他汀类药物预防缺血性卒中TIA的中国专家建议ppt课件.ppt

他汀类药物预防缺血性卒中 TIA的中国专家建议 他汀预防缺血性卒中 TIA的机制和证据 1 他汀类药物临床应用有效的文献报告 1防治冠心病方面 已发表的5项著名的大规模临床试验包括 北欧辛伐他汀生存研究 4S 胆固醇与再发事件研究 CARE 普伐他汀长期治疗缺血性疾病研究 LIPID 西苏格兰冠心病预防研究 WOSCOPS 德克萨斯空军冠状粥样硬化预防研究 APCAPS TEXCAPS 2 他汀类药物临床应用有效性的文献报告 以上五项研究被誉为是冠心病防治史上具有里程碑意义的研究 其共同结论是他汀类药物临床应用可使TC LDL C 和TG降低 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 升高 其中最显著的是LDL C有大幅度降低 冠心病死亡率和致残率明显降低 尤其是总体病死率显著降低 非心血管病死亡率 如肿瘤 自杀 并未增加 这些研究充分肯定了应用他汀类药物进行调脂治疗的临床益处 并明确他汀类药物长期服用具有良好的安全性 3 他汀类药物临床应用有效性的文献报告 2关于高血压降压联合调脂治疗ASCOT实验 欧洲最大规模的前瞻 随机降压联合调脂治疗的终点研究 入选19342例收缩压 160mmHg或舒张压 100mmHg年龄40 79岁及3个以上心血管病危险因素 除降压外 用立普妥10mg d 4 他汀类药物临床应用有效性的文献报告 结果表明显著降低了心脏事件和脑卒中的发生 研究表明对TC正常或轻度升高的高血压病人在降压的同时坚持降TC可带来额外的心血管益处 5 他汀类药物临床应用有效性的文献报告 PHYLLIS试验 首次干预高血压多种危险因子临床试验 入选508例年龄45 70岁血压150 210 95 115mmHgLDL C160 200mg dl 颈动脉斑块形成年均随访32个月分4组蒙诺利尿剂利尿剂 普拉固40mg d蒙诺 普拉固40mg d 6 他汀类药物临床应用有效性的文献报告 结果后两组LDL C明显降低 蒙诺组LDL C也降低 蒙诺加普拉固组HDL C增高 除利尿剂外 其余三组颈总动脉分叉处的8个不同点的动脉内一中膜厚度 IMT 最大平均值及分叉部动脉IMT的最大平均值均降低 结论 蒙诺有轻度降低LDL C的作用 蒙诺和普拉固均有抗早期动脉硬化作用 7 为什么要 建议 心与脑的对话 神经科医生的尴尬神经科医生在血脂问题认识与心内科医生有差距血脂与冠心病关系明确 有可操作的指南血脂与卒中关系有争议 缺乏可操作的指南有关血脂异常与脑血管病相关研究的阳性和阴性结果交替出现脑血管病的发病机制与冠心病尽管相似但却有很多不同之处神经科需要关注血脂 从全身疾病的角度 06年7月至06年9月经过了4次的专家讨论完成 建议 8 建议 主要的参考文献 SPARCL 积极降胆固醇治疗预防卒中再发 新英格兰杂志 2006年8月10日发表缺血性脑血管病的二级和一级预防指南的更新版2006年2月和6月ASA发表NCEPATP 指南的补充说明2004发表即将发表的中国成人血脂异常防治指南他汀安全性工作报告2006年4月美国脂质学会NLA各种他汀的META分析资料 9 他汀类预防缺血性卒中 TIA专家建议 回答的第一个问题 血脂异常与卒中是否相关 10 血脂与脑血管病 血脂异常与卒中是否具有相关性存在着矛盾与争议 早期一些非随机的观察性研究报道较低水平血胆固醇浓度可能与出血性卒中的高风险有关 降低血胆固醇可能增加出血性梗死的危险性 流行病学调查表明 血清总胆固醇含量低的人群脑实质出血的发生率较高 so等人统计了350977例成年男性病人 发现出血性脑血管病在胆固醇低值时多发 与TC 4 14mmol L者相比TC水平较低者的颅内出血死亡率增加3倍 TC 7 23mmol L时 非出血性卒中死亡率增高 11 血脂与脑血管病 芬兰的一项研究中认为 TC是男性人群中继高血压之后预测卒中死亡的第二个危险因素 TC每增高1mmol L卒中死亡的风险比 HR 为1 12 而在女性人群中则无此相关性 关于缺血性卒中与血脂异常的关系 自从CT MR应用以来报道很多 诊断主要根据临床表现及CT MR所见 未明确区分是皮层支梗死 还是深穿支梗死 也未区分是颅内血管病变还是颅外血管病变 方法学上也比较落后 距标准化要求相差很大 对照组也不够科学 因此 所得结论不尽相同 12 血脂与脑血管病 亚太队列协作研究纳入352033名受试者 发现总胆固醇水平每升高1mmol L 38 7mg dl 缺血性卒中发生率就增高25 欧洲卒中计划 22183名受试者 34 为女性 发现 总胆固醇水平每升高1mmol L 卒中风险有6 的增高趋势 更多的病例为脑梗死 美国女性合并分析计划 包括24343名有卒中风险的女性 发现 在30 54岁的女性中 总胆固醇水平每升高1mmol L 致死性缺血性卒中风险增高25 因此 无论是男性还是女性 血脂异常与缺血性卒中的确显示出明确的相关性 13 4 5 5 0 5 5 6 0 6 5 0 8 1 0 1 2 1 4 危险比率 mmol L 总胆固醇水平 IntJEpidemiol 2003 32 563 572 在冠心病人群中 