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疟疾【病原学】 人类疟疾有四种，由四种不同的疟原虫引起，即：间日疟，病原为间日疟原虫；三日疟，病原为三日疟原虫；卵形疟，病原为卵形疟原虫；恶性疟，病原为恶性疟原虫。疟原虫发育过程需两个宿主，在人体内进行无性繁殖，在蚊体内进行有性繁殖，故人类为中间宿主，蚊为终末宿主。四种疟原虫的生活史基本相同。 1.疟原虫在人体阶段 (1)红细胞外期(简称红外期) 唾液腺中含有子孢子的雌性按蚊吸入血时，子孢子随蚊虫唾液注入人体。在3060分钟内，子孢子随血流陆续进入肝实质细胞后，进行裂体增殖，形成组织裂殖体与静止休眠子。组织裂殖体是四种疟原虫感染人体后共有的特征，并继续裂殖及发育，形成红外期裂殖子亦称潜隐子，每个子孢子感染肝细胞后可形成13万个裂殖子，此期约616日。间日疟约为8日，恶性疟约为6日，三日疟约为1112日，卵形疟约为9日。间日疟原虫的成熟裂殖子直径约42m，每个感染肝细胞内含裂殖子约1.2万个；恶性疟原虫者直径60m，约含4万个裂殖子；三日疟原虫者直径48m，卵形疟原虫者直径约80m，均约含2 00015 000个裂殖子。成熟的裂殖子随肝细胞破裂逸出肝细胞，进入血循环。进入血流的裂殖子大部分被巨噬细胞吞噬，小部分通过与红细胞膜上的特异性受体结合侵入红细胞。休眠子仅见于有复发的间日疟和卵形疟，自初次感染人血后610个月休眠子处于静止状态，此期不产生临床症状。当休眠子发育成为组织裂殖体并释放成熟的裂殖子时，再次出现临床症状。据此提出子孢子多型性假说，认为间日疟与卵形疟子孢子具有遗传上不同的两个型别，即速发型子孢子和迟发型子孢子。如两型子孢子同时进入肝脏后，速发型子孢子首先完成红外期裂体增殖，发育成熟裂殖子，引起短潜伏期初发；迟发型子孢子则视为种株的不同，经一段静止休眠期后，再完成红外期裂体增殖，发育为裂殖子，引起长潜伏期初发或临床称之为远期复发。 （2）红细胞内期(简称红内期) 自肝细胞破裂逸出的裂殖子进入红细胞后发育成为早期的小滋养体(环状体)，逐渐发育成晚期滋养体、不成熟裂殖体、成熟裂殖体，裂殖体含有多个裂殖子。经4872小时红细胞内的无性繁殖，每个感染的红细胞破坏时，可逸出2432个裂殖子，一部分被巨噬细胞吞噬，一部分再侵入正常红细胞，再次行裂体增殖循环。经数代裂体增殖后，小部分裂殖子在红细胞内逐渐发育成为雌、雄配子体。恶性疟原虫的裂体增殖后期在内脏微血管内进行，外周血红细胞中仅见环状体和配子体。红内期裂体增殖循环的时间，间日疟、卵形疟约为48小时，恶性疟约为2448小时，三日疟约72小时。不同疟原虫的这种相对固定的增殖周期，导致临床发作间歇的差异，有助于鉴别疟疾的类型。 2.疟原虫在蚊体内阶段 当雌蚊吸进疟疾病人血液时，疟原虫配子体随血流进入蚊胃。在蚊胃中雌、雄配子体继续发育，经过分裂，雄配子体形成数个雄配子，雌配子体形成数个雌配子。雌雄配子体匹配成圆形的合子。合子很快发育成长形可蠕动的动合子。动合子穿过蚊胃壁上皮细胞，停留在上皮细胞和外层弹性纤维膜之间，发育成为卵囊。在卵囊内，核和胞浆一再分裂，形成多个孢子胚球，经裂体增殖形成子孢子囊。经过10多日，子孢子囊成熟，内含数以千计的梭状子孢子从囊壁逸出，经蚊体腔达到唾腺，随后再感染人体。此期称孢子增殖期。孢子增殖要求一定的温度，一般以2228最为适宜，低于16或高于30均对其发育不利。【流行病学】 目前疟疾仍是全世界最为严重的传染病之一，全球有25亿人生活在疟疾覆盖区，每年新感染人数为35亿，疟疾临床病例达到1.03亿，其中100200万人死亡。我国24个省、直辖市及自治区不同程度地存在疟疾流行，主要流行间日疟与恶性疟。间日疟流行于安徽、湖北、江苏、山东、河南5省，恶性疟主要流行于广东、广西、云南、贵州和海南。三日疟在长江南北各省有散在病例，卵形疟只在云南和广东有少数病例。 1.传染源 现症病人和无症状带虫者是疟疾的传染源，且只有外周血液中存在配子体时才具有流行病学意义。雌、雄配子体的比率与成熟程度，亦影响传播感染的成功率。 2.传播途径 按蚊是疟疾自然传播的媒介，我国传播疟疾的按蚊主要有四种：中华按蚊：是我国广大平原间日疟流行区主要传疟媒介。微小按蚊：是我国南方包括台湾省山区的主要传疟媒介。窄卵按蚊：是我国长江下游及南方低山丘陵地区的传疟媒介。巴拉巴按蚊：是我国海南岛山林区的传疟媒介。 3.易感人群 人对四种疟原虫均易感。但因种族、性别、年龄和职业的不同，感染疟疾程度常受其工作性质、生活环境、免疫力和遗传因素的影响。 近年来，对疟原虫和感染宿主间的关系研究较多，已知人类对疟原虫的不同阶段具有先天性抵抗力，表现在抑制子孢子的感染、红外期的发育、配子体形成以及影响红内期发育等。机体感染疟原虫后，可产生获得性免疫，包括体液免疫和细胞免疫。当原虫血症出现后不久，血清中IgM抗体即可阳性，其后效价不断上升，直至IgG抗体出现为止，随着IgG的增加IgM相应减少，同时IgA抗体亦相应增加。抗疟原虫的保护作用主要和血清IgG的水平有关。IgG水平高时，不仅可抑制临床症状发作，而且可抵抗同株或同种疟原虫再感染。IgG水平下降时如怀孕，则疟疾病情加重，应用免疫抑制剂者则可使自限性非致命性疟疾变成暴发性的致命性疟疾。