集药物的作用机制 WhiteHD AmJCardiol 1997 80 4A 2B 10B GPIIb IIIaInhibitors作用机理 Restingplatelet Plaqueruptureandplateletadhesion Plateletactivation Preventionofplateletaggregation GPIIb IIIaexpression Fibrinogen GPIIb IIIainhibitor vWF vWF vWF Agonists released VesselWall GPIIb IIIainhibitor与Fibrinogen竟争性抑制GPIIb IIIa受体 血小板IIb IIIa受体拮抗剂 作用机制 血小板IIb IIIa受体拮抗剂阻断或妨碍血小板IIb IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合 有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集 防止血栓形成 从而达到抗血栓的目的 快速 直接 可逆地抑制血栓形成的关键和唯一通路 GPIIb IIIaInhibitors 化学结构 TopolE etal Lancet 1999 353 227 231 Abciximab Eptifibatide Tirofiban FabfragmentofachimericmonoclonalantibodyMW 50 000D NonpeptidetyrosinederivativeMW 500D CyclicheptapeptideMW 800D 鼠源性单克隆抗体 合成非肽类 合成肽类 对血小板抑制的可逆性 血小板聚集率 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 依替巴肽 替罗非班 阿昔单抗 停用药物 小时 欣维宁 盐酸替罗非班 ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 GPIIb IIIa受体拮抗剂临床研究 GPIIb IIIa研究 汇总分析 0 25 2 0 1 IIb IIIa较好 安慰剂较好 N 17393 24311 1368 2311 12685 2901 所有PCI试验 所有ACS试验 ACS肌钙蛋白 ACSPCI ACS未行PCI ACS肌钙蛋白 0 668 5 5 6 0 8912 8 11 4 0 4216 3 6 9 0 6614 4 9 6 0 9314 3 13 3 1 056 2 6 5 RRR 安慰剂 IIb IIIa 30天死亡或MI Chew36 2028 30 DayMortalityAmongNondiabeticPatientswithACS RoffiM etal Circulation2001 104 2767 71 IIb IIIaBetter PlaceboBetter P 0 07P 0 10P 0 88P 0 18P 0 37P 0 37P 0 99 30 DayMortalityAmongDiabeticPatientswithACS RoffiM etal Circulation2001 104 2767 71 IIb IIIaBetter PlaceboBetter P 0 33P 0 07P 0 17P 0 022P 0 51P 0 23P 0 007 安慰剂更好 IIb IIIa拮抗剂更好 0 0 5 1 1 5 2 7项GPIIb IIIa受体拮抗剂在PCI的临床研究 危险比 95 CI 试验名称 安慰剂 IIb IIIa N EPIC 9 6 6 6 2 099 IMPACT II 8 5 7 0 4 010 EPILOG 9 1 4 0 2 792 CAPTURE 9 0 4 8 1 265 6 3 RESTORE 5 1 2 141 10 2 EPISTENT 5 2 2 399 0 62 0 55 0 71 p 0 000000001 8 8 汇总 5 6 16 770 ESPRIT 2 064 10 2 6 3 30天死亡 MI 欣维宁 盐酸替罗非班 ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 Tirofiban在ACS中的临床试验 RESTOREtirofiban对高危冠脉介入病人预后和再狭窄疗效的随机试验PRISM PLUStirofiban对不稳定心肌缺血病人治疗研究 PRISM PLUS 背景非ST段抬高ACS的治疗措施主要是缓解缺血和阻断冠脉内血栓形成过程早期的临床试验表明 