随着TC水平的增高 缺血性卒中的危险也增加TC每增加1mmol L CAD人群缺血性卒中危险增加25 亚太地区的29个前瞻性研究荟萃分析 14 血脂与脑血管病 1989年 so一项来自观察性研究的证据显示血脂水平升高是缺血卒中的一个危险因素 胆固醇增高是冠心病 CHD 的一个危险因素 因而是卒中的一个重要的次级危险因素 然而在美国缺血性卒中或短暂性脑缺血的发作患者的卒中预防指南血脂一项中与心脏病对比 高胆固醇血症和高脂血症还不能确定为初发或复发性卒中的危险因素 以往的队列研究表明 胆固醇水平与总的卒中风险仅呈微弱的正相关 或者血浆总胆固醇水平与总的卒中之间无明确关系 15 血脂与脑血管病 Murai对89例脑梗死 14例T A病人 测定了HDL C LDL C 发现脑梗死组HDL C浓度及HDL LDL比呈有统计学意义的降低 但TIA组仅男性出现低值 通过血管造影 CT所见将脑梗死分成穿透支组及皮层支组 发现皮层支组比穿透支组HDL C及HDL C LDL C比有明显的统计学意义的降低 说明皮层支梗死发生中 脂蛋白异常起重要作用 16 血脂与脑血管病 HDL胆固醇与卒中HDL具有抗动脉粥样硬化 保护心脑血管的作用 其机制是胆固醇的逆转运 将动脉壁中多余的胆固醇转运到肝脏 另外HDL还有抗氧化 抗血小板聚集 抑制表皮生长因子诱导的血管平滑肌细胞增生的作用 早期哥本哈根的一项研究表明 HDL水平与非出血性卒中呈显著负对数相关 HDL每增高1mmol L 卒中的相对危险度下降47 17 血脂与脑血管病 日本Oyabe对4989名 男 女 随访10年 HDL 0 78mmol L 30mg dl 男性年卒中发病率为103 4 1万 女性为49 3 1万 当HDL 1 56mmol L时 男性年卒发病率为26 4 1万 女性为15 5 1万 在对性别 年龄 体质指数 血压 血清TC水平 饮酒量和吸烟进行校正的多变量分析中 与HDL水平较高者相比 HDL水平较低者发生所有类型卒中和缺血性卒中的相对危险度分别为2 89 95 CL1 35 6 20 和2 92 95 CL1 17 7 32 因此 低HDL血症是所有类型卒中和缺血风险增多的独立相关因素 18 血脂与脑血管病 TIA与血脂异常 Sirtori检测了临床诊断为TIA 平均年龄50岁以下的病人50例 男36女14 其中45 以后发展为完全性卒中 最重要的发现是TIA病人仅男性HDL C呈有统计学意义的减少 提示TIA病人 HDL C值低下是预后判定的重要指标 19 血脂与脑血管病 欧洲卒中促进会对卒中处理建议 2003更新版中建议 对有缺血性卒中或TIA的患者 应考虑他汀类药物 辛伐他汀 治疗 级证据 20 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 一 血脂异常是缺血性脑卒中 TIA的重要危险因素之一 其中LDL C升高 缺血性卒中 TIA风险增加 21 中国LDL C水平与缺血性心脑血管病有关 赵冬 中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004 规范化治疗 15 25页 0 1 2 3 4 5 60 60 79 80 99 100 119 120 139 140 159 160 179 180 总心血管病事件 22 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 回答的第二个问题 降低胆固醇可以减少卒中 TIA风险吗 23 血脂与脑血管病 最近一项评价他汀类药物效果和安全性的汇总分析计14项随机对照 共90056例研究对象发现LDL水平每降低1mmol L 卒中患病率下降19 24 他汀实验 降低LDL C水平 卒中风险降低 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 Oddsratios non log scale 1 2 1 1 1 0 0 9 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 不同组LDL C降低的幅度 SmallTrials GREACE MIRACL CARE 4S ASCOTT LLA HPS LIPID ALLHAT LLT GISSI Post CABG PROSPER WOSCOPS AFCAPS TexCAPS LDL C每降低10 卒中的危险性降低15 6 25 他汀试验 LDL每减少1 0mmol l卒中危险性变化 28 26 他汀在缺血性卒中 TIA一级预防有证据吗 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 回答的第三个问题 27 AdaptedwithpermissionfromAmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 他汀更好 对照更好 他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 他汀能够减少21 卒中危险性26项实验 包括90000病人的荟萃分析 28 