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甲磺司特的合成 作者：李春钢，刘英，刘艳敏，贾征，董卓【摘要】 目的 优化甲磺司特合成路线及工艺条件，使其适合工业生产。方法 以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化和环合“一锅法”、再醚化、催化氢化、酰化、成盐5步反应合成了甲磺司特。 结果 合成得到目标产物，纯度大于99%，总收率37.2%，产物经MS、1HNMR、IR、元素分析等方法确证了结构。结论 与文献报道的路线相比，本研究较详细考察了合成工艺，摸索出了最佳的投料方式，优化了原料配比，缩短了反应时间，简化了合成工艺。 【关键词】 甲磺司特 环氧氯丙烷 支气管哮喘Abstract:Objective To optimize the synthetic route of suplatast tosilate to make it suitable for industrial production. Methods Epichlorohydrin was used as starting material and adopted hydrocarbylation and cyclization by onepot method,followed with rehydrocarbylation,catalytic hydrogenation,acylation,and salt formation to afford suplatast tosilate. Results The target compound was synthesized,with its purity more than 99 % and the total yield of 37.2 %. The structure of the product was elucidated by MS,1HNMR,IR and elemental analysis. Conclusion Compared with the synthesis route that had been reported in the literature,the synthesis route in this study was optimized by exploration of optimization of the Molar ratio of raw materials,shortening of the reaction time,and simplification of synthesis route.Key words:suplatast tosilate; epichlorohydrin; bronchial asthma甲磺司特(1，suplatast tosilate,ST)，化学名：()(2(4(3乙氧基2羟基丙氧基)苯基氨基甲酰)乙基)二甲基锍对甲苯磺酸盐1，是日本大鹏(Taiho)制药公司开发的选择性Th2细胞因子抑制剂，于1995年在日本上市。本药可明显抑制支气管壁中嗜酸性细胞的产生，临床用于治疗过敏性疾病如支气管哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎2。文献报道的甲磺司特合成路线有两条：文献1以环氧氯丙烷为起始原料经过醚化、环合、再醚化、肼解还原、酰化、成盐等6步反应合成ST，总收率38.8%，优点是反应周期较短，条件温和易控制，不足之处是还原反应所用的水合肼毒性较大，不利于工业生产;文献3以环氧氯丙烷、对硝基苯酚为起始原料经过醚化、氢化还原、酰化、成盐6步反应合成ST，总收率37.4%，其中成盐反应在室温条件下需反应5 d，反应周期较长。本文以文献1路线为主、参考文献3路线的氢化还原反应，将醚化和环合两步反应合并为一步，采用了“一锅法”，并且对某些步骤的工艺条件、原料配比、重结晶溶剂进行改进，合成了1(见图1)。1 实验部分1.1 仪器与试剂熔点用毛细管法测定，温度未经校正。红外光谱采用BioRad FTS45型傅立叶变换红外分光光度计测定，KBr压片法。核磁共振氢谱采用DRX500型超导核磁共振仪，TMS为内标。质谱采用BRUKER DALTONICS INC.的 APEX 型质谱仪测定。元素分析采用CarloErbr 1106型元素分析仪。所用试剂均为市售分析纯。薄层色谱所用硅胶GF254由青岛海洋化工厂生产。1.2 实验步骤1.2.1 1乙氧基2,3环氧丙烷(3)的合成向装有温度计和回流冷凝管的三颈瓶中加入乙醇(100 mL)及三氟化硼乙醚 (1.0 mL，0.008 moL)，搅拌下缓慢升温。当反应液温度升至70 ，开始滴加环氧氯丙烷 (31.0 mL，0.4 moL)，并保持温度70 。滴加结束后，继续70 保温4 h。反应液降至室温， 然后加入质量分数30%的NaOH(72 g，0.54 moL)中，在室温下剧烈搅拌4 h。结束后，反应液用乙醚(3100 mL)萃取3次;合并有机相，并用水洗至中性，用无水MgSO4干燥。滤去干燥剂，先常压下蒸干溶剂，得产品3(无色透明液体)26.7 g收率78%(文献182%)。MS m/z: (M-1)101。 1.2.2 1乙氧基3(4硝基苯氧基)2羟基丙烷(4)的合成将产品3 (42 g，0.41 moL)、三乙胺(2.5 mL)、对硝基苯酚 (38.4 g，0.275 moL)加到甲苯(100 mL)中;开始搅拌，并升温至80 ，用TLC(以苯乙醇体积比64为展开剂)检测反应过程，直到对硝基苯酚全部反应完，大约需要5 h。