目前研究结果认为细胞免疫的作用主要是协调体液免疫。疟原虫生活史复杂，而且有许多不同的抗原成分，加之疟原虫抗原变异，机体感染后虽可产生一定的保护性免疫，但难以达到完全保护，故可出现持续性低密度原虫血症，又称之为带虫免疫。 4.影响流行过程的因素 自然因素：温度和湿度是影响疟疾流行的两个重要自然因素。温度支配媒介按蚊的活动，影响原虫在蚊体内的孢子增殖期，也决定疟疾的地理分布和传播季节。最适温度为1630，因而，疟疾一般以夏季及秋季发病最多，而热带和亚热带则一年四季均可感染发病。雨量对疟疾流行的影响较为复杂，这与媒介蚊种孳生习性相关。在一些地区，多雨成灾可引起疟疾暴发流行；而在另一些地区，少雨干旱亦可能造成暴发流行。温带的低洼易涝地区，疟疾多在雨季后流行。热带的山林区，疟疾流行高峰多在雨季来临之时。湿度过高或过低，对媒介蚊种的生存与寿命均有一定影响。社会因素：人类社会活动、生产建设、人群的生活习俗以及文化水平等都直接或间接地与疟疾流行相关。我国随着经济的发展，人民生活水平提高，居住条件改善，疟疾发病率已逐步下降。但值得注意的是，近年随着垦区开发、水田扩大、交通运输发展、洲际交往频繁、旅游业发展、人口大量流动，无免疫力人群进入疟区的活动增加，均可造成疟疾传播的机会增加，有可能引起暴发流行。【发病机制】 近年由于免疫学技术、分子生物学的研究进展，以及疟疾动物模型的建立，对疟疾发病机制，尤其是恶性疟的发病机制的研究，均有新的认识与进展。 1.疟原虫侵入肝、红细胞的过程 感染性雌蚊叮人时，子孢子侵入人体，约1小时后在血中消失，进入肝细胞。子孢子进入血流为逃避宿主的免疫清除，先与宿主一些血清糖蛋白结合，结合了糖蛋白的子孢子又与Kupffer细胞上的甘露糖体特异结合。从门静脉注射子孢子，用电镜观察发现，子孢子先与Kupffer细胞的突起部位接触，进而穿过肝窦壁。逃脱了Kupffer细胞消化的子孢子表面包裹有称为环子孢子蛋白的物质，它由子孢子所分泌，其作用是一方面保护子孢子，另一方面与肝细胞膜表面低密度脂蛋白受体特异性结合入侵肝细胞。当子孢子活动时其内的棒状体分泌团状物发挥4个作用：分解肝细胞膜蛋白成分，使肝细胞骨架松动，以利子孢子吸附肝细胞膜上，并形成带虫泡；给予带虫泡形成时所需的脂膜物质，并借机插人肝细胞内；溶解肝细胞膜；触发子孢子内的运动装置(膜下微管、质膜、钩状手臂，肌动球蛋白)产生运动，促使子孢子侵入肝细胞。可以认为子孢子入侵肝细胞是特异性识别和主动入侵，而Kupffer细胞起到向肝细胞内转运的作用。 子孢子进入肝脏后进行裂体增殖发育成组织裂殖体，约经69日分裂成数以万计的成熟裂殖子，胀破肝细胞进入血流，侵入红细胞。近年的研究提示，间日疟原虫侵入红细胞需要红细胞抗原，亦称Duffy因子，因黑人种中无Duffy因子，因此黑人种问日疟感染不常见。新近的研究提示，疟原虫进入红细胞是由可编码蛋白的疟原虫种族基因控制，其编码的蛋白能与红细胞的化学性受体结合。现已明确恶性疟、间日疟及非人类疟原虫能产生相应的蛋白。有研究者发现喜爱侵犯幼稚红细胞的间日疟原虫能产生网状内皮细胞结合蛋白，因此可解释其趋向性。近年的研究证实，恶性疟的裂殖子钻人红细胞亦是受体介导下完成的。如将恶性疟原虫敏感的红细胞用胰蛋白酶和神经氨酸酶处理，使红细胞表面的血型糖蛋白A(GP-A)水解，再将其与恶性裂殖子作用，则见处理后的红细胞能明显地抵抗裂殖子的侵入。裂殖子识别并钻人红细胞是一快速过程，可在1分钟内完成。这一过程取决于裂殖子体表的配体和红细胞表面受体间的亲和力及一些未知因素。裂殖子体表的配体可能主要是一种依赖GP-A的唾液酶蛋白。一般裂殖子侵入红细胞分4个步骤：裂殖子吸附于红细胞表面；吸附后的裂殖子作定向转动，使其配体朝向红细胞膜；配体与受体结合；结合处的红细胞膜变形凹陷，形成小囊泡将裂殖子包裹进去。但恒河猴的红细胞表面也有GP-A，而恶性疟裂殖子不能钻入，提示恶性疟裂殖子钻人红细胞除需要GP-A外，可能还需第二因子，有待进一步研究。 2.引起临床典型症状机制 过去认为红细胞内期疟原虫繁殖一代，红细胞便被破坏一批，当足量的裂殖子、原虫的代谢产物和红细胞碎片进入血流时，引起异性蛋白反应并释放激肽类物质，体温中枢受到刺激，全身及局部循环发生反应，致临床症状发作。当全部裂殖子进入新的红细胞或被吞噬细胞吞噬，血中上述物质消失，疟疾发作即停止。如此周而复始。由于重复感染及恶性疟原虫增殖周期不同，恶性疟疾临床症状不规律。 近年研究认为机体在疟原虫的刺激下释放某些免疫介质是引起疟疾临床症状的原因。疟原虫侵入血循环后即诱导单核一巨噬细胞产生TNF和IL-1等。TNF又促使内皮细胞产生IL-1。IL-1则活化T淋巴细胞，使内皮细胞产生IL-2及INF-7等，IL-2又促使TNF产生。IL-1和INF-7反过来再联合刺激单核一巨噬细胞扩大产生TNF。TNF本身的毒性，可直接作用于体温调节中枢，引起恶寒、发热。大剂量的TNF(1g/kg)注射给动物，还可引起双峰热。当患恶性疟时体内TNF含量明显增加。同时TNF可杀伤疟原虫又可造成氧自由基释放，致血管内皮广泛损伤，各组织器官发生病理改变，继而抑制骨髓红细胞生成，增强吞噬细胞破坏感染的红细胞，吞噬正常的红细胞，加之原虫本身对红细胞的破坏，从而导致贫血等一系列临床表现。 