他汀类药物在卒中一级预防中的研究 冠心病患者组 4S CARE LIPID HPS GREACE TNT 高胆固醇血症患者组 WOSCOP 无高胆固醇血症患者组 AFCAPS TEXCAPS 老年患者组 PROSPER HPS 高血压患者组 ALLHAT HPS ASCOT 糖尿病患者组 CARDS HPS 29 他汀通过减轻颈动脉粥样硬化 减少卒中 IMT增厚 斑块形成 血管重构 血管狭窄 血管闭塞 1 2 3 4 5 脑动脉粥样硬化的临床分期 30 PLAC1 A ARBITER C KAPS A LPD A CAUS A ACAPS A REGFESS A ASAP C ASAP A MARS A AFBITER A RBGRESS C ACAPS C CAJUS C KAPS C PLACII C MARS C URD C LDL C降低幅度 IMT变化 年 LDL C降低10 IMT减少0 73 年 AmarencoPetal Stroke 2004 35 2902 2909 31 GAIN 德国阿托伐他汀IVUS 研究 131名PCI后患者随机接受阿托伐他汀 立普妥 20 80mg 日与常规治疗一年阿托伐他汀LDL C降低42 平均剂量36mg 天 常规治疗组降低16 阿托伐他汀组斑块体积缩小 而且高回声指数增加 提示斑块密度和纤维组织增加 SchartlMetal Circulation2001 104 387 392 PeterLibbyetal AmJcadiol2003 91 suppl 4B 8B 32 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 三 有缺血性卒中 TIA危险的人群 如果有血脂异常 应参照中国成人血脂异常防治指南及相关指南调控血脂 包括改变生活方式 合理膳食 及使用他汀类等药物 胆固醇水平正常伴有不稳定动脉粥样硬化斑块证据的卒中高危患者 推荐他汀类药物治疗 通过他汀药物调脂外的机制 减少卒中 TIA风险 33 他汀类药物调脂治疗及非调脂作用 他汀类药物的非降脂作用及机制 1 对血管平滑肌细胞的作用血管平滑肌细胞 VSMC 增殖 迁移及表型与功能改变在动脉粥样硬化及经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄发生 发展中起重要作用 他汀类药物可抑制VSMC增殖与迁移 考虑与HMG COA还原酶 使羟甲戍酸衍生物的产生减少有关 2 抗炎 稳定斑块 抗氧化 抑制血小板聚集 减少内皮素生成 减少组织因子表达等非降脂作用 34 六 他汀类药物调脂治疗及非调脂作用 一 抗动脉粥样硬化作用A保护血管内膜B抑制平滑肌细胞增殖 迁移C抑制LDL C氧化修饰D减少小而密LDLE抑制单核细胞聚集F消除动脉粥样硬化斑块 二 抗血栓作用A抗血小板作用B抗凝血作用C改善内皮功能 35 他汀在缺血性卒中 TIA二级预防中有证据吗 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 回答的第三个问题 36 高回声指数变化百分比 Source SchartleM Circulation 2001 104 387 392 阿托伐他汀组 常规治疗组 0 10 20 30 40 50 42 10 GAIN研究显示 阿托伐他汀能够稳定斑块 减少斑块破裂危险 阿托伐他汀组 LDL C 155 86mg dL常规治疗组 LDL C 166 140mg dL 阿托伐他汀治疗组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变 而这种改变可能减少斑块破裂的风险 37 StrokePreventionbyAggressiveReductioninCholesterolLevels积极降胆固醇预防卒中再发 Science30 Nature29 IF44 38 SPARCL 入选患者与众不同 4S ScandinavianSimvastainSurvivalStudyGroup Lancet 1994 344 1383 1389 LIPID LIPIDStudyGroup NEnglJMed 1998 339 1349 1357 CARE SacksFMetal NEnglJMed 1996 336 1001 1009 MIRACL SchwartzGGetal JAMA 2001 265 1711 1718 GREACE AthytosVGetal CurrMedResOpin2002 18 220 228 WOSCOPS ShepherdJetal NEnglJMed 1995 333 1301 1307 ALLHAT LLT ALLHATOfficersJAMA 2002 288 2988 3007 AFCAPS TexCAPS DownsJR etal JAMA 1996 279 1615 22 CARDS ColhounHMetal Lancet 2004 364 685 696 TNT LaRosaJCetal NEnglJMed 2005 352 1425 1435 IDEAL PedersenTRetal