生育期女性乳腺癌辅助治疗对卵巢功能的影响及其保护.doc

生育期女性乳腺癌辅助治疗对卵巢功能的影响及其保护实用肿瘤杂志2007年第22卷第1期生育期女性乳腺癌辅助治疗对卵巢功能的影响及其保护李佳,黄建(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤科,浙江杭州310009)关键词:乳腺肿瘤;药物疗法;综合疗法;卵巢;生活质量中图分类号:R737.9文献标识码:A文章编号:10011692(2007)01008104乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一.据统计,全世界每年约有220万妇女发生乳腺癌,其中约25oA3O的患者<5O岁1.北美,北欧是乳腺癌的高发地区,其发病率约为亚,非,拉美地区的4倍,而处于相对低发区的中国,发病率更是呈逐年上升的趋势.随着治疗水平的提高,乳腺癌患者的死亡率逐渐降低,生存期逐渐延长1.但是,化疗和内分泌治疗等辅助治疗在提高乳腺痛患者生存率的同时,也会损害生育期患者的卵巢功能,导致提前绝经,闭经和不育.最近的一项调查表明,生育期女性在确诊乳腺癌后,最担心的问题是治疗引起的闭经和不育L2.此外,卵巢功能衰退本身也可引发相关并发症如骨质疏松,心血管疾患等.因此,分析乳腺癌治疗与卵巢功能乃至生育能力丧失的相关因素,寻求保护办法,将成为提高患者生活质量和减少并发症的重要问题.1乳腺癌辅助治疗对生育期患者卵巢功能的影响1.1化疗对卵巢功能的影响化疗引起卵巢的损伤程度与患者的年龄有关3.化疗对卵巢的损伤程度取决于个体的卵泡储备量,年轻患者由于卵泡储备较多,因而发生卵巢早衰,提前绝经和闭经的风险相对较低.对于年龄<40岁的乳腺癌患者,经环磷酰胺,氟尿嘧啶,甲氨蝶呤(CMF)或蒽环类(CAE,FAC)三药联合化疗69个周期,闭经发生率约为3138.而对于年龄>40岁的乳腺癌患者,闭经发生率为2O1001.同时,发生闭经的时间也与年龄有关.<40岁的年轻乳腺癌患者一般在化疗后48个月发生闭经,而>4O岁的乳腺癌患者在化疗后24个月发生闭经.而且随着年龄的增大,化疗对卵巢的损害常常是不可逆的.有研究表明,收稿日期:20060620作者简介:李佳(1981一),女,浙江余姚人,浙江大学医学院附属第二医院硕士生,从事乳腺癌治疗临床研究.?81?化疗后发生闭经的乳腺癌患者,年龄>4O岁的有l1月经恢复正常,而年龄<40岁的有2256月经恢复正常5.Jeanne等6的研究表明,乳腺癌化疗后,>4O岁的患者100发生了提前绝经,3540岁的患者在化疗结束6个月后月经恢复正常的占61,结束5年后仍有45的患者月经正常;而年龄<35岁的患者化疗结束6个月后有85的患者月经恢复正常,并且保持5年以上.化疗对卵巢的损伤程度还与化疗方案有关.Bines等7报道4O<40岁和76>4O岁的女性乳腺癌患者在接受CMF方案化疗后发生闭经,而34%的患者在接受AC方案化疗后发生闭经,但是他没有统计各年龄组的闭经发生率.另有一项研究表明,经CEF方案化疗的乳腺癌患者有51发生闭经,而经CMF方案化疗的患者有42.6发生闭经5.因此,研究者认为以蒽环类药物为基础的化疗方案,例如AC方案和CEF方案,相对于CMF方案闭经发生率较低,因为这些方案中环磷酰胺的累积剂量较低7.现有资料表明,化疗药物紫杉醇引起闭经的发生率很低8.Stone等报道了一组回顾性的对照研究,98名生育期的乳腺癌患者经AC方案或AC方案联合紫杉醇化疗后,闭经发生率随着年龄的增加而增高,但与紫杉醇无关8.Ibrahim调查了320名年龄<5O岁的乳腺癌患者,接受了4个周期含紫杉醇的化疗之后又经FAC方案化疗4个周期或者单由FAC方案化疗8个周期.在返回的146份报告中88名患者给出了完整的资料,经紫杉醇化疗后的患者中53月经正常,而接受8个周期的FAC方案化疗的患者中月经正常的仅31.经Logistic回归分析,接受紫杉醇化疗后保留月经的可能性是接受FAC方案化疗后的3.56倍8.化疗药物弓I起卵巢功能早衰的确切机制目前尚不清楚.