3.脑型疟疾的发病机制 脑型疟疾的发病机制过去有很多学说，但均缺乏有力佐证。近年来的研究认为，恶性脑型疟疾系因脑血管广泛地充斥含虫红细胞并粘附于脑毛细血管内皮细胞，阻塞血管，妨碍了脑组织的气体交换，导致脑缺氧，新陈代谢紊乱，加之原虫有毒因子的作用等，从而造成严重的脑部病变和神经症状。现已证实，在感染恶性疟原虫的红细胞表面及相对应的脑毛细血管内皮细胞表面上均存在相对应的受体。据研究显示，血管内皮细胞表面受体主要包括细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、细胞膜糖蛋白CD36、MCAMl及ELAMl；感染恶性疟原虫的红细胞表面发现有恶性疟原虫红细胞联合蛋白(PfEMP)，并在感染红细胞表面构成分布均匀的结节，当感染红细胞经过脑毛细血管时，通过这些结节与相对应的脑血管内皮细胞表面受体结合粘附于人脑毛细血管内皮细胞上，然后再进一步聚集流过的红细胞，最终造成毛细血管床阻塞，从而引起脑型疟疾的一系列症状。4.疟疾的复发机制 疟疾初发后，经一定的潜隐期，迟发型子孢子的发育成熟而出现临床症状，称真性复发，仅见于问日疟和卵形疟原虫的感染。由于间日疟或卵形疟子孢子根据基因型可分为速发型和迟发型，在进入肝细胞后发育速度显现不同步，于是表现出潜伏期有长有短，发病有近有远的现象。有人应用IFA技术和吉姆萨染色证实，在感染后第7日肝脏切片中可见到组织裂殖体(2.5m)及休眠子。每一种特定基因型子孢子将产生一种特定休眠子，约经610个月在肝脏内发育成裂殖体，从而引起复发。恶性疟、三日疟及输血疟疾一般无复发。再燃是治疗不彻底而引起的症状再现。再燃是由于疟疾发作虽停止，但血中疟原虫未完全消失，一旦免疫力降低，又引起临床发作。有人研究发现蒿甲醚对寄生在网织红细胞内的疟原虫的作用较弱，对成熟红细胞内的疟原虫较敏感，并认为这可能是蒿甲醚治疗时再燃率高的原因。5.免疫反应 先天性免疫：Dully因子为红细胞的一种蛋白抗原，亦是间日疟和卵形疟原虫的结合受体。黑人和美国人的红细胞缺乏Dully因子，因此，他们对间日疟及卵型疟原虫具有先天性的免疫力，很少感染。此外，血红蛋白S(HbS)是引起镰状细胞贫血的异常血红蛋白，这类病人患恶性疟时，由于红细胞内氧分压较低不利于疟原虫的生长，病情大多较轻。G6-PD缺乏的病人亦然。获得性免疫：体液与细胞免疫均具有种的特异性并起协同作用，抗体IgG最为重要，可通过胎盘，故婴儿可有先天性免疫力。被动输入抗血清对恶性疟也有保护作用，但抗体与抗原结合时，可激活补体形成抗原抗体复合物，可沉积于肾小球毛细血管壁与基底膜，并可发展为疟疾性肾病。热带性脾肿大，可能与疟疾感染后大量IgM产生有关。【病理改变】 疟疾的病理改变主要是单核一吞噬细胞系统增生所致。疟原虫在人体内增殖引起强烈的吞噬反应，由于间日疟原虫和三日疟原虫红内期裂体增殖在周围血中进行，以致全身单核一吞噬细胞系统显著增生，肝脾肿大，骨髓增生。周围血中单核细胞增多，血浆球蛋白升高。恶性疟原虫的红内期裂体增殖多在内脏微血管内进行，感染红细胞常与毛细血管内皮细胞粘附，造成内脏受损，特别是脑损害明显，其次是肾及其他器官。 重症病例肾、肺及心等脏器和组织几乎有充血、水肿，严重者有出血、坏死。血管内见大量疟原虫。近年来，通过免疫学研究，表明疟原虫抗原与病人IgG和IgM抗体可形成免疫复合物，引起免疫损伤，如疟疾性肾病。【临床表现】 人感染疟原虫后，经过一定潜伏期，可出现临床发作。四种疟疾发作的症状基本相似。典型的发作可分为四期：前驱期，仅部分病人有前驱症状，如疲倦、乏力、头痛、肌肉酸痛、食欲减退及腹泻等；发冷期，突起畏寒或寒战，先感四肢及背部发冷，逐渐波及全身，颜面苍白，口唇及指甲发绀，在皮肤引起类似鸡皮疙瘩。随着冷感的发展，四肢甚至全身发抖，牙齿打颤，常伴头痛、恶心和呕吐；同时体温迅速上升。此期持续数分钟至2小时；发热期，体温可达40以上，全身灼热，面色潮红，结膜充血，口干思饮，呼吸加快。病人烦躁不安，重者可出现谵妄。此期持续38小时；出汗期，先是颜面和双手微汗，渐至全身大汗淋漓，体温迅速下降，除感疲乏外，上述症状随之消失，多能入睡。此期续持15小时。 起病后34日，脾脏开始肿大，初期质软，有压痛。随着发作次数的增加，脾脏肿大更加明显，质地变硬。肝肿大发生于脾肿大之后，肿大程度较轻，肝功能大多正常，少部分病人可出现肝功能损害。数次发作后，红细胞与血红蛋白下降，并出现贫血，恶性疟尤甚。 1.间日疟 初发时可因感染两批以上虫株，先后发育成熟，发热可不规则，尔后因免疫力差异，虫株仅以一批为主，故57日后即呈典型的隔日发作。发作多始于中午前后或傍晚。开始12日症状轻，尔后日益加重。但随着免疫力的产生，症状由重又转轻。口唇周围常见疱疹。间日疟预后大多良好，凶险型发作少见。根据子孢子遗传基因的不同，速发型子孢子的潜伏期(短潜伏期)约1125日，平均14日，出现临床症状时称为初发。迟发型子孢子的潜伏期(长潜伏期)610个月，即夏秋感染后，可在春季发病，亦称远期复发。间日疟未经治疗者，发作57次后，可因体内产生了免疫力发作自行停止，呈低密度疟原虫血症，经23月后再行发作，呈近期复发或再燃。2.三日疟 潜伏期1835日，平均28日。