JAMA 2005 294 2437 2445 PROSPER ShepherdJetal Lancet 2002 360 1623 1630 HPS HertProtectionStudyCollaborativeGroup Lancet 2004 363 757 767 ASCOT LLA SeverPSetal Lancet 2003 361 1149 1158 SPARCL TheSPARCLInvestigatorsCerebrovascDis2003 16 389 395 39 双盲阶段 全球205个中心6个月内确诊过卒中 TIA无CHD史LDL C 100mg dl且 190mg dl 阿托伐他汀80mg 天 安慰剂 TIA 短暂性脑缺血 CHD 冠心病 LDL C 低密度脂蛋白胆固醇TheSPARCLInvestigators CerebrovascDis 2003 16 389 395TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 SPARCL 研究设计 入选患者 n 4 731 主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间 40 SPARCL研究委员会 指导委员会 PierrenAmarenco 法国 JulienBogousslavsky 美国 AlfredCallahan III 美国 LarryB Goldstein 美国 MichaelG Hennerici 德国 HenrikSillesen 丹麦 K M A Welch 美国 主席 JustinA Zivin 美国 研究终点委员会 脑血管终点MartinM BrownJ DonaldEaston 主席 ZoltanNagyJackWhisnant心血管血管终点FranzX KleberJean MarcLaBlancheBlairJ O Neill 主席 FrancineK Way 安全性数据监测委员会 RobertHart 主席 JamesMarshBoNorrvingStuartPocockRaophSacco TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 41 研究中心遍布全球 TheSPARCLInvestigators CerebrovascDis 2003 16 389 395 括号内的数字代表每个国家或地区的研究中心数目 42 研究概况 筛选患者n 6670 1939名患者被排除 随机分组 n 4731 阿托伐他汀80mg 天n 2365 安慰剂n 2366 78人自动退出63人生死状况不祥15人失访 无导入期 总失访率0 5 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 43 基线特征 阿托伐他汀 安慰剂 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 44 伴随 使用的药物 伴随药物 随机化时和随机化后任何时间服用的药物 ACEI 二氢吡啶衍生物 受体阻滞剂 血管紧张素II拮抗剂 利尿剂 随访期间患者使用的非研究用他汀 阿托伐他汀 安慰剂 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 45 随访期间LDL C变化 基线LDL C 133mg dl 140 120 60 20 0 百平均LDL C mg dl 100 80 40 1月 基线 3月 6月 1年 2年 3年 4年 5年 6年 研究结束 安慰剂 129mg dl 阿托伐他汀 73mg dl 治疗后平均LDL C水平 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 46 随访期间平均血脂水平 阿托伐他汀组LDL C TC TG水平均低于安慰剂组 HDL C水平高于安慰剂组 LDL C HDL C TC TG 阿托伐他汀 安慰剂 250 200 150 100 50 0 mg dl 72 9 128 5 52 1 51 147 2 208 4 111 5 145 与安慰剂相比P 0 001 与安慰剂相比P 0 006TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 47 主要终点 到发生致死或非致死卒中的时间 16 12 8 4 0 致死或非致死卒中 1 0 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 安慰剂 阿托伐他汀 调整后HR 95 CI 0 84 0 71 0 99 P 0 03 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 16 RR TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 48 预设分析和事后分析 阿托伐他汀 n 2365 n 安慰剂 n 2366 n HR 95 CI P值 