反应结束后，向反应液中加入水(30 mL);用甲苯(360 mL)萃取3次，合并有机相。用HCl溶液(质量分数5%,50 mL)洗涤有机相;然后再用水洗至中性;用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，蒸干甲苯，得产品4(黄色油状物)63.1g，收率95%(文献1收率89%)。MS m/z: (M-1)240。1.2.3 1乙氧基3(4胺基苯氧基)2羟基丙烷(5)的合成将产品4 (45 g,0.19 moL)溶于乙醇(200 mL)中，并加入PdC(10%,2.3 g),剧烈搅拌，室温下，常压加氢，反应放出热量。待反应液不再吸氢时停止反应，此过程大约需要10 h。过滤，滤液减压蒸干乙醇，得到产品5(黄色固体)36.6 g，收率93%(文献3收率92%)，熔点5458 (文献1未报道)。MS m/z: (M-1)210。1.2.4 34(3甲硫基丙酰胺基)苯氧基1乙氧基2羟基丙烷(6)的合成将产品5(55 g,0.26 moL)、质量分数15%NaOH 溶液 (15.6 g,0.38 moL),加到二氯甲烷(150 mL)中，冰盐浴降温，当温度降至0 以下，开始滴加3甲硫基丙酰氯 (43.4 g,0.31 moL); 滴加过程中，保持温度在0 以下，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌反应4 h。反应结束后用0.6 mol/L HCl溶液200 mL洗涤反应液，有机相再用水洗至水层呈中性。用无水MgSO4干燥。过滤，滤液减压蒸干二氯甲烷，得灰白色固体58 g，用乙酸乙酯(60 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得产品6 53 g(灰白色固体)，收率65%(文献1粗品收率82%)，熔点：8385 (文献184.186.3 )。1.2.5 甲磺司特(1)的合成将产品6 (55 g,0.18 moL)、对甲苯磺酸甲酯 (35.9 g, 0.19 moL)加到丙酮(150 mL)中，搅拌回流10 h。反应结束后，冰浴下继续搅拌，约3 h有固体析出，停止搅拌，反应液冷冻放置。抽滤，洗涤，干燥，得粗品81.5 g。用丙酮(120 mL)重结晶，抽滤，洗涤，干燥，得化合物1(白色固体)72.8 g，收率83%(文献180%)，熔点：8788 (文献38687 ，文献186.792.6 )。元素分析：C 55.04%、H 6.47%、N 3.04%、S 12.89%;理论值分别为：55.29%、6.66%、2.80%、12.83%。IR(KBr)/cm-1：3 415(NH)，3 025(CH,苯环)，2 999(CHCH3)，2 925(CHCH2)，2 873(CHCH3)，1 664( CO)，1 606、1 552、1 512(CC,苯环)。1HNMR(CDCl3)：1.14(t,J=7.0 Hz,3H,CH3)，2.23(s,3H,CH3)、2.85(s,6H,2CH3)、2.99(t,J=9.8 Hz,2H,CH2)、3.45(m,6H,3CH2)、3.65(s,1H,OH)、3.86(m,2H,CH2)、4.05(m,1H,CH)、6.70(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、7.06(d,J=6.5 Hz,2H,2CH)、9.87(s,1H,NH)。MS(FAB)m/z：328(阳离子部分)，266(阳离子Me2S)，171(阴离子部分)。2 结果与讨论2.1 文献1以环氧氯丙烷为原料首先进行醚化，然后再环合而制得化合物3，反应时间较长。本研究将醚化、环合化反应合并成一步合成了化合物3，简化了操作，缩短了反应时间，有利于工业生产。2.2 制备化合物4的反应中，文献1采用的是相转移催化剂氯化三甲基苄铵盐，价格昂贵;本研究以三乙胺代替，不仅降低了成本，而且反应收率由89%提高到95%。化合物5的制备以氢化催化代替了文献1水合肼还原硝基的方法，降低了毒性，对环境友好。化合物6的制备中，文献1以二氯甲烷和异丙醚混合溶剂重结晶，而二氯甲烷毒性较大对环境不友好;本研究用乙酸乙酯对化合物6进行重结晶，降低了毒性，对环境友好。2.3 用文献1报道的反应条件合成化合物1，时间长且难析出结晶，研究中发现减少对甲苯磺酸甲酯投料量有利产品析出，反复实验证明对甲苯磺酸甲酯与化合物6的投料比为1.051时，化合物1最易析出，反应时间由文献报道的48 h缩短到10 h，且收率由80%提高到83%。综上所述，本研究简化了甲磺司特合成工艺，优化了反应条件，缩短了反应时间，降低了反应成本，同时减少了环境污染，适合于工业大生产。致谢：感谢沈阳药科大学王绍杰副教授及波谱测试中心对目标化合物进行的波谱测试。【参考文献】 1 RUI T,TAKANORI U,HIROKI T,et al. Ideal enantiomeric resolution by recrystallization of a racemic compound (Part 4): relationship between enantiomeric resolution phenomenon and crystal propertiesJ. Chirality,1997,9:220-224.2