对UA NSTEMI病人早期介入干预结果未证实有效原因可能与早期未使用支架和血小板GP b a受体拮抗剂有关 PRISM PLUS 方法一项随机 双盲 多中心研究1570例12h内有静息心绞痛伴ECG或CK MB变化并已接受Asprin治疗的UA NSTEMI患者研究复合终点事件为死亡 MI 或2天 7天内的难治性缺血事件及30天 6月心脏事件 PRISM PLUS 基线特征无统计学意义 HeparinTirofiban Heparin年龄63 1263 12吸烟70 72 高血压56 55 糖尿病24 22 UA54 55 NSETMI46 45 硝酸制剂94 95 阻滞剂81 78 钙拮抗剂43 49 PRISM PLUS 用药方法 n 1570阿司匹林325mg 随机 tirofiban0 4ug kg miv30min0 1ug kg miv 48h肝素1000u hiv 48h 肝素5000uiv1000u hiv 48h ACT 2倍 n 773 n 797 PCI n 475 tirofiban0 1ug kg miv 12 24h肝素1000u hiv12 24h 肝素5000 7500uiv肝素1000u hiv 12 24h ACT 2倍 PRISM PLUS RR riskreduction ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 RR 66 P 0 01 2Days 7Days RR 43 P 0 006 RR 27 P 0 03 30Days 2 6 0 9 8 3 4 9 11 9 8 7 Patients 0 5 10 15 Heparin n 797 Tirofiban Heparin n 773 MI Deathevent PRISM PLUS PTCA percutanueoustransluminalcoronaryangioplasty ThePRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 2 4 14 21 28 7 Heparinonly RR 44 475PatientsUndergoingPTCA 6 30 0 12 18 24 36 42 48 Heparinonly Tirofiban Heparin RR 66 All1570PatientsEvaluated Hours Days MeanDurationofStudyDrugInfusion 71 3 20hours ProbabilityofDeathorMI Tirofiban Heparin PRISM PLUS Heparin n 622 Large Tirofiban Heparin n 608 Possible Small Moderate Possible Small Moderate OverallOddsRatio 0 77P 0 022 17 1 24 1 Large RecentOcclusion RecentOcclusion ZhaoX Q etal Circulation 1999 100 1609 1615 血栓病变 TIMI ThrombolysisinMyocardialInfarction ZhaoX Q etal Circulation 1999 100 1609 1615 0 5 10 15 20 25 MinimalPerfusion TIMI1 Tirofiban Heparin n 570 Heparin n 580 TotalOcclusion TIMI0 PartialPerfusion TIMI2 TotalOcclusion TIMI0 PartialPerfusion TIMI2 OverallOddsRatio 0 65P 0 002 18 1 25 5 PRISM PLUS TIMIFlow TIMI3达81 9 TIMIFlow PRISM PLUS 出血发生率 PRISM PLUSStudyInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 n 773 n 797 P 0 34 主要出血的定义 血红蛋白下降 4 0g dl 需输血 2u 需外科纠正出血 颅内出血 腹膜后出血 任何复合出血情况 TirofibaninPatientswithDiabetes PRISM PLUSInvestigators NEnglJMed 1998 338 1488 1497 Th rouxP etal Circulation 2000 102 