三日疟原虫发育有同步性，相隔72小时发作1次。周期规律明显。三日疟原虫感染的红细胞表面不形成结节，因此，不引起微血管病变。未经治疗的三日疟病人，可因免疫力产生呈低密度原虫血病症状态，可持续带虫2030年，即使已经离开流行区仍可持续带虫状态，是重要的传染源。3.卵形疟 卵形疟的临床表现酷似间日症，症状轻，无明显寒战，发作6次左右可自愈。根据疟原虫的形态可以明确诊断。亦有远期复发。 4.恶性疟 (1)临床特征 恶性疟疾的临床表现与恶性疟原虫的生物学特性密切相关。恶性疟发作时的临床表现较复杂而多样化，亦有发冷期、发热期和出汗期，但因恶性疟原虫在红细胞内的发育参差不齐，从感染的红细胞逸出并侵入正常红细胞的时间也不一致，故其发作具有以下特点。 潜伏期627日，平均11日，为几种疟疾中最短者。起病可急可缓，部分病人有34日前驱期，如低热、不适、乏力、头晕及食欲减退等。多数典型起病者，发作时多先有畏寒，或不定时冷感，但极少有寒战。发热常表现为体温逐渐上升，且热型多样。有的先里稽留热或弛张热，后呈间歇热；也有先呈间歇热，后呈上下午交替的不规则发热。一次发作可持续发热达2036小时之久。此次发作刚刚结束，下次发作又已开始，或即将开始，无热期短暂。退热较缓慢，出汗较少，极少有大汗淋漓者。发热时，常有剧烈头痛，极度衰弱，全身肌肉酸痛和消化道症状，如食欲下降、恶心、呕吐、腹痛及腹泻等。发作34日后，脾脏开始肿大，质软，部分病人还有肝脏肿大和黄疸、血清ALT轻度升高。极少数可发生明显的肝损害，甚至发生肝衰竭。恶性疟原虫能侵犯不同寿命的红细胞，且繁殖数量大，往往使感染的红细胞超过红细胞总数的2(间日疟、三日疟原虫感染红细胞很少超过1)。当发作数次后即可有明显的溶血，出现贫血。恶性疟偶有其他疟疾少有的呃逆、四肢麻木、鼻出血与皮肤瘀点，很少有间日疟常见的口唇周围疱疹。多数病例肾脏损害轻而持续时间短暂。初发病510日后，无免疫力的病人易演变为凶险发作，可因并发症而死亡；有免疫力者，如感染不严重，可在6周左右自行缓解。由于恶性疟原虫在体内生存的时间约在912个月之间，故未获得抗疟治疗者，病程也很少超过1年。抗氯喹株恶性疟的高热持续时间较长，贫血显著，白细胞下降明显，脾脏肿大突出。 (2)凶险发作 恶性疟原虫的大滋养体与裂殖体，多在内脏毛细血管内发育。并在感染原虫的红细胞膜上出现结节状突起，易与内脏毛细血管发生粘附而使内脏毛细血管阻塞，故常有凶险发作。据对国内1 535例恶性疟疾临床分析，凶险发作占12.4 。凶险发作多见于16岁以下儿童和进入疫区的非疫区人群。在临床上常见的有四型：脑型：脑型最常见，约占凶险发作者的80以上，多因恶性疟原虫的重度感染所致。在厚膜血片上，每视野往往有原虫300500个或更多，相当于(0.50.25)1012/L。在发病开始的几日，与非凶险发作无区别，但常有高热或41以上的超高热，或可在常温以下。每有剧烈头痛、呕吐、烦躁不安或行为反常等先兆。25日后，出现谵妄、抽搐(多见于儿童)、定向力障碍、嗜睡、昏睡及昏迷，腹壁及提睾等浅反身消失，膝反射亢进或消失，脑膜刺激征阳性。偶有瞳孔变小或不等大，光反应迟钝。昏迷持续几小时至67日不等。脑脊液压力升高，但细胞数多正常，偶可稍增加(很少超过20106/L)，蛋白正常或达1.52g/L，糖及氯化物正常。外周血薄片极易找到恶性疟原虫，大多为小滋养体，偶可见到含疟色素的大滋养体和裂殖体。经抗疟治疗后，上述症状可完全消失，少数可残留震颤、共济失调、吞咽障碍、失语、失听、失明、失味或舞蹈病样运动及精神性多语等表现，通常在4个月内恢复正常。超高热型：此型起病急，体温迅速升高至41以上并持续不退，病人皮肤灼热、发红而干燥、呼吸急促、烦躁不安及谵妄，常发展为深度昏迷而在数小时内死亡。厥冷型：病人肛温3839以上，表情苦闷，软弱无力，皮肤苍白或轻度发绀，体表湿冷而粘，常有频繁呕吐或水泻，继而血压下降，脉搏细弱，多死于循环衰竭。胃肠型：此型除畏寒、发热外，病人因胃肠瘀血，黏膜下水肿、黏膜有出血点、瘀斑及坏死脱落，因而出现腹泻，大便先为粘液水样，每日数十次，后可有血便、柏油样便，伴下腹或全腹痛，但腹部压痛不明显。常有恶心、呕吐，甚至吐出咖啡样物。重者死于休克及肾功能衰竭。其他尚有肺型、肾型等。 (3)再燃 恶性疟的再燃，系病人血内持续存在无性体原虫而引起，常见于初次发作后抗疟药用量小或疗程不足者，亦见于未接受抗疟治疗但病情已趋缓解而有不完全免疫力的患者。抗氯喹株恶性疟尤易再燃。通常在初次发作后数日至8周内再燃，有不完全免疫力者则可在几个月后再燃。再燃极少超过4次，两次再燃的间隔平均为18日。再燃时的病情往往较初次发作轻，但此时身体较虚弱，极度贫血，对人体影响仍较大。 5.特殊类型疟疾 孕妇疟疾：妊娠使母体的免疫力下降，在妊娠期间感染疟原虫或原有隐性疟疾的孕妇，在妊娠后期、临产期和产褥期可转为显性感染。在此期间的疟疾发作较一般疟疾为重，贫血显著，不易自愈，并可影响胎儿，尤其是初次妊娠的孕妇，可造成流产、早产、死胎和先天性疟疾，足月顺产者体重较轻。先天性疟疾：婴儿出生后不久，在没有按蚊感染或输血等情况下，可由母体感染疟疾，其感染途径可因胎盘屏障受损或分娩过程中母血沾污胎儿伤口所致。