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 49 次要终点 到发生卒中或TIA的时间 25 20 15 10 5 卒中或TIA 0 1 0 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 安慰剂 阿托伐他汀 23 RR 调整后HR 95 CI 0 77 0 67 0 88 P 0 001 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 50 次要终点 到发生主要冠脉事件的时间 8 6 4 2 主要冠脉事件 0 0 1 2 3 4 5 6 随机分组后时间 年 安慰剂 阿托伐他汀 35 RR 调整后HR 95 CI 0 65 0 49 0 87 P 0 003 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 51 死亡率 阿托伐他汀 n 2365 n 安慰剂 n 2366 n HR 95 CI P值 治疗效果使用COX比率风险模型对地域 入选时的事件 从入选时事件开始的时间 性别和基线年龄均进行了预设分析调整 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 52 阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益 风险 20 16 12 8 事件 阿托伐他汀N 2365 4 阿托伐他汀N 2365 安慰剂N 2366 安慰剂N 2366 11 2 13 1 14 1 17 2 P 0 03 P 0 002 主要冠脉事件 缺血性卒中 出血性卒中 无法归类的卒中 0 卒中 卒中和主要冠脉事件 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 53 结论 SPARCL这一独特的里程碑研究证实 阿托伐他汀80mg 天 显著降低近期发生过卒中 TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险 TheSPARCLInvestigators NEnglJMed 2006 355 549 559 54 他汀预防缺血性卒中 TIA专家建议 四 有缺血性卒中或 TIA的患者 应尽早完善血脂检查 基线LDL C 2 6mmol L 100mg dL 者 建议他汀类药物治疗 将LDL C降至2 6mmol L 100mg dL 以下 并定期监测血脂水平 伴有多种危险因素的缺血性卒中 TIA的极高危患者 伴有冠心病 糖尿病 不能戒断吸烟 代谢综合症之一者 应将LDL C降至2 07mmol L 80mg dL 并定期监测血脂水平 对于有确切的大动脉粥样硬化证据 或有动脉 动脉栓塞证据的缺血性卒中或TIA患者 无论血脂水平是否升高 推荐强化他汀治疗 LDL C 80mg dl或LDL C下降幅度40 以上 55 不同他汀 作用不尽相同 56 各他汀降低LDL C30 40 所需剂量 标准剂量 从标准剂量起 剂量每增加一倍 LDL C水平降低约6 NCEPReport Circulation 2004 110 227 39 57 美国前瞻性研究 针对首次缺血性卒中患者发病既给予降脂治疗650例患者57例 8 8 给予降脂治疗其中90 9 使用他汀类药物结果 降脂治疗组住院期间临床恶化的比例明显低于对照组90天死亡率低于对照组 急性期使用他汀的证据Thesooner thebetter MitchellS V Elkind AlexanderC Flint RobertR Sciaccaetal Lipid loweringagentuseatischemicstrokeonsetisassociatedwithdecreasedmortality Neurology2005 65 253 258 提示降脂治疗特别是他汀类药物对急性IS有保护作用 改善急性缺血性卒中的预后 58 多个研究表明 他汀类药物可以改善急性期卒中患者临床预后 436例IS分析 22 入院时服用他汀 转归优于未服药的对照组前瞻性研究 167例发病后24h入院的IS 其中30例服用他汀 3个月后转归优于对照组 回顾性研究 比较了卒中前服用 129 卒中后4w服用 123 未服用 600 他汀 12w的功能预后 卒中前 后服用组优于未用药组 852例急性缺血性卒中的研究 急性缺血性卒中发病4周内使用他汀 卒中后使用他汀组的预后优于卒中后未使用他汀组 卒中后4周内使用他汀可以改善急性卒中90天预后SPARCL研究 入选卒中 TIA患者 6个月 支持缺血性卒中 TIA后尽早使用他汀的观点 59 急性期用他汀不仅改善预后 而且提高治疗依从性 提高他汀类药物治疗的依从性是提高卒中一级预防和二级预防质量的关键研究表明在患者入院既开始给予他汀类药物治疗可以显著提高出院后6个月他汀服用依从性3倍之多入院既开始他汀治疗是缩小指南与实践之间差距的有效手段 In HospitalInitiationofLipid LoweringTherapyAfterCoronaryInterventi