2466 2472 Heparin Tirofiban Heparin RR 30 RR 22 Heparin RR 46 RR 72 Tirofiban Heparin Day Day AllPatients n 1570 DiabeticPatients n 362 P 0 002 P 0 044 P 0 03 P 0 02 2 6 10 14 18 0 7 30 60 90 120 150 180 2 6 10 14 18 0 30 60 90 120 150 180 P 0 06 PRISM PLUS Death MIat6Months Y axesrepresentpercentageofpatientsthatexperienceddeath MIat6months PRISM PLUS Death MIinDiabetes Heparin n 193 Tirofiban Heparin n 169 Patients 9 3 0 0 P 0 03 15 5 4 7 P 0 002 19 2 11 2 P 0 03 Day7 Day30 Day180 1 2 3 1 48hours P 0 005 100 87 70 42 Th rouxP etal Circulation 2000 102 2466 2472 PRISM PLUS 结论 静脉应用Tirofiban期间可明显降低死亡或心肌梗死联合终点 达66 p 0 05 7天和30天心脏事件分别下降43 和27 p 0 05 在最初48小时用药后进行冠脉造影和血管重建治疗可降低心脏事件的风险44 p 0 05 对糖尿病的近远期预后 7 30天和6月 均有明显改善与肝素合用出血副作用未见明显增加 一项随机 双盲 安慰剂对照 多中心研究入选对象 n 2141 发病72h内接受PTCA或定向斑块旋切术治疗的UA AMI者研究终点 各种原因的死亡 MI PCI或复发性心肌缺血需再行PCI或CABG者由独立盲终点委员评价第2天 第7天 30天内的终点事件 RESTORE RESTORE 排除标准24小时内接受溶栓治疗或有溶栓禁忌症有血小板功能异常或血小板减少史有中风或其它颅内出血病变史拟择期性PCI术者 RESTORE 基线特征 Tirofiban组安慰剂组平均年龄60Y60Y男性 70 70 糖尿病20 20 高血压病54 56 高胆固醇血症50 49 吸烟64 67 MI史35 34 PCI史21 20 CABG史6 8 UA67 68 AMI33 32 RESTORE 背景心脏介入治疗时不可避免会造成血管内膜的损伤 可导致急性或亚急性血栓形成的心脏事件或需再次的PCI及CABG已有临床试验显示 PCI围手术期联合应用肝素和阿司匹林后仍有4 12 8 发生血栓闭塞性事件Tirofiban是人工合成的小分子非肽类GP b a受体拮抗剂可阻断血小板聚集的最后通路 RESTORE 用药方法 n 2141 阿司匹林325mg肝素10000uiv介入导丝通过冠脉病变 随机分组 tirofiban10ug kgiv3min0 15ug kg 1 min 1 36h 安慰剂10ug kgiv3min0 15ug kg 1 min 1 36h ACT300 400S n 1071 n 1070 RESTORE 联合终点 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 Figure1 联合终点 tirofiban组第2天下降38 p 0 05 第7天下降27 p 0 05 第30天下降16 RESTORE 需再次PCI CABG TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 Figure2 联合终点中需再次PCI或需紧急CAGB者 30天内安慰剂组为10 5 tirofiban组8 相对下降24 p 0 52 RESTORE 30天MI发生率 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 Figure3 30天发生MI的比例 安慰剂组5 7 tirofiban组4 2 下降26 p 0 113 即使是在PCI早期发生了MI 但停用tirofiban后未见任何反弹迹象 RESTORE 出血发生率 TheRESTOREInvestigators Circulation 1997 96 1445 1453 RESTORE结论 ACS接受PCI患者使用tirofiban可有效预防心脏事件的发生用药期间终点事件下降38 p 0 05 第7天下降27 p 0 05 第30天有下降趋势 