婴儿出生后即有贫血、脾肿大、血中发现疟原虫，分娩后经过一段时间即可发病。婴幼儿疟疾：婴幼儿期疟疾起病较缓慢，精神迟钝或不宁，消化道症状明显，无典型疟疾症状，热型不规则，高热时可有惊厥、抽搐，贫血明显，病死率高。输血疟疾：此种疟疾的临床表现与蚊传疟疾相似，但常因原发病而被忽视。潜伏期长短与输入的原虫数和受血者的易感性相关，间日疟约16.68.2日，恶性疟10.54.9日，三日疟41.121.3日。库血贮存12日以上者极少引起疟疾感染。输血疟疾治疗后不会引起复发。【并发症】 1.黑尿热 黑尿热是恶性疟突然发生的急性血管内溶血所致，近年来发病已较少见。曾认为其机制是疟原虫感染所致自身免疫反应所致，后来认为与先天性红细胞G-6-PD缺乏或其他红细胞酶缺乏有关，而疟原虫感染、抗疟药(如奎宁和伯氨喹)或其他药物则为其诱因。本症也可见于G-6-PD正常而合并肾功能衰竭的重症恶性疟患者，其原因不明。起病较急，可见于恶性疟发作的当时，或发作后几日。起病时有寒战、高热、全身乏力、腹痛、腰痛、头痛、呕吐及肝脾迅速增大，进行性贫血和黄疸。尿量骤减，呈酱油色(黑尿)，尿中有大量血红蛋白、管型及上皮细胞等。轻者仅见一过性黑尿，重者除急性肾功能衰竭外，可出现低血压、意识模糊、抽搐及昏迷。急性肾功能衰竭是导致黑尿热患者死亡的一个重要原因。 2.急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭多见于成人恶性疟患者，其发病机制可能有：恶性疟原虫感染可引起肾脏的微血管病变，如受染红细胞与毛细血管及小静脉内皮细胞粘附，然后再进一步聚集流过的红细胞，最终造成肾毛细血管床的阻塞，从而引起肾血流减少；血管内溶血造成血红蛋白血症和疟色素引起肾的损害，另外疟原虫感染的非特异性效应如低血容量、DIC、内毒素血症、儿茶酚胺效应及黄疸等也起一定作用。按不同的发病机制可将肾功能衰竭分为肾前性及肾性，后者多见于重症恶性疟如脑型疟及伴有黄疸的患者，常于发热后的第47日出现进行性少尿和尿闭，血清尿素氮和肌酐增高，也可并发低血糖、黄疸、高血压和肺水肿。急性肾功能衰竭通过透析治疗，病死率已从30降至10。多器官受累时病死率仍高，其中并发肺水肿者半数以上患者死亡。 3.低血糖 近年来对疟疾并发低血糖的问题有所认识并受到重视。本症多见于恶性疟患者中的孕妇或儿童，使用奎宁或奎尼丁治疗者及重症恶性疟患者中较多见，重症恶性疟孕妇用奎宁或奎尼丁治疗时，低血糖的出现率可达50。发生低血糖的机制尚不清楚，至少与下列4种因素有关：由于病者在疟疾确诊而获得治疗前的摄入减少，导致肝糖原储备减少；血流中大量疟原虫对血糖的消耗；抗疟药(奎宁及奎尼丁)对胰岛8细胞的刺激作用，引起胰岛素分泌增多，导致高胰岛素血症；现已证实 TNF能抑制糖原异生，恶性疟伴有低血糖者TNF也明显增高，说明TNF与低血糖有关。恶性疟的低血糖症状不典型，常无出汗及瞳孔扩大，主要症状为焦虑、气促、畏寒、心动过速及尿少等。重者有举止怪异、昏厥、意识障碍、昏迷及休克等。由于恶性疟本身有各种严重症状，故低血糖症状常被掩盖。 4.肺水肿 肺水肿是恶性疟少见但严重的并发症，多见于恶性疟中免疫力低下，高疟原虫血症、低血糖、肾功能衰竭、脑型疟及孕妇等严重病者。部分患者因输液过多，导致中心静脉压及肺动脉楔压增高，引起肺水肿。而多数疟疾引起肺水肿时肺毛细血管楔压是正常或降低，而不是升高，这可能与TNF-d作用有关。尽管肺毛细血管中可分离到疟原虫寄生的红细胞，但不是引起肺水肿的主要原因。肺水肿常在抗疟治疗12日后突然发生，主要表现为气促、呼吸窘迫及发绀，可伴有烦躁，肺部可闻及湿啰音，易误诊为吸入性支气管肺炎。病情发展迅速，重者在数小时内死亡。 5.心血管异常 恶性疟患者血压常处于正常低限。严重低血压llkPa伴有循环衰竭者见于肺水肿，代谢性酸中毒、革兰氏阴性菌败血症及胃肠大出血的患者，但心力衰竭及心律不齐少见。 6.黄疸和肝功能不全 黄疸在重症成人恶性疟患者较常见，但其中伴有肝功能不全者较少见。部分肝功能不全的病人可能系抗疟药所致，一般不出现肝衰竭。肝脾肿大并不意味着肝功能异常。血清胆红素增高以间接胆红素为主者提示为溶血性黄疸，以直接胆红素为主者则提示有肝功能不全。黑尿热时可伴有胆汁淤积。血清白蛋白降低是肝功能不全的重要标志，也可有血清ALT和AST增高，但一般不如病毒性肝炎明显。 7.胃肠炎 常见于恶性疟原虫感染的儿童。是由于疟原虫寄生的红细胞与胃肠道微血管内皮细胞粘附有关。临床表现为腹痛、腹泻及大便水样，但腹部压痛不明显。 8.血液系统异常 出血：脑型恶性疟中约有近10的患者有出血倾向及DIC表现，可表现为牙龈出血、鼻出血、瘀点及结膜下出血。明显出血的DIC多见于来自非疫区的易感染者。胃肠道出血可能与肾上腺皮质激素治疗有关，在儿童恶性疟中很少见。贫血：恶性疟原虫感染可引起严重的贫血，其原因有裂殖体发育胀破寄生的红细胞和TNF造成红细胞破坏的增加。 9.感染 恶性疟患者易并发其他感染，如惊厥和昏迷的患者易发生吸入性支气管肺炎，留置导尿管者易发生尿路感染，昏迷卧床的患者易并发褥疮。一旦并发革兰氏阴性菌败血症，病死率较高。【实验室检查】 1.血常规 红细胞与血红蛋白在疟疾多次发作后就可下降。白细胞总数正常或偏低。单核细胞相对增多。恶性疟者血小板常降低。 