体外研究表明前颗粒细胞的凋亡导致了卵?82?泡的损伤.有文献报道含环磷酰胺的化疗对卵巢有毒性作用,可能通过破坏卵巢的始基卵泡,抑制了卵泡成熟4,表现为循环中的雌激素水平降低,相应的黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)水平升高,同时卵巢的雌激素水平也升高.虽然有些乳腺癌患者在化疗结束后仍然有正常的月经,但是规则的月经周期并不意味着患者的卵巢没有受到细胞毒性药物的损伤,因为始基卵泡的部分丢失将导致治疗后的提前绝经.1.2内分泌治疗对卵巢功能的影响现有的资料表明,雌激素受体阳性的生育期乳腺癌患者应该接受内分泌治疗,对大多数患者来说,可以在化疗后使用内分泌治疗或单用内分泌治疗.他莫昔芬是非固醇类抗雌激素药物,被广泛用于乳腺癌的治疗,但它同时又是雌激素激动剂,因而妇科作用广泛.他莫昔芬长期使用(5年),除5O的女性会出现潮热,盗汗,外阴瘙痒,阴道出血等不良反应口h,还会抑制排卵,引起月经失调,甚至增加子宫内膜癌的发病率24倍1.使用他莫昔芬后的闭经也与年龄有关,<4O岁的患者仅5发生闭经,而>4O岁的增至3O1.与一些化疗药物相比,其卵巢毒性较小,停药后,大多数患者的月经和排卵功能仍能恢复正常,只是接近绝经年龄的恢复可能性较小.不过,由于其未知的致畸作用,建议患者在治疗期间至少5年不能怀孕1引.黄体激素释放激素(LHRH)类似物可抑制卵巢雌激素的产生,但是当治疗结束后,卵巢功能又恢复正常,因而可避免长期卵巢抑制而引发的疾病.戈舍瑞林(Goserelin)是一种使用最广泛的LHRH.据报道,有8500名生育期乳腺癌患者参加了戈舍瑞林的大型临床研究,结果表明戈舍瑞林对进展期乳腺癌有良好的疗效,且与卵巢切除和卵巢放疗效果相当L1.现有的资料表明,生育期雌激素受体阳性的乳腺癌患者单用戈舍瑞林治疗2年或用他莫昔芬联合戈舍瑞林治疗5年的疗效较好14,15.戈舍瑞林的不良反应主要为闭经和绝经综合征,包括潮热,盗汗,阴道干燥和骨质疏松.Jonat等口的研究表明,戈舍瑞林治疗6个月后有95的生育期患者发生闭经,而经CMF方案化疗6个月后仅有58.6的患者发生闭经.但是治疗结束后,经戈舍瑞林治疗的闭经患者有76.9月经恢复正常,而CMF化疗组的患者仅有22.6月经恢复正常.2辅助治疗对乳腺癌患者怀孕率的影响乳腺癌患者的足月妊娠率很低.其中45岁前被JournalofPracticalOncologyVo1.22No.12007诊断为乳腺癌的患者产下活婴的几率仅为3L1引,而35岁前被诊断为乳腺癌的患者的足月妊娠率为8.许多因素可以使怀孕率降低,然而自然流产率的增加是一个主要因素,发生的几率大约为251引.研究表明,乳腺癌患者中自然流产的发生率高于对照组,主要发生在怀孕的前2O周.怀孕率的降低可能是由于辅助治疗使体内激素水平紊乱,以致于不能维持妊娠造成流产1引.3如何保护卵巢功能,保留生育能力年轻的乳腺癌患者都希望在治疗开始前与自己的主治医生探讨如何保留生育能力,但是医生大都只关心治疗的不良反应,而忽视了这个问题.对乳腺癌患者来说,如果治疗前不采取保留生育能力的办法,那么随着抗肿瘤治疗的进展,很可能对卵巢造成不可逆的损伤,导致提前绝经,这时再想怀孕就迟了.现有保护卵巢功能,保留生育能力的方法有化疗期间的激素疗法,卵子及胚胎冷冻保存,卵巢皮质切片冷存与移植等,但至今为止尚缺乏标准方案.化疗前或化疗期间使用GnRH的类似物可以保护卵母细胞和卵巢功能.GnRH的类似物作用于下丘脑一垂体轴,使促性腺激素水平降低,抑制卵巢功能L1引.在一项淋巴瘤和乳腺癌的非随机研究中,大多数患者化疗结束后月经恢复了正常,证实化疗中使用GnRH的类似物可以保护性腺功能1引.此外,在另两项研究中,乳腺癌患者在化疗期间使用LHRH的类似物,结果化疗结束后有5986的患者月经恢复正常1.胚胎冷冻方法相对成熟,它的基本步骤包括摘除卵母细胞,体外受精,胚胎冷冻贮藏.据报道,解冻胚胎的成活率是359O,移植成功率是83O,怀孕的累积成功率可高达6O5.