但无统计学意义如果只将紧急血运重建为事件终点 则tirofiban可降低事件发生率24 p 0 52 早期血栓事件的下降可挽救一些将来仍需要择期介入治疗患者的生命 欣维宁 盐酸替罗非班 ACS疾病简介抗血栓药物作用机理GPIIb IIIa临床应用替罗非班临床应用欣维宁临床应用 欣维宁 治疗急性冠状动脉综合症有效性和安全性临床研究 欣维宁临床研究协作组 华中科技大学同济医学院附属同济医院华中科技大学同济医学院附属协和医院郑州大学国家药品临床研究基地 郑州大学附属第一医院 华中科技大学同济医学院临床药理研究所 欣维宁 产品简介 替罗非班通用名Tirofiban 由美国默克公司创制 1998年5月18日美国FDA批准在美国上市 欣维宁 是目前国内唯一的血小板IIb IIIa受体拮抗剂 国家二类新药 2004年8月批准在中国上市 欣维宁 验证临床研究 病人选择入选标准 急性冠脉综合症 UA 非Q波MI 症状发作24小时内 伴有反复发作的胸痛及典型的ST T段改变或血清酶学水平变化年龄18 70岁排除标准 中止标准 欣维宁 验证临床研究 药品欣维宁 盐酸替罗非班 武汉远大制药集团提供规格5mg 100ml盐酸替罗非班安慰剂武汉远大制药集团提供肝素钠12500u 2ml阿司匹林肠溶片25mg 片 欣维宁 验证临床研究 试验方法 多中心 双盲 随机 平行对照试验组 1 欣维宁 0 4ug kg min30分钟 随后0 1ug kg min 2 5天2 肝素5000IU 静脉注射 随后1000IU h静脉点滴 同时根据APTT值调整肝素剂量 使APTT控制在正常水平的1 5 2倍 3 阿司匹林肠溶片对照组 安慰剂 肝素 ASA 用法用量同上 欣维宁 验证临床研究 疗效观察指标1 任何原因的死亡2 新的MI3 顽固性缺血状态4 血小板聚集率安全性评价1 不良反应2 对一般生命体征的影响3 实验室检查 欣维宁 验证临床研究 结果一般情况分析 实际列入疗效分析200例 其中试验组101例 对照组99例 疗效评价 4 5天复合终点由对照组13 1 降至试验组5 9 危险度降低55 P 0 096 30天时复合终点由对照组29 3 降至13 9 危险度降低52 6 P 0 01 欣维宁 验证临床研究 30天 13 9 29 3 复合终点事件 死亡 MI 顽固性缺血 4 5天 5 9 13 1 RRR52 6 P 0 01 RRR55 P 0 096 主要终点指标和复合终点指标 出血不良反应 实验室检查 对APTT s 的影响 对血小板计数 X109 L 的影响 欣维宁适应证和用法用量 高危ACS的药物治疗 UA NSTEMI 欣维宁负荷量0 4ug kg min静脉滴注30min维持量0 1ug kg min静脉滴注48 108hACS的介入治疗PCI UA NSTEMI STEMI 欣维宁负荷量10ug kg3min以上静脉推注 维持量0 15ug kg min静脉滴注24 36h 欣维宁 产品特点 国内第一个血小板IIb IIIa受体拮抗剂填补了国内市场的空白 满足临床的需要 非肽类血小板IIb IIIa受体拮抗剂无抗原性 使用安全对血小板IIb IIIa受体具有高度的选择性和特异性 疗效突出 不良反应少 可逆性抑制血小板聚集且半衰期短 减少出血并发症和严重不良反应的发生 注射用输液剂 起效迅速 5分钟起效 30分钟受体抑制率 90 方便急救和调整剂量 欣维宁 包装价格 安全性及有效性 见临床验证试验规格100ml 5mg价格 456元疗程价格 介入治疗1368 1824元药物治疗1824 2280元 类 对于准备行心导管检查和PCI的患者 除使用阿斯匹林和普通肝素外 还应当使用GPIIb IIIa受体拮抗剂 也可在开始PCI之前 使用IIb IIIa受体拮抗剂 证据 级 II 类 对于持续性缺血 肌钙蛋白升高的患者 或不准备做有创治疗但有其他高危表现 的患者 除使用阿斯匹林和普通肝素外 还应当使用Eptifibatide或Tirofiban 证据 级 高危患者 血清肌钙蛋白升高 缺血 段改变 正在发生的缺血患者推荐分类 类 证据一致认为有益 类 证据有分歧 a倾向有益 b倾向无效 类 证据认为无效证据水平 A级 来自多个随机或汇翠分析 B级 来自单个随机或非随机试验 C级 来自专家共识 ACC AHAGuidelinesforUA NSTEMI 2002 美国心脏病学会 美国心脏病协会 ACC AHA NSTEACS中 高危患者的早期治疗 在应用阿司匹林及肝素的基础上 加用依替巴肽或替罗非班 1A级 同时应用氯吡格雷的中 高危患者 早期加用依替巴肽或替罗非班 2A级 2004 ACCP 7NSTEACS治疗建议 Guyatt等定义 等级1是获益大