2.疟原虫检查 (1)血液涂片 血液涂片染色查找疟原虫是确诊的惟一根据，但临床表现仍是重要的诊断基础。例如在初发患者、已有部分免疫力的患者及发作的间歇期，血中原虫数量较少，可能不易查到。流行区具有部分免疫力的患者，血中虽带有少量原虫，但可不出现症状(带虫者)，故血中查到疟原虫仍须结合临床表现，考虑是否疟疾现症患者。疟原虫的检查，是诊断疟疾确切可靠且能鉴别原虫种类的方法，具有经验的医生或技术员，足以达到理想的检验结果，其灵敏度可达原虫1个/106红细胞，相当于每微升血中有5个原虫，即可检出疟疾患者。原虫在循环中分布均匀，因此，取外周血或静脉血检查，均可取得相似的结果。 检查方法，传统上采用薄、厚同片的方法，即在同一玻片上，一端采血1滴涂开约10mm直径的厚滴片，在其相距10mm处采血1小滴(11.5l)，用推片取3045角度以后缘接触血滴推成薄片待干，染色后镜检。染色方法常用罗曼斯基、吉姆萨及赖特法，其效果相似而以后者更为简便，标本不需事先固定，但厚片须加蒸馏水12滴，使红细胞溶解，然后轻轻倾去溶解液，使滴片呈现白色薄膜，待干后(30分钟以上)与薄滴片同时染色检查。赖特染色法步骤是加赖特染液数滴于厚、薄涂片，使全面没渍血标本，轻轻摇动玻片，使染液均匀覆盖标本。染色约20秒，并防止染液干燥，然后加缓冲液(pH7.2)1012滴，并继续缓缓摇玻片，使缓冲液与染液混合，平放玻片约2030分钟，倾去染液，用缓冲液(pH7.2)冲洗，待干后油镜检查。通常先检查厚滴片，可快速发现疟原虫，确立诊断。对虫种判断不清者，再检查薄片红细胞内原虫。 (2)骨髓穿刺涂片 此法检查疟原虫的阳性率高于外周血涂片。 3.血清学检查 近年来诊断技术的发展，主要有间接荧光抗体试验、间接红细胞凝集试验，酶联免疫吸附试验等，但主要用于流行病学调查。在临床上与血片法配合，也有助于诊断。在筛选供血对象，防止输血感染疟疾方面，也有应用价值。 (1)抗原检测 受染的红细胞及患者血清内含有疟原虫及其裂解过程释放的可溶性抗原，依其对热耐受范围(60100 )可分为三组，即不耐热性L、抗热性R及稳定性S抗原。经抗疟治疗后，S抗原仍可持续13周，以后则渐形成免疫复合物而不能测得。近年来发展了许多恶性疟抗原的检测方法，其特点是灵敏、快速，可以批量检测，适用于流行区专业研究工作需要。但这些方法不能观察原虫形态及虫种。可溶性抗原的制备，是取受染恶性疟红细胞悬液，经超声震碎、低渗溶解、皂化或反复冻融均可，贮存于一70备用。 凝胶扩散法：在琼脂糖皿中央打孔，加入已知恶性疟抗体，在其周围相距3mm处，梅花形打孔，加入患者可溶性抗原提取液，经37V 48小时扩散，与中央孔间出现沉淀线者为阳性。同理，也可用对流免疫电泳法检测。 免疫荧光抗体：含虫红细胞表面表达的特异性抗原(原虫诱导性红细胞表面抗原，PIESA)，可被已知抗体荧光素结合染色，荧光显微镜检查，荧光反应阳性细胞即为含虫细胞，此为直接荧光抗体法。如在血片(含抗原)先加已知特异性抗体，再加第二抗体荧光素结合物，称为间接免疫荧光抗体法，灵敏性更高。 酶联免疫吸附法：取患者红细胞可溶性抗原包被反应板，加兔抗恶性疟原虫抗体IgG，再加抗兔IgG酶结合物，最后加底物显色。灵敏性约达110个原虫/106红细胞。 抗原蛋白印迹检测：取患者受染红细胞经短期培养，使原虫达发育期(因外周血多为环状体，抗原谱不广)，提取粗制可溶性抗原，琼脂糖凝胶电泳，再转印至硝酸纤维素膜，用125-7H8恶性疟原虫单克隆抗体染色，经自显影，可出现49194kD不同的分子量区带，高密度区分子量为93kD。 (2)抗体检测 疟疾患者感染过程中，可产生特异性IgM、IgG及IgA型抗体， IgG型抗体产生较晚，持续时间较长，流行地区成人阳性率较高，无助于临床诊断。 IgM抗体产生较早，但在复发及内脏损害(如脾肿大)患者，均可再次增高，难以作为初发患者诊断依据。IgA型抗体的意义与IgG相似，故疟疾血清抗体的检测，常仅用于流行病学研究。 4.分子生物学方法 斑点杂交：取患者血液提取的可溶性原虫DNA，经三硝甲苯)及蛋白酶-K处理提纯。用特异性32 P标记的恶性疟原虫DNA探针杂交，经放射自显影，出现黑斑点者为阳性，灵敏度为1 000个原虫/mm3，和一个熟练的技术员显微镜检查血片的灵敏度相似。如果进一步纯化标本，提高探针放射活性，灵敏度可达10pg DNA。聚合酶链反应：疟原虫小亚单位核糖体核糖核酸基因序列具有高度的保守性，且含有属、种特异性结构，故非常适用于疟原虫的基因诊断。对疟原虫基因成功扩增的关键是选择合适的靶基因和设计特异的引物。目前可采用PCR方法检测恶性疟与间日疟。其敏感性比镜检法高1001 000倍。PCR方法不仅适用于低原虫血症和可疑病人的诊断，而且在确定疟原虫虫种与混合感染方面具有很大的应用潜力，且可检测疟原虫的药物抗性，PCR更适合疟疾的早期检测。此外，还可应用PCR方法检测蚊体内的疟原虫DNA，为流行区提供可靠的疫情预报及控制依据。【诊断】 诊断依据如下：流行病学资料：有在疟疾流行地区居住或旅行史，近年有疟疾发作史或近期接受过输血者，对诊断均有参考价值。