这一方法的缺点是至少需要4个星期(1个月经周期),可能延误乳腺癌的治疗,而且需要有一个合适的精子捐赠者.因为使用促排卵药物可使体内雌激素水平降低,因此该方法较适用于雌激素受体阳性的乳腺癌患者2o.卵子冷冻保存就目前而言其存活率低,易引起染色体异常及透明带硬化,仍处于实验阶段.只有在胚胎冷冻保存不可行或缺少精子捐赠者时才考虑使用.卵巢皮质切片的冷存与移植是在癌症患者化疗前冷冻其卵巢组织,一旦患者恢复健康,即将卵巢组织移植回去,目前仍处于实验阶段.其特点是使用腹实用肿瘤杂志2007年第22卷第1期腔镜手术,简单易行,避免了体外受精治疗使用激素的不良反应,但临床证实这种组织移植易诱发癌症复发,应慎用.4结语随着乳腺癌治疗手段的改进,乳腺癌患者的生存率逐年提高.化疗,内分泌治疗等治疗手段在抑制肿瘤转移和复发的同时,也对患者的生育能力造成了严重的影响.当患者得知被确诊为乳腺癌时,往往处于极度的恐惧和绝望之中.这时,医生有义务用最简明的语言告之患者治疗的利弊,解释患者的疑惑,在抗肿瘤治疗开始之前制定详细的治疗计划,最大限度地保护患者的卵巢功能,保留患者的生育能力,从而提高患者的生活质量.参考文献:132334536378393TishK.TheinfluenceofendocrineeffectsofadjuvanttherapyonqualityoflifeoutcomesinyoungerbreastcancersurvivorsJ.TheOncologist,2006,11(2):96一l1O.PartridgeAH,GelberS,PeppercornJ,eta1.WebbasedsurveyoffertilityissuesinyoungwomenwithbreastcancerJ.JClinOncol,2004,22(145):41744183.CosimoSD,AlimontiA,FerrettiG,eta1.IncidenceofchemotherapyinducedamenorrheadependingonthetimingoftreatmentbymenstrualcyclephaseinwomenwithearlybreastcancerJ.AnnOncol,2004,15(7):10651071.CharlesLS,AbramR.SideeffectsofadjuvanttreatmentofbreastcancerJ.NEnglJMed,2001,344(26):19972005.SonmezerM,OktayK.FertilitypreservationinyoungwomenundergoingbreastcancertherapyJ.TheOncologist,2006,ii(5):422-434.JeanneAP,MichelleJN,DouglasC,eta1.Incidence,timecourse,anddeterminantsofmenstrualbleedingafterbreastcancertreatment:aprospectivestudyJ.JClinOncol,2006,24(7):1045105i.FornierMN,ModiS,PanageasKS,eta1.Incidenceofchemotheraphy-inducedlong-termamenorrheainpatientswithbreastcarcinomaage40yearsandyoungerafteradjuvantanthracyclineandtaxaneJ.Cancer,2005,104(8):15751579.KarenHI),DeannaK.Fertilityoptionsinyoungbreastcancersurvivors:areviewoftheliteratureJ.OncolNursForum,2004,31(3):4651.MeirowD.Reproductionpostchemotherapyinyou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