临床资料：遇有下列表现，对诊断疟疾有参考价值，如周期性体温变化，在发热前有持续时间长短不一的寒战或畏寒，以及发热定时，或有一定的规律性，或经若干次发作后，临床症状渐渐减轻，有自愈趋势者；有溶血性贫血表现，贫血程度与发作次数呈正比，。或脾肿大程度与病程有关者；均有助于疟疾诊断。实验室检查：外周血白细胞正常或减少，涂片中镜检发现疟原虫基本上可以确定诊断。但镜检速度较慢，费时耗力，一些低疟原虫血症者常被漏诊，PCR检测具有敏感、特异、快速、简便的特点，特别有利于目前临床常见的低原虫血症和可疑病人的诊断有帮助。治疗性诊断：临床上很似疟疾，但未能查到疟原虫或无条件检查疟原虫者，可试用氯喹或蒿甲醚(3日)作治疗性诊断。一般在用药2448小时后发热被控制而未再发者，可能为疟疾。如发热不能控制，且患者又不是来自疟原虫耐药地区，则基本上可排除疟疾。【鉴别诊断】1.普通型疟疾病初应与下列疾病鉴别 伤寒与副伤寒：本病起病多缓慢，持续高热，一般无寒战及大汗，可有听力减退，相对缓脉，玫瑰疹，血清肥达试验多为阳性。血和骨髓培养可有致病菌生长。败血症：革兰氏阴性杆菌败血症颇似疟疾。败血症虽有畏寒、发热，但无定时规律，全身中毒症状严重而无缓解间歇。多有原发局部感染灶和/或迁徙性化脓病灶，血培养可有致病菌生长。钩端螺旋体病：本病有下稻田接触疫水史，急性起病，持续高热，腹股沟淋巴结肿大并有压痛，腓肠肌疼痛与压痛。白细胞总数升高，多形核白细胞增加等特点。 2.脑型疟疾应与下列疾病鉴别 流行性乙型脑炎：乙脑一般无寒战与多汗，脾不肿大，无贫血，白细胞计数升高。脑脊液可呈浆液性改变。中毒型菌痢：中毒型菌痢突起高热、昏迷、抽搐，甚至呼吸衰竭与休克。白细胞总数与多形核白细胞增加，粪便或肛拭子镜检有脓细胞、白细胞及吞噬细胞等。【治疗】 抗疟药物的进展使疟疾得到很大的控制，但耐药疟原虫株在全世界流行增加，使目前疟疾的治疗遇到新的难题。理想的抗疟药是对疟原虫疗效确切而对宿主细胞毒性小。1.抗疟药物与作用机制(1)主要用于控制症状的抗疟药 氯喹：氯喹为4-氨基喹啉类衍生物，其抗疟原虫的作用为干扰疟原虫红内期裂殖体DNA的复制和转录过程。但目前已有部分恶性疟原虫对氯喹产生耐药性，尤其在云南、海南的恶性疟原虫对氯喹基本耐药，已不再作为治疗恶性疟疾的首选药物。本药用于抗疟治疗时，不良反应较少，仅有轻微头昏头痛，胃肠不适、皮肤瘙痒及耳鸣等，少数病人可出现精神症状，停药后可自行好转。用药时间长可发生视网膜退化变性，出现视力障碍。偶可致白细胞减少、胎儿畸形及心律失常。奎宁：是金鸡纳树皮含的生物碱。奎宁治疗疟疾的历史悠久，主要作 用于疟原虫的红内期，其抗疟作用弱且毒副反应多现已少用。近年来发现奎宁对抗氯喹恶性疟有效，再次引起对奎宁的重视和研究。其作用机制是奎宁可嵌入原虫DNA的双螺旋结构之间，抑制DNA复制，致使其寄生的红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。因此，奎宁对各种疟原虫的红内期无性体都有较强作用，但不能杀灭恶性疟配子体。目前主要用于耐氯喹疟疾患者治疗，尤其用于救治脑型疟。有人报告应用奎宁治疗妊娠晚期严重恶性疟均获成功，且未发生早产现象，但需慎用。奎宁对心脏有抑制作用，应用奎宁治疗恶性疟时须进行心电监护。有报告疟疾本身可以引起20的病人QT或ST-T改变，并且经尸检资料证实恶性疟病人冠状动脉及毛细血管中有大量感染红细胞的沉聚。因此，即使心电图有轻度改变，只要对危重恶性疟病人严密监护，QT间期不大于0.6秒，ORS波群加宽不超正常的1/4，仍可应用奎宁治疗。甲氟喹：为4一喹林甲醇类抗疟新药，该药为美国研制，主要药理作用杀灭红细胞内期滋养体，控制症状。甲氟喹的半衰期较长，约30日左右，对恶性疟原虫有持久的抑制作用，故为长效抗疟药。我国应用该药的效果不一，并已有耐甲氟喹的恶性疟原虫出现。卤泛曲林：此药的化学全名为1，3二氯-2-(二丁氨基)乙基-6-三氟甲基-9-菲甲酚。菲甲酚的抗疟性能早在第二次世界大战中即已发现，20年前美国陆军华特瑞德研究所恢复研究，1988年史克公司生产试用后，证明该药对多种耐药株(包括耐氯喹、磺胺、奎宁及甲氟喹)的恶性疟原虫均有效。同时对间日疟原虫、三日疟原虫也有效。在临床上生物耐受性良好。不少学者认为卤泛曲林是治疗抗药性恶性疟极有希望的药物，孕妇与哺乳期妇女忌用。蒿甲醚：蒿甲醚为我国创制的新抗疟药，广泛应用已有数年。主要作用于滋养体的膜结构，干扰线粒体的功能，从而杀灭红内期裂殖体。但对恶性疟配子体无杀灭作用。此药可控制各种疟疾的急性发作，用于抗氯喹恶性疟及凶险型疟疾的治疗，显效迅速，近期疗效好，但根治率低，近年已发现对某些重型病人无效。青蒿素：是从菊科艾属植物黄花蒿地上部分提取的具有过氧基团的新型倍半萜内酯，对各种疟原虫红内期裂殖体有作用，其作用机制可能是抑制原虫蛋白合成，影响疟原虫的表膜及线粒体的功能，从而起到杀灭疟原虫作用。适用于间日疟，恶性疟，特别是脑型疟均有良效。退热时间及疟原虫转阴时间较氯喹短，并可用于抗氯喹的疟原虫。主要的不良反应可出现一过性ALT升高及轻度皮疹，少数病人可出现恶心、腹泻等症状。妊娠早期妇女慎用。咯萘啶：此药为我国研制的一种苯骈啶类药物，实验证明，它破坏疟原虫滋养体的复合膜结构功能及食物泡的代谢活力，能迅速控制症状，使血中原虫消失。适用于治疗抗氯喹株恶性疟和抢救脑型疟等凶险疟疾。萘酚喹：为我国军事医学科学院五所研制成的一种抗疟药。该药对人疟原虫具有高效、长效及低毒等优点，且对氯喹无交叉抗性，但对配子体无杀灭作用。对间日疟有良好疗效，对恶性疟也有效，并可用于预防。 (2)主要用于控制复发和传播的药物 伯氨喹为8-氨基喹啉类衍生物，对间日疟原虫红外期及各型疟原虫配子体，有较强的杀灭作用，可有效控制疟疾复发和传播。药物作用机制为伯氨喹干扰疟原虫红外期的能量代谢和呼吸，导致虫体死亡。本药用于间日疟、三日疟的复发和传播，以及防止恶性疟的传播。伯氨喹毒性比其他抗疟药大，易发生头昏、恶心、呕吐、腹痛、发绀及药物热等，停药后可恢复。G6-PD缺乏患者，用药后可发生急性溶血性贫血，孕妇忌用。 (3)主要用于病因性预防的抗疟药 乙胺嘧啶：乙胺嘧啶是二氢酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能转变成四氢叶酸，使核酸合成减少，通过抑制细胞核的分裂而使疟原虫的繁殖受到抑制，对恶性疟及间日疟原虫红细胞前期有效，常用于病因预防。此外，也能抑制疟原虫在蚊体内的发育，故可阻断传播。磺胺类与砜类等药物：两者均能抑制疟原虫叶酸代谢过程，通常联合用药效果较好。 (4)反转抗氯喹恶性疟原虫抗药性的药物 抗氯喹疟原虫可通过一种外排药物机制，以达到逃避药物的毒杀作用，这是疟原虫产生抗药性的机制之一，由此引起的抗药性也有可能通过其他药物来反转。有人认为抗药性细胞膜上存在P-糖蛋白等物质外排的泵。 (5)其他抗疟药 具有抗疟原虫的抗菌药物有四环素，多西环素(多西环素)、克林霉素等，此类药不单用于抗疟治疗，仅与其他抗疟药联合应用，提高疗效。2.抗疟药物的应用 抗疟药物的临床选择从理论上讲应依据疟原虫种类、对抗疟药的敏感性与耐药性、宿主的免疫状态三方面加以考虑。给药途径应以口服为主，因呕吐不能口服者可注射给药，凶险发作者必须注射使用。抗疟药治疗的选择如下：对氯喹敏感的间日疟、恶性疟、卵形疟及三日疟的治疗：可口服者应用氯喹，总量为基质25mg/kg，分3日给药，首剂4片，第2、3日各3片。不能口服者尤其是有神经精神症状者应静脉给药，首剂1.5g加入5葡萄糖液中滴人，第2、3日各0.5g，须特别注意控制输液速度，避免在心脏中形成大的结块。同时服用伯氨喹口服22.5mg(基质)连用78日，预防复发与阻止传播。G-6-PD缺乏者改用乙胺嘧啶，孕妇可待分娩后再用。对氯喹耐药恶性疟的治疗：耐氯喹恶性疟脑型或凶险发作的治疗：由于脑型疟和恶性疟凶险发作常威胁病人生命，故应选择作用迅速、可肌内注射或静脉点滴的药物。蒿甲醚的用法为第1日320mg，第2、3 日各160mg肌注。磷酸咯萘啶剂量为320mg，加入5葡萄糖液或葡萄糖生理盐水中静滴，6小时1次，共2次。也可用奎宁500mg加入5的葡萄糖液中，于4小时内滴完，12小时后再给药1次，第2日仍可重复，清醒后改为口服。严重病人可联合用药，如萘酚喹、多西环素、四环素及克林霉素等药物治疗。同时加用伯氨喹或乙胺嘧啶。耐氯喹间日疟的治疗：对耐氯喹间日疟可选甲氟喹、卤泛曲林、萘酚喹、青蒿素或蒿甲醚治疗。同时应联用伯氨喹。孕妇抗疟药的选择：氯喹是目前已知的惟一对孕妇最为安全的药物，尽管目前资料提示甲氟喹用于孕妇亦较安全，因其临床应用病例数较少，美国食品与药品管理局(FDA)尚未批准。大剂量的奎宁可引起流产，但治疗剂量的奎宁应用于治疗恶性疟感染孕妇既可减轻其发热症状，还可减少因宫缩引起的早产。4.对症治疗和主要并发症的治疗 高热：高热可致抽搐，孕妇病人可导致胎儿窒息，故应积极降温。常用冰敷、温水及酒精擦浴，体温过高者可用肾上腺皮质激素如地塞米松，也可酌用退热剂如百服宁口服，或肌注柴胡或安乃近等。小儿可用安乃近滴鼻或小儿百服宁口服液，体温控制在38以下较为合适。高热间歇期，病人常畏寒、寒战，则应予保温。抽搐：约有35的脑型疟病人可发生抽搐，高热和低血糖也可致抽搐。可用解痉镇静药，如安定lO20mg(儿童0.20.4mg/kg)肌注或缓慢静推，并可重复使用，直到抽搐控制为止。应用安定时应注意呼吸抑制。如在人院时即肌注巴比妥钠200mg(儿童5lOmg/kg)，可预防抽搐发生。贫血、出血：一般贫血的处理主要给病人服用铁剂及叶酸，促进红细胞再生外，当红细胞压积低于0.20时应酌情输洗涤红细胞，当血小板低于50109/L而有出血症状时可输血小板。黑尿热：如果是由抗疟药物所致的黑尿热，应立即停用抗疟药；但如血中仍有大量疟原虫，可改用其他抗疟药，如蒿甲醚。病人应卧床，加强护理，严密观察。输液中加入地塞米松或其他皮质类固醇，补充大量维生素C。严重者应及时成分输血。血尿素氮明显升高(73mmol/L)可考虑透析治疗。碱性溶液一般不用。低血糖：对于低血糖者可静脉注射50葡萄糖50ml或肌注胰高血糖素lmg，低血糖可反复发生，故初步控制后仍需监测。肾功能衰竭：首先应注意水及电解质的平衡。当病人尿量小于30ml/h，尿比重大于1.015或尿钠低于20mmol/L时，显示有脱水，可缓慢补充生理盐水使中心静脉压维持在05cmH20之间。经补液后仍无尿或少尿者，可用速尿，首剂40mg静注；给药半小时后无效者，可14小时剂量加倍给予，日总量可达19。若仍无效者则表明严重肾功能衰竭，可在严密监视下每公